白蛋白校正阴离子间隙与脓毒症重症患者死亡率的关系：基于MIMIC-IV数据库的分析

摘要

这项基于重症监护医疗信息集市IV（MIMIC-IV）数据库中8,286名重症监护病房（ICU）脓毒症患者的回顾性研究发现，校正白蛋白后的阴离子间隙（ACAG）升高与30天院内死亡率和ICU死亡率显著相关，且呈非线性关系，拐点为23。

摘要

早期预后评估对于重症监护病房（ICU）中的脓毒症患者至关重要。本研究探讨了白蛋白校正的阴离子间隙（ACAG）与ICU脓毒症患者临床结局之间的关系。这项回顾性队列研究分析了来自MIMIC-IV（版本2.2）数据库的8,286名脓毒症患者。主要结局为住院30天内死亡率和ICU内30天死亡率。作者采用Kaplan-Meier分析、log-rank检验、多变量Cox回归以及限制性立方样条（RCS）回归来评估ACAG与结局之间的关联。亚组分析评估了不同因素下结果的一致性。较高的ACAG水平与死亡风险显著增加相关。作为连续变量，在完全校正模型中，ACAG独立预测更高的院内死亡率（HR 1.01，95% CI 1.01–1.02，p < 0.001）。四分位数分析显示，在完全校正模型中，Q4组患者（ACAG > 26.62）相比Q1组院内死亡风险高出41%（HR 1.41，95% CI 1.24–1.49，p < 0.001）。对于ICU死亡率，Q4组比Q1组风险高54%（HR 1.54，95% CI 1.41–1.75，p < 0.001），尽管在完全校正模型中连续ACAG无统计学意义（p = 0.099），提示可能存在阈值效应。RCS分析发现ACAG与死亡率之间存在非线性关联，拐点位于ACAG = 23处。亚组分析证实了效应的一致性，并在体重指数、急性肾损伤、连续性肾脏替代治疗和机械通气等变量中观察到显著交互作用。较高的ACAG水平与中国台湾ICU脓毒症患者30天死亡率显著升高相关，呈现出非线性模式，拐点为23。监测ACAG可能有助于危重脓毒症患者的风险评估，特别是当数值超过该阈值时。未来仍需进一步研究以阐明其作用机制并验证其临床应用价值。

引言

脓毒症是一种由机体对感染反应失调导致的异质性综合征。其发病率和病死率在不同人群及年龄组中居高不下，给全球医疗系统带来沉重负担¹。脓毒症和脓毒性休克是以组织灌注不足和缺氧为特征的危重状态，可导致多器官功能障碍，并具有危及生命的高风险^2,3。尽管脓毒症的诊断与治疗已取得进展，但其仍是患者高死亡率的主要原因之一，仅次于严重心脏疾病⁴。通过在患者就诊时应用最少的临床数据进行诊断，医疗人员可快速有效地评估预后，识别潜在危重病例，并实施针对性的早期治疗。该策略有助于降低脓毒症患者的死亡率。当前研究的重点之一是寻找可用于预测脓毒症死亡风险的生物标志物。

在临床实践中，常采用多种参数来预测脓毒症，包括C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞计数（WBC）以及中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）等⁵。然而，其中一些指标或评分系统存在一定的局限性，例如特异性不足或敏感性较低⁶。此外，部分参数在临床应用中过于复杂。与这些传统生物标志物相比，经白蛋白校正的阴离子间隙（ACAG）具有潜在优势，它可同时整合酸碱状态（通过阴离子间隙）和营养/炎症状态（通过白蛋白），且可通过常规实验室检查便捷计算。因此，仍需具备高敏感性、高特异性且易于获取的参数，以预测脓毒症的严重程度和预后。这对于临床医生制定有效的诊疗方案、高效分配医疗资源以及减轻患者及其家庭的经济负担至关重要。

