相位对比磁共振成像（PC-MRI）和四维血流磁共振成像（4D-Flow）揭示了阿尔茨海默病中脑脊液（CSF）动力学与脑血管系统之间关系的改变，反映了潜在的类淋巴系统功能变化，并提供了一种无创、定量的方法，可用于潜在的辅助生物标志物及疾病监测。
研究文章
利用相位对比和四维流磁共振成像对阿尔茨海默病中脑脊液-血管关联的定量评估
* These authors contributed equally
本文内容
摘要
摘要
从神经病理学角度来看，迄今为止阿尔茨海默病（AD）最广为人知的病理改变主要是tau蛋白的过度磷酸化，这会导致细胞内神经原纤维缠结（NFTs）的形成以及淀粉样蛋白沉积——即细胞外淀粉样蛋白（Aβ）及其他蛋白聚集体的累积，从而引发神经原纤维缠结。类淋巴系统由动脉搏动驱动，通过血管周围间隙（PVS）清除包括淀粉样蛋白-β在内的代谢废物。在AD中，已分别观察到血管功能障碍和慢波睡眠异常，二者均被认为可能损害类淋巴系统的清除功能。然而，这些因素之间的因果关系尚未得到证实，而所提出的自我强化循环——即血管功能衰竭可能加剧蛋白沉积并进一步导致血管损伤——仍属推测。本研究采用二维电影相位对比磁共振成像（PC-MRI）和四维流磁共振成像（4D-Flow），定量分析了脑脊液（CSF）在中脑导水管（CA）中的流动以及颈内动脉（ICA）中的血流等血流动力学参数。在AD患者中观察到脑脊液-血管关联的改变，提示类淋巴系统可能参与了疾病进程。脑脊液与血管流动参数的整合为AD的早期检测与监测提供了一个有前景的生物标志物框架。PC-MRI与4D-Flow揭示了阿尔茨海默病中脑脊液-血管关联的改变，反映了潜在的类淋巴功能变化，为无创、定量的辅助性生物标志物开发及疾病监测提供了可能方法。
引言
阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆类型，是一种以记忆丧失和认知功能障碍为特征的进行性、不可逆的神经系统疾病1,2。随着全球发病率迅速上升3，早期检测与干预已在全球范围内受到广泛关注。
由于阿尔茨海默病（AD）具有复杂的病理生理机制，其确切病因至今尚不明确。主要的神经病理学特征包括由tau蛋白过度磷酸化导致的细胞内神经原纤维缠结以及细胞外的β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块1。越来越多的证据表明，Aβ清除障碍而非其过度产生，是驱动淀粉样蛋白沉积、促进疾病发生和进展的主要因素4。大脑中Aβ清除的一个关键通路是类淋巴系统（glymphatic system），这是一种由水通道蛋白-4（AQP4）介导的血管周围废物清除网络5,6。类淋巴功能障碍会损害脑脊液（CSF）通过血管周围间隙向脑实质的流入，从而阻碍脑脊液与组织间液（ISF）之间的交换，并影响包括Aβ在内的代谢废物的清除7。通过正电子发射断层扫描（PET）或脑脊液分析可检测到AD生物标志物的改变，这些改变可能在临床症状出现前数年即已存在8。在AD模型小鼠中的研究表明，类淋巴系统的异常出现在Aβ沉积之前9,10，凸显了其通过血管周围通路在脑内废物清除中的重要作用。
脑脊液动力学与脑血流动力学对于理解衰老和认知功能障碍至关重要。脑脊液维持中枢神经系统的稳态，促进代谢废物清除，并提供机械保护作用。脑血流的流动模式与多种因素相关，包括脑组织的顺应性、血管完整性、颅内压的变化11以及皮层tau蛋白沉积12,13。脑血流量、动脉搏动和血管舒缩运动是脑血管健康的关键指标，尤其在老年人群和阿尔茨海默病（AD）患者中具有重要意义14。异常的脑脊液动力学会导致多种神经系统疾病，包括阿尔茨海默病和正常压力脑积水（NPH）15,16。近期研究发现，阿尔茨海默病的严重程度可能与脉络丛通透性的改变有关，提示脑脊液循环障碍在AD的发生发展中起一定作用17。
4D 流动 MRI 和 2D 电影相位对比（PC）MRI 等先进成像技术显著提升了评估这些动态变化的能力。PC-MRI 可无创量化一个心动周期内颅内动脉、静脉及脑脊液（CSF）流动的速度、方向和信号强度18。4D 流动 MRI 能够捕捉随时间变化的三维血流，从而实现对血流动力学的全面评估，包括管壁剪切应力和脉搏波速度19。早期基于 2D 电影 PC-MRI 的基础研究已证实其在量化脑脊液和血液流动动力学方面的价值1,20,21,22。例如，通过 2D PC MRI 测量到的老年人群中升高的脑动脉搏动已被证实与微血管损伤和认知功能下降相关23。近期，采用 4D 血流 MRI 的研究进一步揭示了脑血管动力学与认知障碍之间的关系，部分研究表明动脉搏动增强与认知功能下降相关，尤其在阿尔茨海默病（AD）和轻度认知障碍（MCI）人群中更为显著24。同时，实时 PC-MRI 的最新进展为捕捉瞬时流动现象提供了更深入的视角25。
本研究旨在利用相位对比磁共振成像（PC-MRI）量化脑导水管中脑脊液的流体动力学标志物以及颈部大血管的血流动力学指标，探讨阿尔茨海默病（AD）、轻度认知障碍（MCI）与正常对照（NC）组之间的差异，并分析这些参数与认知评分的相关性。整合这些影像学方法可能有助于提升神经系统疾病的诊断能力，并为靶向治疗策略提供依据15。
方案
参与者
2022年11月至2023年11月期间，参与者从宁德市医院神经内科及宁德师范学院招募。根据纳入/排除标准，共纳入35例患者（16例阿尔茨海默病患者，19例轻度认知障碍患者）和25例健康老年对照者（NC）。所有参与者及其认知障碍患者的家属均签署了知情同意书。本研究遵循赫尔辛基宣言的原则进行。宁德市医院伦理委员会批准了本研究（批准号：20200901）。
