这项回顾性观察性研究发现，与单纯饮食咨询相比，为期3周的富含omega-3多不饱和脂肪酸（PUFA）的口服营养补充剂（ONS）治疗与更好的短期白细胞（WBC）和中性粒细胞（NE）计数维持、更高的体重和体重指数（BMI）相关，提示其可能具有血液学和人体测量学方面的营养益处。
研究文章
Omega-3 多不饱和脂肪酸口服营养补充对出院后胃肠癌营养不良患者血液学及营养状况的影响
* These authors contributed equally
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摘要
摘要
本研究在一项回顾性队列研究中评估了87名营养不良或存在营养风险的胃肠道（GI）癌症患者在接受富含omega-3多不饱和脂肪酸（PUFA）的口服营养补充剂（ONS）后，短期内对血液学、营养状况及免疫-炎症指标的影响。在为期3周的观察期内，46名患者接受了富含omega-3 PUFA的ONS联合饮食咨询，而41名患者仅接受饮食咨询。两组在基线时的肿瘤部位、体重状态和近期体重下降情况存在差异，但在肿瘤治疗类别和支持性治疗方面无统计学差异。未经调整的变化分析显示，ONS组中性粒细胞（NE）计数下降幅度较小（Δ的P值 = 0.007），而白细胞（WBC）和血小板（PLT）计数的变化在组间无统计学显著差异。对照组中中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）以及全身免疫-炎症指数（SII）的更大降幅伴随着更明显的NE和PLT下降，因此不被视为具有抗炎益处的证据。在线性回归模型中，经相应基线值、肿瘤部位和体重下降状态校正后，接受ONS与第3周更高的体重（校正差异：1.49 kg；95% CI：0.58–2.39；P = 0.002）、体重指数（BMI）（0.51 kg/m2；95% CI：0.19–1.02；P = 0.002）、WBC（1.08 × 109/L；95% CI：0.24–1.92；P = 0.012）和NE计数（0.97 × 109/L；95% CI：0.30–1.64；P = 0.005）相关。ONS组的校正后NLR也较高（校正差异：0.60；95% CI：0.07–1.13；P = 0.028），而PLT、C反应蛋白（CRP）、PLR、SII、白蛋白（ALB）和预后营养指数（PNI）在组间无显著差异。因此，接受富含omega-3 PUFA的ONS与潜在的骨髓保护作用及更优的短期体重改善相关，但并未表现出对全身性炎症的一致性降低作用。
引言
胃肠道（GI）癌症是全球面临的一项严峻健康挑战，在世界范围内占癌症相关发病率和死亡率的很大比例1。尽管全身化疗具有一定的治疗益处，但常引发严重营养不良、恶病质以及慢性系统性炎症2。这一系列并发症不仅损害患者的生活质量，还会削弱免疫功能，降低对后续治疗周期的耐受性，并且独立地与较差的临床预后相关3。接受化疗的患者在出院后的阶段尤为脆弱，凸显了采取有效干预措施以减轻治疗相关疾病负担的迫切需求。
在此背景下，营养状况已成为决定患者预后和治疗反应的关键因素。癌症患者的营养不良不仅表现为热量摄入不足，更与代谢紊乱和持续性炎症密切相关，这些因素可能促进肿瘤进展并导致免疫抑制4。因此，常规的出院后营养支持强调个体化的饮食指导以及充足的热量和蛋白质摄入。免疫营养在此基础上进一步引入具有潜在免疫调节作用的营养成分5,6。ω-3多不饱和脂肪酸（PUFAs），特别是二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），是细胞膜的结构组分，也是生物活性脂质介质的前体，可能影响炎症信号通路和免疫细胞功能7,8,9,10。富含ω-3多不饱和脂肪酸的口服营养补充剂（ONS）与单纯的饮食指导不同，其提供标准化的能量和蛋白质来源，同时含有这些生物活性脂肪酸。
关于在胃肠道癌症患者中使用ω-3多不饱和脂肪酸口服营养补充剂（ONS）的证据仍存在异质性。一些研究报道其在减轻化疗相关毒性或改善营养参数方面具有益处，而其他研究则显示获益有限或无显著效果，结果受剂量、EPA/DHA比例及研究设计等因素影响5,11。现有大部分证据集中于围手术期营养支持，而非肿瘤治疗期间出院后的短期支持12,13，且使用多种成分的免疫营养配方可能掩盖ω-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）的独立作用14。
