利用相位对比和四维流磁共振成像对阿尔茨海默病中脑脊液-血管关联的定量评估

摘要

相位对比磁共振成像（PC-MRI）和四维血流磁共振成像（4D-Flow）揭示了阿尔茨海默病中脑脊液（CSF）动力学与脑血管系统之间关系的改变，反映了潜在的类淋巴系统功能变化，并提供了一种无创、定量的方法，可用于潜在的辅助生物标志物及疾病监测。

摘要

从神经病理学角度来看，迄今为止阿尔茨海默病（AD）最广为人知的病理改变主要是tau蛋白的过度磷酸化，这会导致细胞内神经原纤维缠结（NFTs）的形成以及淀粉样蛋白沉积——即细胞外淀粉样蛋白（Aβ）及其他蛋白聚集体的累积，从而引发神经原纤维缠结。类淋巴系统由动脉搏动驱动，通过血管周围间隙（PVS）清除包括淀粉样蛋白-β在内的代谢废物。在AD中，已分别观察到血管功能障碍和慢波睡眠异常，二者均被认为可能损害类淋巴系统的清除功能。然而，这些因素之间的因果关系尚未得到证实，而所提出的自我强化循环——即血管功能衰竭可能加剧蛋白沉积并进一步导致血管损伤——仍属推测。本研究采用二维电影相位对比磁共振成像（PC-MRI）和四维流磁共振成像（4D-Flow），定量分析了脑脊液（CSF）在中脑导水管（CA）中的流动以及颈内动脉（ICA）中的血流等血流动力学参数。在AD患者中观察到脑脊液-血管关联的改变，提示类淋巴系统可能参与了疾病进程。脑脊液与血管流动参数的整合为AD的早期检测与监测提供了一个有前景的生物标志物框架。PC-MRI与4D-Flow揭示了阿尔茨海默病中脑脊液-血管关联的改变，反映了潜在的类淋巴功能变化，为无创、定量的辅助性生物标志物开发及疾病监测提供了可能方法。

引言

阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆类型，是一种以记忆丧失和认知功能障碍为特征的进行性、不可逆的神经系统疾病^1,2。随着全球发病率迅速上升³，早期检测与干预已在全球范围内受到广泛关注。

由于阿尔茨海默病（AD）具有复杂的病理生理机制，其确切病因至今尚不明确。主要的神经病理学特征包括由tau蛋白过度磷酸化导致的细胞内神经原纤维缠结以及细胞外的β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块¹。越来越多的证据表明，Aβ清除障碍而非其过度产生，是驱动淀粉样蛋白沉积、促进疾病发生和进展的主要因素⁴。大脑中Aβ清除的一个关键通路是类淋巴系统（glymphatic system），这是一种由水通道蛋白-4（AQP4）介导的血管周围废物清除网络^5,6。类淋巴功能障碍会损害脑脊液（CSF）通过血管周围间隙向脑实质的流入，从而阻碍脑脊液与组织间液（ISF）之间的交换，并影响包括Aβ在内的代谢废物的清除⁷。通过正电子发射断层扫描（PET）或脑脊液分析可检测到AD生物标志物的改变，这些改变可能在临床症....

方案

参与者
2022年11月至2023年11月期间，参与者从宁德市医院神经内科及宁德师范学院招募。根据纳入/排除标准，共纳入35例患者（16例阿尔茨海默病患者，19例轻度认知障碍患者）和25例健康老年对照者（NC）。所有参与者及其认知障碍患者的家属均签署了知情同意书。本研究遵循赫尔辛基宣言的原则进行。宁德市医院伦理委员会批准了本研究（批准号：20200901）。

纳入标准为年龄在50至85岁之间，愿意接受磁共振成像（MRI）检查并签署知情同意书，以及能够在家人协助下或通过多个检查阶段完成影像学检查。排除标准包括存在脑肿瘤；严重心血管疾病；精神病史；既往创伤性脑损伤；主要神经系统疾病，如中枢神经系统感染、帕金森病、亨廷顿病、癫痫或多发性硬化；严重全身性疾病；不可移除的金属植入物；严重影响认知评估的重度感觉障碍；图像伪影；以及左利手。