纳入标准为年龄在50至85岁之间，愿意接受磁共振成像（MRI）检查并签署知情同意书，以及能够在家人协助下或通过多个检查阶段完成影像学检查。排除标准包括存在脑肿瘤；严重心血管疾病；精神病史；既往创伤性脑损伤；主要神经系统疾病，如中枢神经系统感染、帕金森病、亨廷顿病、癫痫或多发性硬化；严重全身性疾病；不可移除的金属植入物；严重影响认知评估的重度感觉障碍；图像伪影；以及左利手。
阿尔茨海默病（AD）、轻度认知障碍（MCI）和正常认知（NC）的诊断由两名神经科医生根据美国国家衰老研究所-阿尔茨海默病协会（NIA-AA）标准确定。可能的AD诊断需符合认知和功能进行性下降的标准；MCI需存在客观认知损害但日常功能保持完好；NC则要求无认知或神经系统异常。所有受试者的诊断均经共识达成。生物标志物确认在本研究中并非普遍可及，这是本研究的一项局限性。本研究使用的所有工具和材料均列于材料表中。
临床数据
收集了人口统计学和临床数据，包括年龄、性别、教育程度、病史（高血压、糖尿病、高脂血症）以及体格检查结果。采用简易精神状态检查量表（MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评估认知功能。
图像采集
使用专用头颈线圈在3.0T磁共振成像（MRI）扫描仪上进行成像。成像方案包括T2加权液体衰减反转恢复（T2-FLAIR）、扩散加权成像（DWI）、矢状位T1加权成像以及相位对比MRI（包含2D电影相位对比和4D流序列）。所有受试者均采取仰卧位，头先进入扫描仪，使用泡沫垫固定头部，并佩戴耳部保护装置以减少运动伪影。
二维电影相位对比 MRI
根据矢状面 T1 加权定位图像确定，在中脑导水管垂直方向上采集二维电影相位对比序列（快速 PC 电影切片）。成像参数如下：视野，24 × 24 cm；层厚，5.0 mm；重复时间/回波时间，20.2/6.1 ms；矩阵，288 × 256；像素大小，0.83 × 0.94 mm；带宽，31.25 kHz；激发次数，1.0；翻转角，20°；编码速度，12 cm/s；外周门控；每个心动周期采集 20–30 个时相。选择该编码速度以充分捕捉导水管脑脊液流动，避免混叠伪影。采集时间根据受试者心率在 1 至 3 分钟之间变化。
四维血流磁共振成像
采用一种4D血流序列（Sag 4D Flow）对颈部颈动脉区域进行扫描。成像参数如下：视野范围，24 × 24 cm；层厚，1.0 mm；层间距，2.0 mm；层数，40–50层；重复时间/回波时间，6.6/2.8 ms；矩阵，180 × 180；像素大小，1.33 × 1.33 mm；带宽，62.50 kHz；激发次数，1.0；翻转角，15°；编码速度，50 cm/s；每个心动周期采集20–30个时相。选择50 cm/s的编码速度可在充分捕捉颈动脉血流的同时，最大限度地减少混叠伪影。采集时间根据心率不同，介于1至3分钟之间。所有图像均使用专用的后处理软件进行分析（材料表）。
图像处理与分析
脑脊液相关参数的分析
使用专用的后处理软件对二维电影相位对比（cine PC）的幅值图和相位图进行分析（图1A–D）。两名放射科医师（每人具有三年神经影像经验）在中脑导水管最大横截面积处，沿其外缘独立勾画感兴趣区（ROIs），该位置首先在矢状位T1加权定位像上确定，并在幅值图像上确认。每位放射科医师对每个ROI进行两次勾画，两次间隔至少两周。采用软件内置的静止组织校正算法进行背景相位校正，该方法通过从速度编码的相位图像中减去静止组织区域（置于导水管邻近的中脑实质内）的平均相位，以最小化涡流和麦克斯韦项的影响。为每位受试者生成以下参数：最大收缩期流速（收缩期峰值流速，PSV）、最大舒张期流速（舒张期峰值流速，PDV）、净搏动容积以及流量曲线。记录导水管的横截面积（图2）。采用双因素随机效应模型的组内相关系数（ICC）评估评分者间和评分者内可靠性，所有参数的ICC值均超过0.90。
图1：脑脊液流动成像的采集与处理。（A）矢状位T1加权定位图像，显示2D电影相位对比切片的定位，该切片垂直于中脑导水管（虚线）。（B）电影2D序列的幅度图像，显示中脑导水管的解剖结构。（C）电影2D序列的相位图像，显示脑脊液（CSF）流动信号强度。缩写：CA = 中脑导水管；CSF = 脑脊液。请点击此处查看此图的放大版本。
图2：典型的脑脊液流动速度曲线。 时间-流速曲线显示在一个心动周期内脑脊液呈双相性、准正弦型的流动模式。该曲线展示了收缩期和舒张期流速的变化情况。缩写：CSF = cerebrospinal fluid。请点击此处查看此图的放大版本。
与颈内动脉血流相关参数的分析
采用专用后处理软件中的 4D Flow 模块对四维血流数据进行重建和分析。通过一阶多项式拟合静态组织区域，进行相位偏移校正。使用基于阈值的半自动分割工具并结合手动优化，分离出左侧颈内动脉（LICA），生成三维血管造影容积。系统自动计算血管中心线，并在 C1 段（约位于颈动脉分叉上方 2–3 cm 处）沿中心线垂直方向设置三个横截面平面，相邻平面间距为 5 mm。选择左侧颈内动脉进行分析，因其解剖走行和血流特征较为稳定；未评估右侧颈内动脉，以缩短扫描时间并减轻受试者负担。尽管本项探索性研究采用单侧评估方案以确保可行性，但未来研究中应进行双侧评估。对于每个平面，在每个心动时相（每个心动周期约 20 个时相）均采用半自动边缘检测算法勾画血管管腔，并进行手动调整（图 3A–D）。
