本文综述了现代治疗手段在骨关节炎（OA）管理中日益显现的应用前景。新兴策略包括靶向分子治疗、生物制剂、再生医学以及基于生活方式的干预措施，这些方法可能有助于减轻炎症、延缓软骨退变并改善关节功能。这些进展有望为骨关节炎的综合长期治疗策略提供支持。
本文内容
摘要
摘要
骨关节炎（OA）是一种长期进展性的退行性关节疾病，影响着全球大量人群。其主要特征是关节软骨进行性破坏，导致疼痛、关节僵硬和活动能力下降。尽管骨关节炎发病的确切机制尚未完全明确，但越来越多的证据表明，慢性低度炎症、代谢失衡以及机械应力在其进展中起着重要作用。本综述旨在评估骨关节炎管理的最新治疗方法。目前骨关节炎的传统管理方法，包括药物治疗、物理治疗和外科手术，主要侧重于症状控制和改善患者生活质量。然而，这些策略往往只能提供暂时缓解，且可能伴随副作用、高昂费用或长期疗效有限等问题。因此，人们日益关注寻找替代性且更有效的治疗手段。近年来的研究进展推动了创新治疗方式的探索，包括再生医学技术、基因治疗、纳米颗粒和纳米治疗疗法。这些方法旨在针对骨关节炎的根本病因，而不仅仅是缓解症状。本综述概述了近期的治疗进展，为未来研究提供基础，并支持开发更有效的骨关节炎防治策略。
引言
骨关节炎（OA）是一种慢性、进行性、退行性关节疾病，是最常见的关节炎类型，影响全球数百万人。其特征是关节软骨逐渐退化，导致关节僵硬、疼痛和功能障碍1。全球共有约3.5亿人（占总人口的15%）受此病影响2，且在包括印度和中国在内的亚洲地区尤为普遍1。预计到2040年，美国诊断为OA的人数将增加49%，总数达到3460万，增幅达52%3。膝关节是骨关节炎最常见的发病部位4。
骨关节炎分为原发性和继发性两种类型，两者的病因各不相同1,5。原发性骨关节炎最为常见，与衰老、遗传因素和生物力学应力相关，主要影响使用频率较高的关节，如膝关节、手部关节、髋关节和脊柱6,7。该类型表现为进行性软骨退变，导致关节疼痛和功能下降。相比之下，继发性骨关节炎由明确的病因引起，例如外伤、疾病或关节结构异常，包括先天性关节畸形、炎性关节疾病（如类风湿关节炎）以及某些代谢性疾病8,9，其治疗重点在于处理基础病因以延缓疾病进展。本文综述了骨关节炎管理中的最新治疗方法。
综述与观点
骨关节炎的风险因素与病理生理学
关节形态通过影响关节的生物力学环境，成为骨关节炎（OA）的主要风险因素，导致关节软骨的负荷分布异常以及机械应力增加10,11。随着年龄增长，关节软骨出现磨损，使人更易罹患OA，从而导致老年人群残疾12。每3名65岁以上人群中就有1人患有OA，且女性发病率高于男性。肥胖会增加关节的应力，进一步加剧OA中软骨的磨损13,14,15，并引发系统性炎症，炎症介质如IL-6和TNF-α可对关节软骨造成损害16,17,18。其他风险因素还包括种族、民族和社会经济状况19,20。OA的退行性过程可引起关节疼痛、炎症、活动能力下降和僵硬，这些均会严重影响生活质量。
骨关节炎（OA）的病理生理过程包括关节软骨进行性退变，导致关节面粗糙，从而损害关节的活动能力和功能21，如图1所示。随着年龄增长，软骨细胞出现退化和异常分化，导致细胞外基质（ECM）丢失，进而启动OA的发生。炎症介质（如TNF-α和白细胞介素）可进一步损伤关节软骨，加速软骨退变；同时引起滑膜组织增生和纤维化，干扰滑液的生成，影响关节润滑，从而损害关节功能22,23。同样，氧化应激（OS）在OA的发病机制中也发挥重要作用，其特征是活性氧（ROS）的生成增多1,24。ROS主要来源于线粒体中的氧化磷酸化过程以及NADPH氧化酶（NOX）家族酶类，后者是一类膜结合酶，可通过跨生物膜转运电子来生成ROS25。这些氧化应激分子主要影响软骨下骨和滑膜组织，直接损伤ECM成分，如蛋白聚糖和胶原蛋白，从而降低关节的机械稳定性和功能。
