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研究文章

利用网络药理学和分子动力学模拟对铅黄素在前列腺癌中的计算分析

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2026年9月11日

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1Department of Clinical Laboratory, DongGuan SongShan Lake Tungwah Hospital, 2Dongguan Key Laboratory of Medical Molecular Biology, 3Department of Hematology, DongGuan Tungwah Hospital, 4Department of Emergency, DongGuan Tungwah Hospital, 5School of Medical Technology, Guangdong Medical University, 6Department of Clinical Laboratory, DongGuan Tungwah Hospital

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

本研究采用网络药理学和分子动力学模拟，探讨了仙鹤草素在治疗前列腺癌中的分子机制和通路。结果表明，仙鹤草素可能稳定结合于AKT1、ESR1、BCL2、EGFR、TNF、MAPK3、HSP90AA1、SRC和PPARG。

摘要

前列腺癌是导致男性癌症相关死亡的重要原因。由于许多患者在疾病进展至局部晚期或转移阶段后才得以确诊，治愈性治疗往往已不再可行。在本研究中，我们采用了一种整合的计算方法，结合网络药理学、分子对接和分子动力学模拟，探索山柰酚（plumbagin）在前列腺癌中潜在治疗作用的分子机制。通过整合数据库分析鉴定潜在治疗靶点，随后构建蛋白质-蛋白质相互作用网络，进行功能富集分析、分子对接以及分子动力学模拟，以评估蛋白-配体相互作用的稳定性。我们的计算分析结果表明，山柰酚可能与多个核心靶点形成稳定的相互作用，包括丝氨酸/苏氨酸激酶1（AKT1）、雌激素受体1 (ESR1)、BCL2 凋亡调节因子（BCL2）、表皮生长因子受体 （EGFR），肿瘤坏死因子 （TNF），丝裂原活化蛋白激酶3 （MAPK3），热休克蛋白90α家族A类成员1 (HSP90AA1)、SRC 原癌基因, 非受体酪氨酸激酶 （SRC）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARG), 表明其可能调节前列腺癌进展中的关键通路。这些 计算机模拟 研究结果为揭示胡桃醌可能的分子作用机制提供了新的见解，并为后续实验验证提供了理论依据。然而，仍需进一步 体外 和 体内 有必要开展研究以确认其功能活性及治疗功效。

引言

前列腺癌具有异质性，其临床表现从无症状、经筛查发现且可能永不进展的病灶，到侵袭性恶性肿瘤不等，是全球范围内导致发病和死亡的主要原因之一1,2。全球范围内，前列腺癌新发病例数预计从2020年的140万例增至2040年的290万例，同期年死亡人数预计将从2020年的37.5万例增加至约70万例3。前列腺癌最初被诊断为一种依赖雄激素的恶性肿瘤，可通过雄激素剥夺疗法进行治疗。然而，尽管初始治疗反应有效，疾病最终仍不可避免地进展为雄激素非依赖性形式。激素难治性前列腺癌患者发生骨转移的风险显著增加，从而导致具有重要临床意义的骨骼病变4,5,6,7。此外，尽管早期前列腺癌可通过手术或放疗治愈，但许多患者在确诊时已出现局部晚期或转移性疾病，目前尚无治愈性治疗手段8,9。因此，迫切需要开发高效且高选择性的药物，用于预防和/或治疗前列腺癌转移。

多种天然提取物，如番茄红素、大豆制品、绿茶、石榴多酚、芹菜素以及维生素D和维生素E，已被证明能有效预防前列腺癌的发生10,11,12,13。紫草素（PLB）是一种天然存在的萘醌类化合物，广泛分布于自然界中，也是Plumbago zeylanica的主要成分之一，具有抗感染14、抗炎15、抗动脉粥样硬化16和抗肿瘤17,18等特性。研究表明，PLB在多种癌细胞类型中均具有抗肿瘤作用，包括乳腺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质瘤和视网膜母细胞瘤19,20,21。体外实验表明，PLB可抑制前列腺癌细胞的增殖22,23。PLB还可调控微蛋白的表达，从而影响前列腺癌细胞的多种细胞行为，包括细胞周期调控、凋亡、自噬以及上皮-间质转化24,25。此外，PLB在皮下移植瘤小鼠模型中可延缓雄激素非依赖性癌细胞的生长22,26。