由于多种原因，代谢性酸中毒在危重患者中较为常见⁷。研究表明，入住重症监护室（ICU）时的代谢性酸中毒类型与患者死亡率相关^8,9。临床上，通常使用血清阴离子间隙（AG）来评估代谢性酸中毒的类型及酸碱失衡的程度^10,11。目前的研究显示，AG 是多种疾病（包括心力衰竭¹²、心肌梗死¹³、急性肾损伤¹⁴和脑梗死¹⁵）的潜在预测指标。相反，有研究¹⁶指出，AG 对脓毒症死亡率的预测能力有限。然而，其他研究者¹⁷认为，这可能是由于白蛋白电荷的影响，导致 AG 出现“假性正常”现象^18,19,20。经白蛋白校正的阴离子间隙（ACAG）可能更准确地反映肝病²⁰和肾病患者²¹的酸碱平衡状态，从而指导临床治疗。

近期研究^14,15已探讨了特定脓毒症亚组人群中的白蛋白校正阴离子间隙（ACAG），例如合并急性肾损伤²²或肝硬化²³的患者以及老年患者²⁴，但尚无研究在大规模、未经筛选的重症监护病房（ICU）脓毒症人群中对ACAG进行全面评估，尤其是识别其非线性关系及具有临床干预意义的阈值。因此，本研究旨在利用MIMIC-IV数据库，在大规模ICU脓毒症患者队列中探讨ACAG与30天全因死亡率（包括院内及ICU死亡率）之间的独立关联；采用限制性立方样条（RCS）回归分析ACAG与死亡率之间可能存在的非线性关系，并明确检验是否存在拐点；同时评估该关联在由人口学特征、合并症及器官支持治疗所定义的不同临床相关亚组中的一致性。本研究假设：升高的白蛋白校正阴离子间隙水平与30天死亡风险增加独立相关，且在某一特定阈值以上呈非线性关系，超过该阈值后死亡风险急剧上升。

方案

数据来源与研究设计

本研究采用MIMIC-IV数据库2.2版本的数据进行回顾性队列研究。该数据库包含两个内部系统：覆盖全院的综合电子健康记录（EHR）系统和重症监护病房（ICU）专用的临床信息系统，涵盖2008年至2024年的数据¹⁸。本研究严格遵守机构指南开展。MIMIC-IV数据库已获得麻省理工学院和贝斯以色列女执事医疗中心的批准。本研究经宁波大学附属第二医院人类研究伦理委员会审查并批准（批准号：YJ-NBEY-KY-2022-107-01，批准日期：2022年9月7日）。由于本研究为回顾性设计，且所用患者健康信息均为匿名化数据，该伦理委员会在上述批准文件（YJ-NBEY-KY-2022-107-01）中豁免了知情同意要求。数据库访问权限由作者之一（JQ L）获得，该作者已完成必要的身份认证，并通过了协作机构培训倡议（Collaborative Institutional Training Initiative）考试（认证编号：60691748）。

由于本研究具有回顾性，未进行传统的样本量计算或功效分析。然而，数据库中可用记录的数量被认为足以满足研究目标。该评估基于在大量且多样化的患者人群中调查白蛋白校正的阴离子间隙（ACAG）与死亡率结果之间的关系。从数据库中抽取的便利样本能够有效代表重症监护人群，从而支持本研究中采用的统计分析方法。

参与者

本研究纳入了MIMIC-IV v2.2数据库中的所有脓毒症患者。脓毒症的定义依据脓毒症-3.0标准，通过结构化查询语言（SQL）查询识别疑似感染且在24小时内序贯器官衰竭评估（SOFA）评分升高≥2分的患者¹⁹。该队列中所有患者首次入院即进入重症监护病房（ICU）；首次入院至普通病房后转入ICU的患者被排除，以确保研究人群为早期进入ICU的同质群体。数据提取通过数据库管理工具使用SQL完成²⁰，所有使用的软件、数据库和分析工具均列于按字母顺序排序的材料表中。纳入标准为年龄超过18岁、首次进入ICU的脓毒症患者。排除标准包括：（1）年龄小于18岁的患者；（2）ICU住院时间少于48小时；（3）因脓毒症多次入住ICU；（4）数据不充分，例如白蛋白或阴离子间隙记录缺失（图1）。