最后，RNA 和 DNA 也在骨关节炎（OA）的进展中发挥作用26。DNA 甲基化改变与基质降解酶（如基质金属蛋白酶（MMPs）和含血小板反应蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶（ADAMTS））以及炎症介质（如 IL-1β 和 TNF-α）的异常表达相关26。MMPs 和 ADAMTS 是依赖锌的酶家族，能够降解蛋白质，属于更广泛的蛋白酶类，对组织重塑、炎症反应和细胞信号传导至关重要27。RNA 活性可调控软骨稳态、炎症反应及细胞外基质（ECM）重塑中的关键通路。表观遗传失调通过促进软骨细胞功能障碍并增强关节内的分解代谢和促炎活性，推动 OA 的进展28。
图1：骨关节炎的发病机制。 本改编示意图展示了骨关节炎的发病过程及其特征。改编自一项研究1，经Creative Commons Attribution License 4.0 (CC-BY) 许可授权。请点击此处查看此图的放大版本。
骨关节炎的最新治疗
骨关节炎的管理主要集中在症状控制上，主要目标是减轻疼痛、恢复关节功能并提高整体生活质量。目前的治疗选择，如非甾体抗炎药（NSAIDs）、镇痛药、物理治疗和关节置换手术，主要提供症状缓解29。然而，这些干预措施大多属于对症治疗，无法有效阻止或逆转疾病的潜在进展。
再生治疗
目前，骨关节炎（OA）的治疗正从单纯的症状缓解转向通过靶向分子治疗、再生医学和表观遗传调控等手段改变疾病进展1。多种类型的干细胞在OA治疗中具有应用潜力。胚胎干细胞（ES细胞）来源于囊胚的内细胞团，可分化为胚胎的三个胚层30。然而，由于存在伦理问题，其临床应用受到限制31。间充质干细胞（MSCs）是一类来源于多种组织（如骨髓、脂肪组织和滑膜）的成体干细胞，能够分化为包括软骨细胞在内的多种细胞类型32。MSCs联合生长因子作为再生疗法已显示出令人鼓舞的效果——尤其是在早期OA中，部分临床试验报告了关节功能的改善，但仍存在关于疗效持久性和免疫反应的担忧。此外，MSCs具有免疫调节和免疫抑制特性，有助于减轻OA中的炎症成分33。
此外，转化生长因子-β3（TGF-β3）因其具有保护作用，可增强自体间充质干细胞（MSCs）向受损软骨的募集，因此可能成为骨关节炎（OA）的一种潜在治疗手段21。TGF-β3 能够影响软骨细胞的生命周期，并介导细胞增殖、迁移、分化和存活等细胞反应，最终促进软骨的形成与修复。最近，Lee 等人34研究了负载 TGF-β3 的透明质酸（HA）凝胶（HAT）在增强软骨再生中的应用，发现 HAT 是一种极具前景的软骨再生候选材料，因其可为软骨再生提供一种快速且有效的临床治疗策略。
最后，昼夜节律生物学是骨关节炎研究的另一个新兴领域，其影响昼夜节律、炎症以及软骨稳态35,36。昼夜节律钟基因的紊乱通过干扰软骨修复过程并增强炎症反应，促进骨关节炎的发生发展。
基因治疗
基于CRISPR的基因治疗和3D生物打印等创新策略为软骨再生带来了令人振奋的可能性，但其应用受到安全性和伦理问题的限制。类似地，表观遗传学方法（如HDAC抑制和miRNA靶向）也展现出前景，但在精确递送和非预期效应方面仍存在挑战。总体而言，尽管这些新兴疗法取得了有意义的进展，但可能需要联合多种策略才能实现持续且有效的疾病修饰。
纳米颗粒与纳米治疗药物
近年来，纳米治疗技术利用多种基于纳米颗粒的疗法治疗骨关节炎（OA），在药物递送方面展现出潜在优势，如图226所示。该纳米治疗策略采用脂质、聚合物和无机材料，通过纳米颗粒治疗OA37。该疗法具有优化药物递送和疗效、减少软骨损伤、促进M2型巨噬细胞极化以及细胞外基质（ECM）蛋白合成的优点。此外，水凝胶、纳米颗粒和纳米纤维可实现治疗剂的持续释放并提高生物利用度，从而在最大限度降低全身副作用的同时优化治疗效果38,39。
图 2： 纳米治疗，即利用多种基于纳米颗粒的疗法治疗骨关节炎（OA）。 此图经许可改编自一项研究26，遵循知识共享署名许可协议 4.0（CC-BY）。 请点击此处查看此图的放大版本。