根据时间分辨的管腔轮廓，计算了以下参数：最大血流速度、每心动周期的血流量以及平均壁面剪切应力（WSS）。WSS 使用以下公式推导得出：
WSS = μ × (∂v/∂r)|_壁面 (1)
其中 µ = 0.004 Pa·s 为假设的血液黏度，∂v/∂r 为垂直于血管壁的速度梯度，通过在每个周向位置对近壁速度数据拟合抛物线分布，并在管腔周长上取平均获得。生成了血流速度、矢量及壁面剪切应力（WSS）图，并绘制了时间-血流曲线和时间-WSS曲线。三个平面的数值取平均，以获得每位受试者的单一代表性数值。所有图像处理均由两名放射科医师独立完成，统计分析采用其测量结果的均值。图4).
图3：左侧颈内动脉的三维重建与血流动力学分析。（A）对血管进行分割后，左侧颈动脉的三维容积渲染重建图像。（B）沿C1段设置的三个横截面分析平面（Flow 1–3）的位置。（C）血流速度图。（D）显示血流方向的矢量图。（E）管壁剪切应力图。缩写：LICA = left internal carotid artery；WSS = wall shear stress。请点击此处查看该图的放大版本。
图 4：左侧颈内动脉后处理曲线。 一个心动周期内的时–流速曲线（左图）以及时–壁面剪切应力曲线（右图）。不同颜色代表三个采样平面（红色、黄色、绿色）。缩写：LICA = 左侧颈内动脉；WSS = 壁面剪切应力。 请点击此处查看该图的放大版本。
统计学分析
数据采用标准统计学软件进行分析（材料表）。通过Shapiro–Wilk检验评估正态分布的变量以均值±标准差（SD）表示，并采用单因素方差分析（one-way ANOVA）进行比较。非正态分布变量以中位数（四分位距，IQR）表示，并采用Kruskal–Wallis检验进行比较。分类变量采用卡方检验进行比较。组间比较采用以年龄和教育程度为协变量的协方差分析（ANCOVA），并对多重比较进行Bonferroni校正。采用Spearman相关分析和多重线性回归分析评估影像学指标与认知测量指标之间的关系，并对血管危险因素（高血压、糖尿病、高脂血症）进行校正。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析评估各影像学参数的诊断效能，计算曲线下面积（AUC）、敏感性和特异性。ROC分析未对协变量进行校正，以评估各参数本身的鉴别能力。然而，鉴于观察到的组间在年龄和教育程度上的差异，对这些协变量进行校正的补充分析仍得出一致的结果。以双侧p < 0.05为差异具有统计学意义。本研究中使用的所有材料和设备的完整清单见材料表。
结果
临床基线信息和认知评分
该队列包括16名阿尔茨海默病（AD）患者、19名轻度认知障碍（MCI）患者和25名正常对照（NC）参与者。各组在性别、体重、身高、BMI、心血管风险因素和心率方面具有可比性（p > 0.05），但在年龄（p = 0.026）和受教育年限（p = 0.033）上存在差异（表1）。如预期所示，MMSE和MoCA的总分及各子项评分在各组间差异均有统计学意义（均 p < 0.001），表现为AD < MCI < NC（表2）。
脑脊液相关参数的组间差异比较
所有导水管均通畅。CA中的脑脊液流动在心动周期中呈现双相脉动（图2）。在相位图像上，高信号（白色，图5A）表示从头侧向尾侧方向的流动（与编码梯度方向相同），而低信号（黑色，图5B）表示从尾侧向头侧方向的流动（与编码梯度方向相反）。在校正协变量后，MCI组的净搏动容积高于NC组（p = 0.041）。与NC组相比，MCI组（p = 0.024）和AD组（p = 0.002）的每搏排出量（PDV）较低；AD组的峰值流速（PSV）也低于NC组（p = 0.001）和MCI组（p = 0.025）。各组之间的导水管横截面积差异无统计学意义（表3）。
图 5：脑导水管中脑脊液流动的相差图像。（A）相位图像显示脑脊液呈高信号（白色），表示流动方向为头侧至尾侧（与编码梯度方向相同）。（B）相位图像显示脑脊液呈低信号（黑色），表示流动方向为尾侧至头侧（与编码梯度方向相反）。比例尺：5 mm。缩写：CA = 脑导水管；CSF = 脑脊液。 请点击此处查看该图的放大版本。
颈内动脉相关参数的组间差异比较
AD组的左侧颈内动脉（LICA）最大血流速度低于NC组（p = 0.001）和MCI组（p = 0.023）。AD组的平均壁面剪切应力（WSS）低于NC组（p = 0.003）。每心动周期的血流量在各组之间无显著差异（表4）。
脑脊液和颈内动脉相关指标与认知评分的相关性分析结果
颈动脉峰值收缩期流速、峰值舒张期流速、左侧颈内动脉最大流速以及平均壁面剪切应力均与MMSE和MoCA总分呈正相关（均 p < 0.001）（表5）。这些指标与定向、计算、回忆和记忆等子评分的相关性更强。
多变量分析
在校正高血压、糖尿病和高脂血症后，LICA 的最大血流速度与 CA PSV 呈正相关（β = 0.155，p < 0.001），而 LICA 的平均壁面剪切应力与 CA PDV 呈负相关（β = −0.134，p = 0.005）（表 6）。
受试者工作特征分析