尽管大量研究表明PLB可抑制前列腺癌细胞的增殖和侵袭，但目前尚无针对PLB作用于这些细胞的靶点和通路的系统性研究。本研究通过网络药理学、分子对接和分子动力学模拟，旨在阐明PLB在前列腺癌治疗中潜在的靶点和作用通路。

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方案

PLB 潜在靶点的预测与筛选

PLB 的化学结构信息来自 PubChem 数据库（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）。基于配体的二维和三维相似性，利用 SwissTarget（https://swisstargetprediction.ch/index.php）、SEA（https://sea.bkslab.org/）、TargetNet（http://targetnet.scbdd.com/calcnet/index/）、PharmMapper（https://www.lilab-ecust.cn/pharmmapper/index.html）、比较毒理基因组学数据库（CTD，https://ctdbase.org/）、中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP，https://www.tcmsp-e.com/index.php）以及 HERB（http://herb.ac.cn/）数据库预测 PLB 的分子靶点。为确保数据的可靠性和可重复性，采用以下针对各数据库的筛选阈值：TCMSP 保留口服生物利用度（OB）≥ 30% 且类药性（DL）≥ 0.18 的靶点；SwissTargetPrediction 保留预测概率 ≥ 0.5 的条目；PharmMapper 选择归一化匹配得分 ≥ 4.0 的靶点；SEA 仅纳入 E 值 < 0.001 的靶点作为显著富集；TargetNet 保留预测概率 > 0.5 的靶点；CTD 仅纳入具有人工审编证据（基于化学物–基因相互作用推断）且相互作用评分 > 0.3 的靶点；HERB 保留文献支持得分 ≥ 0.4 的靶点。将上述数据库获取的所有蛋白标识符通过 UniProt 数据库（https://www.uniprot.org/）标准化为官方人类 HGNC 基因符号，并限定物种为 Homo sapiens。在去除所有来源中的重复条目后，共获得 500 个非重复的 PLB 相关靶点用于后续分析。

前列腺癌相关基因的筛选

前列腺癌相关基因来自 GeneCards（https://www.GeneCardss.org/）、DrugBank（https://go.drugbank.com/）、CTD 和 HERB。应用数据库特异性的纳入标准以确保数据的可靠性。GeneCardss 保留相关性评分 ≥ 0.5 的基因，因为该阈值可捕获与疾病查询具有中等到强证据关联的基因。DrugBank 仅纳入具有实验依据的条目（例如，经 FDA 批准或处于研究阶段的前列腺癌药物），排除计算预测或理论上的相互作用。CTD 仅保留基于 curated 化学-基因-疾病相互作用中被分类为“标志物”或“机制”的记录。HERB 纳入文献支持的置信度评分 ≥ 0.4 的靶点，以确保具备充分的实验或文本挖掘证据。所有基因符号均通过 UniProt 数据库（https://www.uniprot.org/）统一为 HGNC 命名法，物种限定为 Homo sapiens，并去除重复项，最终获得 1,199 个独特的前列腺癌相关靶点用于后续分析。

重叠靶点识别与冲突注释校正

使用 Venny 2.1（https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html）中标准化的 HGNC 符号对 500 个 PLB 靶点和 1,199 个前列腺癌靶点进行交集分析，得到 151 个重叠的候选靶点。为解决跨数据库注释冲突，实施了三步校正流程：（i）通过 UniProt ID 映射工具统一基因别名不一致问题；（ii）使用 CD-HIT 以序列相似性阈值 > 0.4 排除旁系同源冗余基因；（iii）仅保留由至少两个独立数据库支持的功能注释，而来自单一来源的独特冲突描述则予以剔除。