研究步骤与定义

使用 SQL 查询从 MIMIC-IV 中提取数据。提取的数据包括患者人口统计学信息（年龄、身高、体重、性别、保险状况、种族和婚姻状况）、病史（包括高血压、2 型糖尿病、心力衰竭、心肌梗死、恶性肿瘤、慢性肾病、肝硬化、肝炎、肺炎、慢性阻塞性肺疾病和高脂血症）以及初始实验室检查结果。这些结果包括白细胞和红细胞计数、钠、钾、钙、氯、葡萄糖、阴离子间隙、血液 pH 值、凝血酶时间、纤维蛋白原、部分凝血活酶时间、国际标准化比值、总胆固醇、天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶。此外，还收集了特殊治疗信息（如连续性肾脏替代治疗和机械通气）、临床评分（SOFA、急性生理与慢性健康状况评分 III [APACHE III]、简化急性生理评分 II [SAPS II]、牛津急性疾病严重程度评分 [Oasis]、查尔森合并症指数 [Charlson] 和格拉斯哥昏迷评分 [GCS]）以及临床结局（住院时间、住院死亡率、ICU 住院时间和 ICU 死亡率）。在数据清洗过程中，缺失数据超过>30% 的预测变量被排除。

白蛋白校正的阴离子间隙（ACAG）是利用入住重症监护室（ICU）24小时内首次可获得的血清阴离子间隙和血清白蛋白测量值计算得出的。如果在最初24小时内有多个测量值可用，则采用最接近入院时间的数值。ACAG的计算公式如下：

白蛋白 - 校正阴离子间隙 = 阴离子间隙 + [40 - 血清白蛋白 (g/dL)] × 0.25²¹ (1)

结局与测量指标

本研究的主要结局指标为30天院内死亡率和30天重症监护病房（ICU）死亡率。生存分析的索引日期为进入ICU的时间。从该索引日期起，无论患者是否已出院，均对其进行为期30天的随访。通过MIMIC-IV数据库中整合的社会保障死亡指数（SSDI）记录，获取出院后发生的死亡事件，以确保准确识别院外死亡情况。

统计分析

连续变量以均值（标准差）或中位数（四分位距）表示，分类变量以频数和百分比表示。对于符合正态分布的数据，采用 t 检验或方差分析（ANOVA）；对于不符合正态分布的数据，采用 Mann-Whitney U 检验或 Kruskal-Wallis 检验进行分析。采用 Kaplan-Meier 生存分析评估不同 ACAG 水平下终点事件发生率，组间差异通过 log-rank 检验进行评估（图 2）。

采用Cox比例风险模型计算ACAG与死亡率之间关联的风险比（HR）及95%置信区间（CI）。ACAG既作为连续变量进行分析，也按四分位数进行分析。模型调整方式如下：模型1为单变量分析；模型2校正了年龄、性别、身高、体重和种族；模型3进一步校正了保险状况、婚姻状况、白细胞（WBC）和红细胞（RBC）计数、红细胞分布宽度（RDW）、白蛋白、氯离子、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、SOFA评分、APACHE III评分、SAPS II评分、Oasis评分、Charlson评分，以及一系列合并症，包括高血压、2型糖尿病、心力衰竭、心肌梗死、恶性肿瘤、慢性肾脏病、急性肾功能衰竭、肝硬化、肝炎、肺炎、脑卒中、高脂血症、急性肾损伤和慢性阻塞性肺疾病。使用方差膨胀因子（VIF）评估模型3中协变量间的共线性，VIF > 5 表示存在显著共线性。结果显示未检测到显著共线性（所有VIF < 3）。