受试者工作特征分析显示，颈动脉（CA）收缩期峰值流速、舒张期峰值流速、左侧颈内动脉（LICA）最大血流速度以及平均壁面剪切应力能够区分阿尔茨海默病（AD）与正常对照（NC）（AUC 0.760–0.848，p < 0.05）（表7）（图6）。鉴于AD组与NC组在年龄和教育水平上存在差异，进一步对这些协变量进行校正后重新进行ROC分析，结果相似，提示年龄或教育水平并未对鉴别效能产生显著混杂影响。其中，LICA最大血流速度的AUC最高（0.848），在截断值为36.91 cm/s时，敏感性为72.0%，特异性为93.8%。在区分AD与轻度认知障碍（MCI）方面，CA收缩期峰值流速（PSV）、LICA最大血流速度和平均壁面剪切应力（WSS）显示出中等诊断价值（AUC 0.740–0.743，p < 0.05）（表8）（图7）。
图 6： 区分阿尔茨海默病与正常对照的受试者工作特征曲线。 脑导水管（CA）收缩期峰值速度、脑导水管舒张期峰值速度、左侧颈内动脉（LICA）最大血流速度以及 LICA 平均壁面剪切应力的 ROC 曲线。缩写：AD = 阿尔茨海默病；AUC = 曲线下面积；CA = 脑导水管；LICA = 左侧颈内动脉；NC = 正常对照；ROC = 受试者工作特征。 请点击此处查看该图的放大版本。
图7：用于区分阿尔茨海默病与轻度认知障碍的受试者工作特征曲线。 脑导水管峰值收缩速度、脑导水管峰值舒张速度、左侧颈内动脉最大血流速度及左侧颈内动脉平均壁面剪切力的受试者工作特征曲线。缩写：AD = 阿尔茨海默病；AUC = 曲线下面积；CA = 脑导水管；LICA = 左侧颈内动脉；MCI = 轻度认知障碍；ROC = 受试者工作特征。 请点击此处以查看此图的放大版本。
数据可用性：
支持本研究中统计分析的数值数据集——包括脑脊液流动参数、LICA血流动力学参数、诊断分组和心率——作为补充表1提供。该数据集被直接用于文中报告的所有组间比较、相关性分析、回归模型和ROC分析。研究参与者的认知评估量表见补充表2。为保护参与者隐私，人口统计学和临床数据不公开提供；其汇总统计信息已在表1和表2中给出。由于数据量和隐私限制，原始DICOM影像数据不可获取。所有数据均可在合理申请并经机构审查委员会批准后，向通讯作者索取。本研究未生成任何自定义代码；分析使用的是商业软件（IBM SPSS Statistics）。
| 正常对照组 (n = 25) | 轻度认知障碍组 (n = 19) | 阿尔茨海默病组 (n = 16) | p | |
| 性别 (男/女) | 13/12 | 4/15 | 5/11 | 0.094 |
| 年龄 (年) | 62.24 ± 4.82 | 60.63 ± 8.17 | 69.44 ± 8.49 | 0.026* |
| 体重 (kg) | 59.00 ± 7.59 | 61.00 ± 7.97 | 55.06 ± 9.58 | 0.141 |
| 身高 (m) | 1.62 ± 0.08 | 1.59 ± 0.07 | 1.60 ± 0.08 | 0.413 |
| BMI (kg/m²) | 22.39 ± 2.51 | 23.69 ± 2.18 | 21.54 ± 3.13 | 0.054 |
| 高血压 (是/否) | 5/20 | 7/12 | 6/10 | 0.349 |
| 糖尿病 (是/否) | 2/23 | 4/15 | 0/16 | 0.063 |
| 高脂血症 (是/否) | 6/19 | 1/18 | 2/14 | 0.194 |
| 睡眠障碍 (是/否) | 1/24 | 4/15 | 4/12 | 0.092 |
| 受教育年限 (年) | 5.00 (10.50) | 5.00 (12.00) | 0.00 (2.00) | 0.033* |
| 心率 | 69.52 ± 11.02 | 67.63 ± 9.59 | 70.75 ± 13.26 | 0.709 |
表1： 研究参与者的临床基线特征。 数据以均值±标准差、中位数（四分位距）或数量（百分比）表示。缩写：AD = 阿尔茨海默病；BMI = 体重指数；F = 女性；M = 男性；MCI = 轻度认知障碍；NC = 正常对照。*p < 0.05 表示差异具有统计学显著性。
| 正常对照组 (n = 25) | 轻度认知障碍组 (n = 19) | 阿尔茨海默病组 (n = 16) | p | |
| MMSE 评分 | ||||
| 总分 | 27.80 ± 1.29 | 23.42 ± 2.36 | 16.50 ± 2.00 | 0.000* |
| 定向力 | 10 (0) | 8 (3) | 5.5 (1) | 0.000* |
| 记忆 | 3 (0) | 3 (0) | 3 (0) | 0.525 |
| 计算力 | 5 (0) | 4 (2) | 1 (3) | 0.000* |
| 回忆 | 2 (2) | 0 (2) | 0 (0) | 0.000* |
| 语言 | 8 (0) | 8 (0) | 6.5 (2) | 0.000* |
| 结构模仿与视空间能力 | 0 (1) | 0 (1) | 0 (0) | 0.494 |
| MoCA 评分 | ||||
| 总分 | 24.80 ± 2.96 | 18.79 ± 3.74 | 10.63 ± 4.18 | 0.000* |
| 视空间与执行功能 | 4 (2) | 2 (2) | 1 (1) | 0.000* |
| 命名 | 3 (0) | 3 (1) | 2 (2) | 0.001* |
| 注意力 | 6 (1) | 5 (1) | 1.5 (5) | 0.000* |
| 语言 | 3 (2) | 2 (2) | 1 (3) | 0.067 |