网络构建与枢纽识别

通过将重叠靶点提交至 STRING 数据库（版本 12.0，https://cn.string-db.org/）构建蛋白-蛋白相互作用（PPI）网络，检索范围限定为Homo sapiens。仅保留综合置信度评分 ≥ 0.700 的相互作用以确保高可靠性，所有无连接的节点均从网络中剔除。使用 Cytoscape（版本 3.10.2）对构建的 PPI 网络进行可视化并进行拓扑分析，随后利用 cytoHubba 插件确定枢纽基因，以 MCC（最大团中心性）作为主要排序算法，Degree 作为辅助交叉验证指标。

功能富集分析

使用生物信息学在线分析平台（https://www.bioinformatics.com.cn，最后访问时间：2026年5月4日）对差异表达基因进行基因本体（Gene Ontology, GO）功能注释和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG）通路富集分析。该平台采用Fisher精确检验计算原始P值，并使用Benjamini-Hochberg（BH）方法进行多重检验校正以控制错误发现率（false discovery rate, FDR）。当FDR ＜ 0.05时，认为基因本体条目（包括生物过程、细胞组分和分子功能）和KEGG通路具有显著富集。

分子对接

代表活性构象的选定靶标蛋白的晶体结构从 RCSB 蛋白质数据库（https://www.rcsb.org/）获取。在 Discovery Studio 中进行蛋白预处理，包括去除水分子和异源原子、删除冗余链、修复缺失残基、在 pH 7.4 条件下添加氢原子、分配 Gasteiger 电荷以及能量最小化。结合位点基于共结晶配体的坐标定义，采用涵盖所有关键底物结合残基的网格。PLB 的分子对接通过 SwissDock 网络服务器（http://www.swissdock.ch/）的 Attracting Cavities 模块进行。计算结合自由能以评估亲和力，并为每个靶标选择能量最低的构象作为最终对接构型。对接模拟结果通过可视化进行验证。

分子动力学模拟

采用 GROMACS 2022.2 进行分子动力学（MD）模拟。蛋白质使用 Amber14SB 力场进行描述，体系以 TIP3P 水分子溶剂化。Plumbagin 的参数（包括 AM1-BCC 部分电荷和 GAFF2 原子类型）通过 Antechamber 生成，随后使用 ACPYPE 进行拓扑转换，并分配 Joung-Cheatham 离子参数。每个蛋白-配体复合物被置于截断的十二面体模拟盒子中，蛋白与盒子边界的最小距离为 1.2 nm，使用 TIP3P 水分子进行溶剂化，并通过添加 0.15 M Na⁺/Cl⁻ 实现体系中性化。在使用最陡下降法进行能量最小化（Fmax < 1,000 kJ·mol⁻1·nm⁻1）后，体系在 298 K 下依次进行 NVT 和 NPT 系综平衡，各持续 200 ps。随后在 NPT 条件下进行 200 ns 的生产模拟，积分时间步长为 2 fs，采用 Verlet 截断方案。长程静电相互作用通过粒子网格 Ewald（PME）方法计算，静电和范德华相互作用的截断距离均为 1.2 nm。使用 LINCS 算法约束含氢键。温度通过 Nosé-Hoover 恒温器维持在 298 K，压力通过 Parrinello-Rahman 恒压器维持在 1 bar。每 10 ps 保存一次坐标，用于后续分析。轨迹分析与可视化使用 GROMACS 工具、VMD 和 PyMOL 完成，而 MM-PBSA 结合自由能计算则在适当时使用 gmx_MMPBSA 进行。