阿尔茨海默病（AD）、轻度认知障碍（MCI）和正常认知（NC）的诊断由两名神经科医生根据美国国家衰老研究所-阿尔茨海默病协会（NIA-AA）标准确定。可能的AD诊断需符合认知和功能进行性下降的标准；MCI需存在客观认知损害但日常功能保持完好；NC则要求无认知或神经系统异常。所有受试者的诊断均经共识达成。生物标志物确认在本研究中并非普遍可及，这是本研究的一项局限性。本研究使用的所有工具和材料均列于材料表中。

结果

临床基线信息和认知评分
该队列包括16名阿尔茨海默病（AD）患者、19名轻度认知障碍（MCI）患者和25名正常对照（NC）参与者。各组在性别、体重、身高、BMI、心血管风险因素和心率方面具有可比性（p > 0.05），但在年龄（p = 0.026）和受教育年限（p = 0.033）上存在差异（表1）。如预期所示，MMSE和MoCA的总分及各子项评分在各组间差异均有统计学意义（均 p < 0.001），表现为AD < MCI < NC（表2）。

脑脊液相关参数的组间差异比较
所有导水管均通畅。CA中的脑脊液流动在心动周期中呈现双相脉动（图2）。在相位图像上，高信号（白色，图5A）表示从头侧向尾侧方向的流动（与编码.......

讨论

通过整合二维电影相位对比磁共振成像（2D cine PC-MRI）和四维流磁共振成像（4D flow MRI），本研究对阿尔茨海默病（AD）谱系中脑脊液动力学及颈段大血管血流动力学的改变及其相互关系进行了定量评估。主要研究结果总结如下：（1）AD和轻度认知障碍（MCI）患者的中脑导水管内脑脊液收缩期峰值和舒张期峰值流速均显著降低，且这些降低程度与认知评分呈相关性。（2）AD组患者左侧颈内动脉（LICA）的最大流速和壁面剪切应力（WSS）显著降低。（3）LICA最大流速与导水管脑脊液收缩期峰值流速呈正相关，而LICA平均WSS与脑脊液舒张期峰值流速呈负相关。（4）这些血流动力学参数，尤其是LICA最大流速，在区分AD患者与认知正常（NC）个体及MCI个体方面表现出良好的诊断效能。上述结果提示，在AD进展过程中，脑脊液-血管关联单元可能发生功能紊乱，且颈段大血管血流动力学可能作为颅内类淋巴功能的间接影像学指标。然而，该解释仍属推测性，需在未来研究中通过直接证据加以验证。

在导水管中观察到的双向、准正弦样^26,

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
28通道头颈线圈	GE Healthcare, Waukesha, WI, USA	GE SIGNA Architect系统组成部分；https://www.gehealthcare.com	专用于头颈部联合成像的接收专用相控阵线圈；用于所有MRI序列中的信号接收。
2D电影相位对比MRI序列（Fast PC Cine Slice）	GE Healthcare, Waukesha, WI, USA	GE SIGNA Architect软件包组成部分	二维回顾性门控相位对比序列；用于量化中脑导水管内脑脊液流速和每搏输出量。参数：Venc 12 cm/s，每个心动周期采集20–30个时相，扫描平面垂直于导水管。
4D血流MRI序列（Sag 4D Flow）	GE Healthcare, Waukesha, WI, USA	GE SIGNA Architect软件包组成部分	时间分辨的三维相位对比序列；用于获取颈段颈动脉内空间分辨的血流动力学数据。参数：Venc 50 cm/s，每个心动周期20–30个时相，40–50层。
CVI42后处理工作站（版本5.14）	Circle Cardiovascular Imaging, Calgary, Canada	https://www.circlecvi.com/cvi42/	专用的心血管及血流分析软件；用于血管分割、感兴趣区域勾画、流量定量（脑脊液和血液）以及管壁剪切应力计算。版本5.14。
GE SIGNA Architect 3.0T MRI扫描仪	GE Healthcare, Waukesha, WI, USA	https://www.gehealthcare.com/products/magnetic-resonance-imaging/signa-architect	配备28通道头颈正交线圈的全身3.0T超导MRI系统；用于所有结构成像、2D电影相位对比及4D血流数据采集。
IBM SPSS Statistics（版本25）	IBM Corp., Armonk, NY, USA	SCR_002865; https://www.ibm.com/products/spss-statistics	统计分析软件；用于所有描述性统计、组间比较、相关性分析、回归分析及ROC曲线分析。版本25。