| 抽象能力 | 2 (1) | 1 (2) | 0 (2) | 0.001* |
| 记忆与延迟回忆 | 3 (2) | 0 (3) | 0 (0) | 0.000* |
| 定向力 | 6 (0) | 4 (2) | 3 (1) | 0.000* |
表2： 三组间认知评分的比较 数据以均值 ± 标准差或中位数（四分位距）表示。缩写：AD = Alzheimer's disease；MCI = mild cognitive impairment；MMSE = Mini-Mental State Examination；MoCA = Montreal Cognitive Assessment；NC = normal control。 p < 0.05 表示具有统计学显著性差异。
| NC | MCI | AD | NC 与 MCI 比较 | NC 与 AD 比较 | MCI 与 AD 比较 | |
| 每搏总容积 (mL) | 0.47 ± 0.22 | 0.37 ± 0.02 | 0.37 ± 0.02 | 0.188 | 0.325 | 0.828 |
| 净每搏容积 (mL) | 0.02 ± 0.01 | 0.03 ± 0.02 | 0.03 ± 0.02 | 0.041* | 0.16 | 0.633 |
| 收缩期峰值流速 (cm/s) | 6.72 ± 1.79 | 5.96 ± 1.76 | 4.67 ± 1.17 | 0.136 | 0.001* | 0.025* |
| 舒张期峰值流速 (cm/s) | 5.60 ± 1.98 | 4.35 ± 1.83 | 3.68 ± 1.62 | 0.024* | 0.002* | 0.253 |
| 正向血流流速 (cm/s) | 0.17 ± 0.07 | 0.19 ± 0.11 | 0.17 ± 0.79 | 0.716 | 0.639 | 0.426 |
| 负向血流流速 (cm/s) | 0.08 ± 0.05 | 0.11 ± 0.08 | 0.11 ± 0.09 | 0.223 | 0.41 | 0.774 |
| 正向血流量 (mL) | 0.04 ± 0.02 | 0.04 ± 0.02 | 0.03 ± 0.02 | 0.793 | 0.655 | 0.494 |
| 负向血流量 (mL) | 0.02 ± 0.01 | 0.03 ± 0.02 | 0.03 ± 0.04 | 0.216 | 0.372 | 0.814 |
表3： 各组间大脑导水管脑脊液流动参数的比较 数据以均值 ± 标准差表示。缩写：AD = Alzheimer's disease；CA = cerebral aqueduct；MCI = mild cognitive impairment；NC = normal control。 p < 0.05 表示具有统计学显著性差异。
| 正常对照组（NC） | 轻度认知障碍组（MCI） | 阿尔茨海默病组（AD） | 正常对照组 vs 轻度认知障碍组 | 正常对照组 vs 阿尔茨海默病组 | 轻度认知障碍组 vs 阿尔茨海默病组 | |
| 血流量（mL） | 2.58 ± 0.76 | 2.49 ± 0.78 | 2.44 ± 0.74 | 0.84 | 0.629 | 0.764 |
| 最大流速（cm/s） | 39.73 ± 7.07 | 36.89 ± 7.95 | 31.26 ± 4.25 | 0.214 | 0.001* | 0.023* |
| 平均壁面剪切应力（Pa） | 0.45 ± 0.16 | 0.38 ± 0.15 | 0.29 ± 0.83 | 0.172 | 0.003* | 0.063 |
表4：各组左侧颈内动脉血流动力学参数比较。 数据以均值±标准差表示。缩写：AD = 阿尔茨海默病；LICA = 左侧颈内动脉；MCI = 轻度认知障碍；NC = 正常对照；Pa = 帕斯卡。p < 0.05 表示差异具有统计学意义。
| CA | LICA | ||||||||||
| 净搏出量（ml） | 收缩期峰值流速（cm/s） | 舒张期峰值流速（cm/s） | 最大流速（cm/s） | 平均壁面剪切应力（Pa） | |||||||
| r | p | r | p | r | p | r | p | r | p | ||
| MMSE 评分 | |||||||||||
| 总分 | 0.172 | 0.19 | 0.473 | 0.000* | 0.443 | 0.000* | 0.467 | 0.000* | 0.436 | 0.000* | |
| 定向力 | 0.127 | 0.334 | 0.428 | 0.001* | 0.385 | 0.002* | 0.422 | 0.001* | 0.37 | 0.004* | |
| 记忆力 | 0.119 | 0.364 | 0.049 | 0.709 | 0.197 | 0.131 | 0.064 | 0.629 | 0.162 | 0.216 | |
| 计算力 | 0.136 | 0.299 | 0.283 | 0.028* | 0.261 | 0.044* | 0.462 | 0.000* | 0.385 | 0.002* | |
| 回忆 | 0.146 | 0.267 | 0.429 | 0.001* | 0.348 | 0.006* | 0.432 | 0.001* | 0.355 | 0.005* | |