分子动力学轨迹的平衡性评估及MM-PBSA自由能采样方案

对于每个蛋白质–胡桃素复合物，使用 GROMACS 进行了 200 ns 的全原子生产阶段分子动力学模拟。将 100 ns 时间点设定为平衡边界：0–100 ns 区段被定义为构象弛豫阶段，在此期间蛋白质主链和配体结合口袋持续发生构象调整；100–200 ns 区段被确定为热力学稳定平台期，表现为均方根偏差（RMSD）、回转半径（Rg）、残基级均方根涨落（RMSF）、配体埋藏的溶剂可及表面积（SASA）、分子间氢键数量以及配体–受体相互作用能量均无单向漂移，仅呈现微小的稳态波动。所有定量动力学参数和 MM/PBSA 结合自由能均仅基于 100–200 ns 的平衡阶段计算，该阶段每隔 100 ps 均匀提取一次构象帧，每个体系获得 1,000 个平衡快照用于 gmx_MMPBSA 输入。前 100 ns 的弛豫轨迹被舍弃，以消除构象漂移对自由能计算的干扰。

前列腺癌中靶基因的预后分析

使用癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）中的前列腺癌数据集进行预后分析。RNA测序（STAR-counts）数据及相应的临床信息来自基因组数据共享门户（https://portal.gdc.cancer.gov）。基因表达计数被转换为每百万转录本数（transcripts per million, TPM），并采用log2(TPM + 1)进行归一化处理。在排除临床信息不完整的样本后，共纳入498例病例进行分析。以每个基因的中位表达水平将患者分为高表达组和低表达组。采用Kaplan-Meier生存分析结合log-rank检验，以及单变量Cox比例风险回归模型，评估SRC的总生存期（overall survival, OS）和MAPK3的无进展生存期（progression-free survival, PFS），报告风险比（hazard ratios, HRs）及95%置信区间（confidence intervals, CIs）。通过绘制1年、3年和5年的时变受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线进一步评估预测效能。所有统计分析均在R 4.0.3版本中进行，以P < 0.05为差异具有统计学意义。

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结果

PLB 与前列腺癌靶点的预测结果

PLB 的 PubChem CID 为 10205，其 IUPAC 名称为：5-羟基-2-甲基-1,4-萘醌，SMILES：CC1=CC(=O)C2=C(C1=O)C=CC=C2O，InChIKey：VCMMXZQDRFWYSE-UHFFFAOYSA-N，InChI：InChI=1S/C11H8O3/c1-6-5-9(13)10-7(11(6)14)3-2-4-8(10)12/h2-5,12H,1H3，分子量：188.18，分子式：C11H8O3，CAS 编号：481-42-5。通过 SwissTarget、SEA、TargetNet、PharmMapper、CTD、TCMSP 和 HERB 数据库预测出 500 个潜在的 PLB 靶点，并去除重复项（补充表 S1）。通过 GeneCards、DrugBank、TCMSP、CTD 和 HERB 数据库预测出 1,199 个前列腺癌的潜在靶点，并去除重复项（补充表 S2）。

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讨论

研究表明，AKT1、ESR1、BCL2、EGFR、TNF、MAPK3、HSP90AA1、SRC 和 PPARG 在促进癌症进展中发挥多种作用。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT）/雷帕霉素机制靶点（mTOR）信号通路是一条关键的细胞内信号转导通路，可调控多种病理生理过程，包括细胞生长、增殖、凋亡、血管生成、炎症反应和趋化作用43。AKT 是 PI3K 的一个重要下游靶点激酶，而磷酸化的 AKT（p-AKT）对该信号通路至关重要。p-AKT 通过激活抗凋亡蛋白 Bcl-2 并降低促凋亡蛋白 Bax 的活化，发挥其抗凋亡作用44。GSK3β 是细胞内丝氨酸/苏氨酸激酶家族的主要成员，也是 AKT 的一个重要下游靶分子，通过参与多条信号通路，调控细胞周期、凋亡、细胞侵袭/转移以及血管生成45。mTOR 是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，为 PI3K/AKT 信号通路的下游靶点。AKT 对 mTOR 进行磷酸化，形成磷酸化的 mTOR（p-mTOR）并使其活化，进而促进...