图3 展示了用于骨关节炎药物递送的各种脂质基纳米载体（LNs）37它们是脂质体和固体脂质纳米颗粒，由于具有高度的生物相容性而被广泛应用于药物递送。脂质体尤其具有多功能性，因其可将亲水性药物包封于其水相核心中，同时将疏水性药物整合至其脂质双分子层内，从而实现多种治疗剂的递送40固体脂质纳米粒（SLNs）结合了聚合物载体和脂质乳剂的优点41它们具有控制药物释放、良好的生物相容性以及提高药物生物利用度等优点。纳米结构脂质载体（NLCs）是固体脂质纳米粒（SLNs）的改进形式，由于其结构化的脂质基质，具有更优的物理稳定性和更高的载药能力。42它们被认为比传统的脂质基系统更高效。纳米乳剂的液滴尺寸小于100 nm，正越来越多地应用于制药和化妆品领域。43其较大的表面积有助于提高药物吸收，可采用超声处理和高压均质化等技术制备。
图3： 用于骨关节炎药物递送的脂质纳米载体。本图经许可改编自一项研究37，遵循知识共享署名许可协议4.0（CC-BY）。 请点击此处查看此图的放大版本。
未来展望
在实验模型中，IL-1β拮抗剂和ADAMTS-5抑制剂已被证明具有减缓软骨降解的潜力，尽管其在不同人群中的长期临床获益仍有限。研究表明，脂肪细胞因子瘦素（leptin）、肥胖与骨关节炎（OA）之间存在密切关联44。在肥胖患者中，滑液中的瘦素水平升高，且软骨中表达瘦素受体（Ob-R）。瘦素可诱导软骨细胞产生基质金属蛋白酶（MMPs）、促炎介质和一氧化氮（NO）。因此，瘦素可能是针对肥胖患者骨关节炎的疾病修饰类药物的潜在靶点。关节成形术是一种传统的关节置换手术，可用于晚期骨关节炎患者，以人工关节替代受损关节。该手术最常应用于髋、膝、肩和踝关节。当骨关节炎的保守治疗无效，并导致严重疼痛和功能障碍时，可考虑进行关节成形术45 。关节成形术的目标是缓解疼痛、恢复关节功能（但不恢复已受损的软骨），并提高患者的生活质量。
此外，药物递送系统的改进，特别是通过纳米技术，有望提高治疗的精确性，同时减少不良反应。干细胞治疗和基因编辑等再生医学方法也需要开展大规模、强有力的临床研究，以确立其长期安全性和经济可行性。此外，根据个体分子特征定制治疗方案可能改善临床结局。最后，应针对纳米技术及纳米载体开展安全性和伦理评估，以进行安全性评价。此外，公共卫生干预是降低肥胖流行率的重要措施，同时也可能减少健康不平等20。
在未来的5到10年内，骨关节炎（OA）治疗预计将超越单纯的疼痛管理，转向能够延缓疾病进展并促进组织修复的疗法。未来的研究方向可能聚焦于骨关节炎疾病修饰药物（DMOADs）、再生疗法和个体化医学。干细胞、富血小板血浆（PRP）、外泌体以及组织工程技术可能有助于减轻炎症并支持软骨再生。纳米技术的进步也可能提高关节内药物靶向递送的效率，同时减少副作用。此外，人工智能和数字健康技术有望改善早期诊断、患者监测和个体化治疗方案的制定。然而，在这些疗法广泛普及之前，仍需解决成本高昂、长期临床证据有限以及监管方面的挑战。总体而言，未来的OA管理预计将更加个体化、更具再生性，并专注于延缓疾病进展，而不仅仅是控制症状。未来的治疗策略应充分考虑现有OA治疗方法的局限性，重点推进骨关节炎疾病修饰药物（DMOADs）的研发。应重点关注OA的发病机制，例如蛋白酶活性、氧化应激（OS）以及表观遗传学修饰。探索作用于多条通路的联合疗法，可能比单一靶点策略带来更大的治疗获益。
结论
骨关节炎（OA）的主要治疗目标是减轻疼痛、恢复关节功能、提高整体生活质量，并尽可能延缓疾病进展。由于其病因复杂且为多因素所致，有效的管理通常需要采用多学科联合的方法。治疗方案的制定需要仔细评估症状的严重程度、受累关节情况以及患者的总体健康状况，同时考虑其生活方式、活动水平以及对不同治疗方案的个体反应。各种潜在的新疗法包括再生医学、基因治疗、靶向分子治疗、纳米颗粒和纳米治疗技术。未来5至10年，骨关节炎的治疗预计将超越单纯的疼痛管理，转向能够延缓疾病进展并促进组织修复的治疗策略。
披露
作者声明无竞争利益。