| 语言 | 0.15 | 0.252 | 0.305 | 0.018* | 0.223 | 0.086 | 0.304 | 0.018* | 0.331 | 0.010* | |
| 结构模仿与视空间能力 | 0.043 | 0.742 | 0.087 | 0.508 | 0.068 | 0.604 | 0.25 | 0.054 | 0.124 | 0.346 | |
| MoCA 评分 | |||||||||||
| 总分 | 0.209 | 0.11 | 0.498 | 0.000* | 0.403 | 0.001* | 0.439 | 0.000* | 0.407 | 0.001* | |
| 视空间与执行功能 | 0.19 | 0.146 | 0.392 | 0.002* | 0.181 | 0.167 | 0.167 | 0.202 | 0.125 | 0.34 | |
| 命名 | 0.16 | 0.221 | 0.235 | 0.071 | 0.172 | 0.188 | 0.38 | 0.003* | 0.364 | 0.004* | |
| 注意力 | 0.147 | 0.264 | 0.321 | 0.013* | 0.193 | 0.14 | 0.305 | 0.018* | 0.39 | 0.002* | |
| 语言 | 0.149 | 0.257 | 0.293 | 0.023* | 0.189 | 0.148 | 0.19 | 0.146 | 0.152 | 0.247 | |
| 抽象能力 | 0.339 | 0.008* | 0.215 | 0.099 | 0.1 | 0.447 | 0.11 | 0.403 | 0.158 | 0.227 | |
| 记忆与延迟回忆 | 0.139 | 0.29 | 0.439 | 0.000* | 0.357 | 0.005* | 0.496 | 0.000* | 0.401 | 0.001* | |
| 定向力 | 0.136 | 0.298 | 0.386 | 0.002* | 0.38 | 0.003* | 0.382 | 0.003* | 0.307 | 0.017* | |
表5：脑脊液和颈内动脉参数与认知评分的相关性分析。 数据以Spearman相关系数（r）及相应的p值表示。缩写：CA = 大脑导水管；LICA = 左侧颈内动脉；MMSE = 简易精神状态检查；MoCA = 蒙特利尔认知评估量表；Pa = 帕斯卡。p < 0.05 表示具有统计学意义的相关性。
| 颈动脉 | |||
| 收缩期峰值流速（p 值） | 舒张期峰值流速（p 值） | ||
| 左侧颈总动脉 | 最大血流速度 | 0.000* | 0.255 |
| 平均壁面剪切应力 | 0.223 | 0.005* | |
表6：脑脊液流速与颈内动脉搏动性的多变量回归分析。 数据以标准化回归系数（β）及相应的 p 值表示。缩写：CA = 大脑导水管；LICA = 左侧颈内动脉。p < 0.05 表示具有统计学显著性关联。
| AUC | 灵敏度 | 特异性 | 诊断阈值 | p | |
| CA | |||||
| 收缩期峰值流速 | 0.823 | 0.64 | 0.875 | 5.94 | 0.001* |
| 舒张期峰值流速 | 0.76 | 0.92 | 0.5 | 3.255 | 0.005* |
| LICA | |||||
| 最大流速 | 0.848 | 0.72 | 0.938 | 36.91 | 0.000* |
| 平均壁面剪切应力 | 0.826 | 0.8 | 0.75 | 0.315 | 0.000* |
表7：用于区分阿尔茨海默病与正常对照的受试者工作特征分析。AUC = 曲线下面积；AD = 阿尔茨海默病；CA = 脑导水管；LICA = 左颈内动脉；NC = 正常对照。p < 0.05 表示诊断效能具有统计学显著性。
| AUC | 敏感性 | 特异性 | 诊断阈值 | P | |
| CA | |||||
| 收缩期峰值流速 | 0.74 | 0.789 | 0.688 | 4.9 | 0.016* |
| 舒张期峰值流速 | 0.607 | 0.421 | 0.813 | 4.875 | 0.282 |
| LICA | |||||
| 最大流速 | 0.743 | 0.579 | 0.938 | 36.65 | 0.014* |
| 平均壁面剪切应力 | 0.74 | 0.474 | 0.938 | 0.397 | 0.016* |
表8：用于区分阿尔茨海默病与轻度认知障碍的受试者工作特征分析。AUC = 曲线下面积；AD = 阿尔茨海默病；CA = 脑导水管；LICA = 左侧颈内动脉；MCI = 轻度认知障碍。p < 0.05 表示诊断效能具有统计学显著性。
补充表 1：统计分析的完整数值数据集。 本表格包含用于所有统计分析的去标识化数值数据，包括组间比较、相关性分析、回归模型以及受试者工作特征（ROC）分析。请点击此处下载该文件。
补充表 2：研究参与者的去标识化认知评分。 本表包含所有参与者的去标识化认知评估数据，包括简易精神状态检查（MMSE）和蒙特利尔认知评估（MoCA）的总分及各子项得分。参与者标识信息已被移除，并替换为匿名的受试者编号，以保护患者隐私。缩写：MMSE = 简易精神状态检查；MoCA = 蒙特利尔认知评估。请点击此处下载该文件。
讨论