采用具有四个节点的限制性立方样条（RCS）回归模型，分析基线 ACAG 与住院及 ICU 环境下死亡率之间的非线性关系。RCS 分析特别检验了死亡风险曲线斜率发生变化的拐点。通过亚组分析探讨了不同分层中可能存在的差异，分层因素包括年龄（≤70 岁 vs. >70 岁）、性别、体重指数（BMI；<21.4、21.4–31.2、≥31.2 kg/m²）、是否存在高血压、2 型糖尿病、心肌梗死、慢性肾病、脑卒中、急性肾损伤，以及是否接受连续性肾脏替代治疗（CRRT）和机械通气。这些分析用于评估 ACAG 对主要结局的预后价值的一致性。亚组分析中还使用了 Cox 模型对所有基线变量进行校正。计算交互作用的 p 值以评估效应修饰。数据处理与分析使用 R 4.3.0 版本（RRID: SCR_001905）完成，统计学显著性设定为双侧 p < 0.05。对于缺失值的处理，在随机缺失假设下，采用 R 软件包“mice”进行链式方程多重插补。在插补前，缺失比例超过 30% 的变量被排除。

结果

在 MIMIC-IV 数据库的成年患者中，共有 22,517 名受试者符合纳入标准。最初从数据库中提取了 152 个预后因素。经过数据清洗后，剔除了 105 个缺失数据超过 30% 的预测因子。最终，共有 47 个预后因素被纳入模型用于分析。

纳入患者特征

共有8,286名符合研究纳入标准的脓毒症患者被纳入研究。筛选过程如图1所示。将患者分为四组后，分析了各组间所有变量的分布情况，基线数据详见表1。在所有参与者中，2,070人被分配至ACAG四分位数第1组（24.98%），2,072人分配至第2组（25.01%），2,072人分配至第3组（25.01%），2,072人分配至第4组（25.01%）。ACAG四分位数的截断值分别为：Q1 ≤ 21.87，Q2 21.87–23.93，Q3 23.93–26.62，Q4 > 26.62。

在以下变...

讨论

本研究表明，白蛋白校正的阴离子间隙（ACAG）升高与重症脓毒症患者30天死亡率增加显著相关。一个关键的新发现是ACAG与死亡率之间存在非线性关系，其拐点值为23，超过该值后死亡风险显著加速上升。亚组分析显示，体重指数（BMI）、急性肾损伤（AKI）、连续性肾脏替代治疗（CRRT）使用情况及机械通气状态对效应具有显著修饰作用，提示ACAG的预后价值可能在特定患者人群中尤为突出。

既往研究²²主要集中在乳酸、降钙素原（PCT）和C反应蛋白（CRP）等传统标志物，以评估脓毒症相关死亡率。与这些生物标志物相比，ACAG的优势在于能够整合酸碱状态（通过阴离子间隙）和营养/炎症状态（通过白蛋白），并且可通过常规实验室检查轻松计算，无需额外费用。近期研究^22,23已在特定脓毒症亚组中探索了ACAG的应用：一项研究²²发现，ACAG与脓毒症相关急性肾损伤（S-AKI）患者的院内死亡率相关...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
数据库管理工具	Navicat Premium (版本 16)	https://www.navicat.com	用于执行 SQL 查询并从 MIMIC-IV 数据库中提取数据。
MIMIC-IV 数据库 (版本 2.2)	MIT 计算生理学实验室	https://mimic.mit.edu	重症患者去标识化电子健康记录的数据来源；访问需完成 CITI 培训。
PostgreSQL	PostgreSQL 全球开发组	https://www.postgresql.org	用于查询 MIMIC-IV 数据库的关系型数据库管理系统。
R 包：ggplot2	R 统计计算基金会	https://cran.r-project.org/package=ggplot2	用于生成出版级图表，包括 Kaplan-Meier 曲线和 RCS 图。
R 包：mice	R 统计计算基金会	https://cran.r-project.org/package=mice	用于在随机缺失假设下对缺失数据进行多重插补。
R 包：rms	R 统计计算基金会	https://cran.r-project.org/package=rms	用于受限立方样条 (RCS) 回归，以建模非线性关系。
R 包：survival	R 统计计算基金会	https://cran.r-project.org/package=survival	提供 Kaplan-Meier 生存分析和 Cox 比例风险回归的函数。
R 软件 (版本 4.3.0)	R 统计计算基金会	RRID: SCR_001905	所有数据分析的统计计算环境，包括 Cox 回归、RCS 和亚组分析。