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披露

作者声明无利益冲突。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
比较毒物基因组学数据库中国台湾环境健康研究国家研究所，神经疾病与中风国家研究所https://ctdbase.org/CTD 是一个强大且公开可用的数据库，旨在增进对环境暴露如何影响人类健康的理解。
它提供经过人工审校的化学物质-基因/蛋白质相互作用、化学物质-疾病及基因-疾病关系的信息。这些数据与功能和通路数据相整合，有助于提出关于环境因素影响疾病机制的假设。
Cytoscape系统生物学研究所，ISB，Leroy Hoodhttps://cytoscape.org/最初专为生物分子相互作用网络设计的该软件，现已发展成为一个用于分析复杂网络的多功能平台，广泛应用于生物信息学、系统医学、社交网络和语义网络等领域。
DAVID 数据库美国国立卫生研究院（NIH）https://davidbioinformatics.nih.gov/list.jspDAVID（功能注释、可视化与集成发现数据库）是目前最经典且应用最广泛的免费在线基因集功能注释与富集分析平台
DrugBank加拿大阿尔伯塔大学https://go.drugbank.com/DrugBank 是生物制药领域的智能操作系统，提供最全面、结构化的生物医学知识，助力疗法从发现到患者获益的全过程推进
GeneCardLifeMap Scienceshttps://www.genecards.org/GeneCards 是一个可搜索的综合性数据库，提供有关所有已注释和预测的人类基因的全面且便于用户使用的信息。该知识库自动整合来自 193 个网络资源的以基因为中心的数据，包括基因组、转录组、蛋白质组、遗传学、临床及功能信息。
gmx_MMPBSA麦德林哥伦比亚大学https://valdes-tresanco-ms.github.io/gmx_MMPBSA/gmx_MMPBSA，由Vald开发的开源自由能计算工具és-Tresanco 等人采用基于 MM/PBSA 和 MM/GBSA 方法计算结合自由能。该方法依托 AmberTools 中的 MMPBSA.py 引擎，可直接处理由 GROMACS 生成的轨迹文件，无需手动进行格式转换。通过残基能量分解、计算丙氨酸扫描及熵学校正，量化关键氨基酸的结合贡献，并利用内置的 gmx_MMPBSA_ana 模块对能量组分进行统计分析与可视化。
GROMACS皇家理工学院（KTH），乌普萨拉大学www.gromacs.orgGROMACS 是一个多功能软件包，用于执行分子动力学模拟，即对包含数百至数百万个粒子的系统进行牛顿运动方程的模拟，该项目由社区共同推动。我们欢迎多种形式的贡献，包括改进文档、提交修复漏洞的补丁、在论坛中提供建议、提供可复现问题的漏洞报告，以及开发新功能。
HERB北京中医药大学，北京中医药大学http://herb.ac.cn/一种基于高通量实验与参考文献引导的传统中医药数据库
PharmMapper华东理工大学药学与生物工程学院 / 信息科学与工程学院https://www.lilab-ecust.cn/pharmmapper/index.htmlPharmMapper 服务器是一个免费开放的网络服务器，旨在通过药效团映射方法，为给定的探针小分子（药物、天然产物或其他结合靶点尚未明确的新发现化合物）识别潜在的靶标候选蛋白。得益于高效且稳健的映射算法，PharmMapper 具备高通量能力，可在数小时内从数据库中完成潜在靶标的识别。
PubChem美国国立卫生研究院（NIH）https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/PubChem 是美国国立卫生研究院（NIH）的一个开放化学数据库
PyMOL施ödingerhttps://pymol.orgPyMOL，最初由 Warren Lyford DeLano 开发，目前由 Schrödinger, Inc. 是一款广泛应用于结构生物学和计算机辅助药物发现领域的跨平台分子可视化工具。从 RCSB PDB 下载的蛋白-配体复合物结构被导入 PyMOL，用于可视化结合构象、氢键及关键相互作用残基。通过内置的 Python 脚本接口生成结构叠合、表面渲染以及高分辨率、符合出版要求的分子图形。