通过整合二维电影相位对比磁共振成像（2D cine PC-MRI）和四维流磁共振成像（4D flow MRI），本研究对阿尔茨海默病（AD）谱系中脑脊液动力学及颈段大血管血流动力学的改变及其相互关系进行了定量评估。主要研究结果总结如下：（1）AD和轻度认知障碍（MCI）患者的中脑导水管内脑脊液收缩期峰值和舒张期峰值流速均显著降低，且这些降低程度与认知评分呈相关性。（2）AD组患者左侧颈内动脉（LICA）的最大流速和壁面剪切应力（WSS）显著降低。（3）LICA最大流速与导水管脑脊液收缩期峰值流速呈正相关，而LICA平均WSS与脑脊液舒张期峰值流速呈负相关。（4）这些血流动力学参数，尤其是LICA最大流速，在区分AD患者与认知正常（NC）个体及MCI个体方面表现出良好的诊断效能。上述结果提示，在AD进展过程中，脑脊液-血管关联单元可能发生功能紊乱，且颈段大血管血流动力学可能作为颅内类淋巴功能的间接影像学指标。然而，该解释仍属推测性，需在未来研究中通过直接证据加以验证。
在导水管中观察到的双向、准正弦样26,27,28脑脊液（CSF）流动模式，与早期二维相位对比磁共振成像（2D PC-MRI）研究建立的经典描述一致29,21。在一个心动周期中，脑脊液在中央动脉（CA）内的最大收缩期流速始终高于最大舒张期流速，导致每搏净流量持续朝向头-足方向，这与既往研究结果相符30。然而，阿尔茨海默病（AD）和轻度认知障碍（MCI）患者脑脊液峰值流速的普遍降低，提示驱动这一生理振荡的主要动力受损。根据Monro-Kellie学说，在固定的颅内体积内，动脉血的脉动性流入是产生脑脊液往复运动的主要驱动力31,32。因此，本研究中颈动脉观察到的动脉脉动性减弱（表现为最大流速和壁面剪切应力WSS降低）很可能直接导致脑脊液振荡减弱。这一点得到了多元回归分析结果的有力支持，结果显示左侧颈总动脉（LICA）最大流速与导水管脑脊液峰值收缩期流速呈正相关。值得注意的是，尽管MCI组的脑脊液峰值流速呈下降趋势，但其每搏净流量却与正常对照（NC）组相比出现反常性升高。这可能提示一种 早期代偿机制：当神经血管调节功能开始受损时，脑灌注可能通过增加每搏流量来维持总体脑脊液流量，类似于脑血管储备研究中观察到的代偿性高灌注现象。随着AD病情进展，这种代偿最终失效，表现为AD组中脑脊液动力学全面下降。
本研究发现，阿尔茨海默病（AD）患者颈内动脉的血流速度和壁面剪切应力（WSS）显著降低。WSS 是指流动血液对血管壁施加的切向摩擦力，是维持内皮细胞健康的关键生物力学信号。WSS 降低与内皮功能障碍、动脉粥样硬化及血管重塑密切相关。在 AD 的背景下，颈动脉 WSS 减弱可能通过两条主要途径加剧疾病进展： 首先，它直接导致脑灌注压和脑血流量下降，这与 AD 中已有充分记载的脑低灌注现象一致。 大量研究表明，脑白质病变33,34,35和脑血流量减少36,37是 AD 的重要病理特征。其次，异常的血流动力学信号可能通过损害内皮功能，加重血脑屏障（BBB）破坏和血管炎症，从而促进 Aβ 沉积和 tau 蛋白病理扩散38,39。这进一步引发微循环障碍，促进 AD 的发生与发展40。因此，颈动脉大血管血流动力学的改变不仅是脑灌注减少的 原因 ，也可能是 AD 相关血管病理的 结果 和 放大器 。颈动脉血流动力学参数与导水管脑脊液（CSF）流速之间观察到显著相关性。越来越多的证据表明，动脉搏动是类淋巴系统（glymphatic system）——即沿血管周围间隙促进脑脊液与组织间液交换的脑部清除通路——的主要驱动力。观察到较高的颈动脉流速/壁面剪切应力与较高的收缩期 CSF 流速相关，可解释为较强的动脉搏动通过血管周围通路有效地将脑脊液驱动至脑实质内。近期研究进一步证实了颈动脉和颅内动脉搏动指数与脑淋巴系统之间的关联，后者在 AD 的发病机制和疾病进展中起关键作用41。因此，AD 患者因颈动脉搏动减弱所导致的脑脊液振荡减弱，很可能对应着类淋巴清除功能受损，从而造成 Aβ 等代谢废物清除效率下降。这一关联背后的机制可能涉及多种因素：AD 和轻度认知障碍（MCI）患者脑脊液中 Aβ、总 tau 蛋白和磷酸化 tau 蛋白水平的改变，以及局部脑低灌注和白质损伤，这些因素可能间接导致脑脊液流速异常42。该解释与 AD 动物模型中的观察结果一致，在这些模型中，类淋巴功能障碍被发现早于斑块沉积。然而需要指出的是，这些解释仍是间接的，因为本研究并未直接测量类淋巴功能，其他可能的解释——如动脉顺应性降低、局部脑萎缩或颅内顺应性改变——尚不能排除。
基于相位对比磁共振成像（PC-MRI）获得的流体动力学参数与认知评分（MMSE/MoCA）显著相关，尤其在定向力、计算力和延迟回忆等核心认知领域表现明显。这种关联可能反映了这些参数对与阿尔茨海默病（AD）相关认知功能障碍密切相关的神经病理改变具有敏感性，包括嗅皮层和颞叶皮层萎缩39、内侧颞叶和内侧顶叶皮层的tau蛋白沉积，以及前脑、海马、基底节和颞顶皮层区域脑灌注减少43。研究结果提示，脑脊液和颈动脉的流体力学状态可能与AD相关的神经功能障碍有关。受试者工作特征（ROC）分析显示，左侧颈总动脉（LICA）最大血流速度（截断值≈36.9 cm/s）在识别AD时具有高特异性（>93%）。该发现提示其潜在的转化价值：作为一种相对快速且标准化的MRI测量指标，颈动脉血流速度或可作为早期AD筛查或其他类型痴呆鉴别诊断的实用辅助影像学指标。尽管单独使用时敏感性可能中等，但将该指标与结构MRI、Aβ-PET或认知量表联合应用，有望增强多模态诊断模型的效能。然而，上述解释基于间接测量结果，仍需在更大规模、独立的队列中加以验证。
本研究存在若干局限性，在解读研究结果时应予以考虑。首先，横断面研究设计无法进行因果推断。其次，样本量较小，限制了统计效能和结果的普适性。第三，临床诊断未通过生物标志物确认（如脑脊液 Aβ42/p-tau 或淀粉样蛋白 PET），可能引入诊断不确定性。第四，仅分析了左侧颈内动脉。这种单侧评估方法可能无法捕捉脑血流动力学潜在的半球间差异，研究结果可能无法完全推广至右侧颈动脉供血区域。未来需要开展双侧评估的研究，以明确所观察到的关联是否具有对称性或侧别依赖性。第五，4D 流量 MRI 采用的编码速度（Venc）为 50 cm/s，尽管该参数选择旨在兼顾颈动脉血流捕捉与避免混叠伪影，但对于血流速度异常高的受试者，可能限制了速度测量的准确性。第六，缺乏 T1 加权的脑萎缩测量指标，因此无法判断血流速度降低是由实质萎缩引起，还是源于原发性血流动力学改变。第七，将所观察到的变化与类淋巴功能障碍相关联的解释仍是间接的，因本研究未进行直接的类淋巴系统成像或脑脊液清除率测量。第八，尽管 ROC 分析提示了一定的诊断价值，但这些结果来自单一队列，且主要分析中未对年龄和教育程度进行校正；尽管补充的校正分析结果一致，仍需在更大规模、独立的队列中加以验证。最后，ROC 分析结果需在独立队列中进一步验证。未来研究应采用纵向设计，纳入双侧颈动脉评估和结构成像，并整合多组学数据，以验证这些初步发现。
综上所述，本研究结合二维电影相位对比磁共振成像（2D cine PC-MRI）和四维流磁共振成像（4D flow MRI），揭示了在整个阿尔茨海默病（AD）谱系中，颅内脑脊液振荡与颈段大血管血流动力学的耦合衰减及其相互关系。这些改变与认知功能障碍的程度相关，并具有中等程度的诊断价值。研究结果支持血管因素在AD发病机制中的作用，并将血流动力学异常的范围扩展至颈动脉入颅部位。本研究提出一种假设：颈动脉搏动性血流可能影响颅内类淋巴功能，其搏动减弱可能作为类淋巴功能障碍的间接影像学标志。然而，这一解释仍属推测性，需在未来研究中通过直接证据加以验证。这些发现为AD的发病机制提供了流体动力学视角，并可能为中枢神经系统液体与屏障生理及病理相关的无创性动态监测与评估工具的开发提供依据。
披露
作者声明无相关财务或非财务利益需要披露。
致谢
感谢所有参与本研究的受试者及法定监护人，以及宁德市医院放射科技术人员提供的技术支持。本研究由宁德师范学院医学院融合发展专项研究项目［项目编号 2024ZX70］和中国福建省卫生技术项目［项目编号 2022CXA060］资助。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 28通道头颈线圈 | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | GE SIGNA Architect系统组成部分；https://www.gehealthcare.com | 专用于头颈部联合成像的接收专用相控阵线圈；用于所有MRI序列中的信号接收。 |
| 2D电影相位对比MRI序列（Fast PC Cine Slice） | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | GE SIGNA Architect软件包组成部分 | 二维回顾性门控相位对比序列；用于量化中脑导水管内脑脊液流速和每搏输出量。参数：Venc 12 cm/s，每个心动周期采集20–30个时相，扫描平面垂直于导水管。 |
| 4D血流MRI序列（Sag 4D Flow） | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | GE SIGNA Architect软件包组成部分 | 时间分辨的三维相位对比序列；用于获取颈段颈动脉内空间分辨的血流动力学数据。参数：Venc 50 cm/s，每个心动周期20–30个时相，40–50层。 |
| CVI42后处理工作站（版本5.14） | Circle Cardiovascular Imaging, Calgary, Canada | https://www.circlecvi.com/cvi42/ | 专用的心血管及血流分析软件；用于血管分割、感兴趣区域勾画、流量定量（脑脊液和血液）以及管壁剪切应力计算。版本5.14。 |
| GE SIGNA Architect 3.0T MRI扫描仪 | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | https://www.gehealthcare.com/products/magnetic-resonance-imaging/signa-architect | 配备28通道头颈正交线圈的全身3.0T超导MRI系统；用于所有结构成像、2D电影相位对比及4D血流数据采集。 |
| IBM SPSS Statistics（版本25） | IBM Corp., Armonk, NY, USA | SCR_002865; https://www.ibm.com/products/spss-statistics | 统计分析软件；用于所有描述性统计、组间比较、相关性分析、回归分析及ROC曲线分析。版本25。 |
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