RCSB 蛋白质数据库结构生物信息学研究协作实验室https://www.rcsb.org/RCSB PDB（结构生物信息学研究协作蛋白质数据库）是全球蛋白质数据库（wwPDB）联盟的美国数据中心，由Helen M. Berman于1998年建立并领导。该数据库存档了通过X射线晶体学、冷冻电子显微镜和核磁共振波谱法实验测定的蛋白质、核酸及其复合物的三维原子结构，并整合了来自AlphaFold的数百万种人工智能预测的蛋白质结构模型。其网络平台支持多维度检索、实时三维分子可视化、批量坐标文件下载，以及将结构数据与基因功能、疾病和小分子配体关联的交叉引用注释，广泛应用于靶点识别和分子对接研究。
海洋科学教育协会 加利福尼亚大学旧金山分校（UCSF）药学化学系 Shoichet 实验室https://sea.bkslab.org/相似性集合分析法（Similarity Ensemble Approach, SEA）基于蛋白质配体间的集合化学相似性对其进行关联。该方法可用于快速搜索大型化合物数据库，并构建跨靶点的相似性图谱
STRING 数据库全球生物数据联盟与ELIXIRhttps://cn.string-db.org/STRING 是一个收录已知和预测的蛋白质-蛋白质相互作用的数据库。这些相互作用包括直接（物理）和间接（功能）关联，其数据来源包括计算预测、不同生物体之间的知识迁移，以及从其他（原始）数据库整合而来的相互作用信息。
Swiss Dock 网络服务器 洛桑大学分子建模组与瑞士生物信息学研究所https://www.swissdock.ch/SwissDock 是一个网络服务，可预测靶蛋白与小分子之间可能发生的分子相互作用。
SwissTarget SIB分子建模组 | 瑞士生物信息学研究所https://swisstargetprediction.ch/index.php该网站可帮助您预测一种假设具有生物活性的小分子最可能作用的大分子靶点。该预测基于与一个包含来自三个不同物种超过3000种蛋白质的37,000个已知活性分子库的2D和3D相似性组合分析。
靶向网络计算生物学 & 药物设计组http://targetnet.scbdd.com/calcnet/index/TargetNet 是一个开放的网络服务器，可用于捕获或预测任意给定分子与多个靶点的结合情况
传统中医药系统药理学数据库与分析平台浙江集卫健康有限公司https://www.tcmsp-e.com/index.phpTCMSP 是一个独特的中药系统药理学平台，可揭示药物、靶点与疾病之间的相互关系。该数据库包含化学成分、作用靶点、药物-靶点网络以及相关的药物-靶点-疾病网络，同时还涵盖天然化合物的药代动力学性质，如口服生物利用度、类药性、肠道上皮渗透性、血脑屏障等。  水溶性等特性。这一突破重新激发了在多种中药中寻找候选药物的研究兴趣。
UniProt数据库欧洲生物信息学研究所（EMBL-EBI）、瑞士生物信息学研究所（SIB Swiss Institute of Bioinformatics）和蛋白质信息资源（PIR）https://www.uniprot.org/UniProt 是全球’s 领先的高质量、全面且可免费访问的蛋白质序列与功能信息资源
Venny 2.1 在线工具国家生物技术中心ía，（CNB-CSIC）https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.htmlVenny 是一个标准的单文件 HTML 程序。您可以随时将其保存到本地硬盘，使用您常用的浏览器打开，并在数秒内开始绘制精美的维恩图，即使在没有互联网连接的情况下也可正常使用。
VMD美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校贝克曼研究所理论与计算生物物理学研究组（TCBG）https://www.ks.uiuc.edu/Research/vmd/VMD（Visual Molecular Dynamics）是由伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校Klaus Schulten教授领导的理论与计算生物物理学团队开发的一款免费跨平台分子可视化与轨迹分析软件。该软件支持标准PDB结构以及由GROMACS、NAMD和Amber生成的分子动力学轨迹，提供多种分子渲染样式和内置的Tcl脚本接口。通过计算RMSD、氢键占有率、SASA及配体结合口袋几何特征等定量分析方法，用于表征蛋白质-配体动态相互作用及构象波动。

参考文献

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