为解决这些不确定性，本项回顾性研究分析了2021年12月至2023年12月期间为期3周的富含omega-3多不饱和脂肪酸（PUFA）的口服营养补充剂（ONS）的使用情况。在为期3周的观察期内，46例患者接受了富含omega-3 PUFA的ONS联合饮食咨询，而41例患者仅接受饮食咨询，重点在于常规的能量和蛋白质摄入目标。该比较旨在探讨富含omega-3 PUFA的ONS是否与标准热量营养支持之外的额外短期益处相关。主要分析重点为白细胞（WBC）、中性粒细胞（NE）和血小板（PLT）计数的短期变化，作为血液学耐受性的评估指标。体重和体重指数（BMI）被用作人体测量学营养指标，而白蛋白（ALB）和预后营养指数（PNI）则作为营养相关指标进行评估。C反应蛋白（CRP）被用作系统性炎症的传统标志物，而中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）以及全身免疫-炎症指数（SII）则被视为探索性的复合免疫-炎症指数，并结合各血细胞组分计数进行综合解读。
因此，主要目的是确定有记录显示接受富含omega-3多不饱和脂肪酸（PUFA）的口服营养补充剂（ONS）是否比仅接受饮食咨询更能更好地维持短期血液学指标。次要目标是探讨其与人体测量学和营养相关结局的关联，并分析常规及复合免疫-炎症指标的变化。鉴于本研究为非随机、回顾性设计，分析旨在描述潜在的血液学和营养学关联，包括与可能的骨髓保护作用相关的发现，而非确立干预措施的有效性或因果关系。这一探索性证据可为未来前瞻性随机对照试验的设计提供参考。
方案
本研究经宁波第二医院伦理委员会批准（批准号：YJ-NBEY-KY-2023-038-01）。伦理委员会已免除书面知情同意的要求。
研究设计与研究对象
本研究是一项回顾性队列分析，数据来源于2021年12月至2023年12月期间接受营养咨询的胃肠道癌症（GI cancer）门诊患者的常规临床记录。本研究既非临床试验的二次分析，也非前瞻性准实验研究。根据患者的胃肠道癌症诊断、化疗启动情况以及记录在案的营养状况，从病历资料中筛选符合条件的患者。纳入标准为：（1）经组织学确诊的需接受化疗的胃肠道癌症；（2）年龄18–80岁，卡氏评分（Karnofsky Performance Status, KPS）≥6015；（3）根据患者自评主观全面评估法（Patient-Generated Subjective Global Assessment, PG-SGA）判定存在营养不良或营养不良风险16；（4）能够耐受肠内营养。排除标准为：（1）合并其他原发性恶性肿瘤或胃肠道癌症远处转移；（2）已知对ω-3多不饱和脂肪酸（omega-3 PUFAs）或口服营养补充剂（ONS）任何成分过敏；（3）失访或因严重不良事件而终止化疗。共有160例患者接受了营养咨询，其中72例选择在常规饮食基础上加用富含ω-3多不饱和脂肪酸的口服营养补充剂（ONS组），88例仅接受饮食指导（对照组）。为纳入分析队列，患者需至少拥有一种实验室指标或人体测量学指标在基线和第3周的完整测量数据。对于特定结局指标数据缺失的患者，只要其他结局指标具备基线与第3周成对数据，仍保留在相应分析中。因此，不同结局指标的分析样本量有所差异，且未对缺失值进行填补。最终共有87例患者符合纳入标准并进入分析，其中ONS组46例，对照组41例。该真实世界临床研究的更多细节此前已有报道17。
富含ω-3多不饱和脂肪酸的口服营养补充剂
ONS 组在饮食咨询的基础上，额外接受富含 omega-3 多不饱和脂肪酸（PUFA）的口服营养补充剂（ONS）干预，持续 3 周。该 omega-3 PUFA 富集型 ONS 是一种高能量密度的营养补充剂，每 100 kJ 含有 1.2 g 蛋白质、1.08 g 脂肪（EPA : DHA = 3 : 2）、2.27 g 碳水化合物和 0.13 g 膳食纤维。ONS 的成分与剂量依据癌症营养支持的临床指南进行标准化设定。处方推荐的每日 ONS 剂量为 400 mL，分两次随餐服用，每次 200 mL。该配方中 EPA 与 DHA 总含量为 3.0 g/L，因此每日处方剂量可提供 720 mg EPA 和 480 mg DHA。每日能量摄入目标为 25–30 kcal/kg，蛋白质摄入目标为 1.2–1.5 g/kg18。
在为期3周的观察期内，两组患者均接受了每周一次的电话随访，作为常规出院后营养护理的一部分。然而，病历和电话随访记录中并未包含患者实际口服营养补充剂（ONS）摄入量或患者自述依从性的个体化记录。因此，无法提取定量或可靠的定性依从性数据，无法对 prescribed ONS 方案的依从性进行正式评估。
人口统计学、人体测量学和临床数据
收集两组患者的基线人口统计学特征，包括年龄和性别、肿瘤部位（乙状结肠、升结肠、横结肠、降结肠、直肠和胃）、体重状态（正常/体重不足或超重/肥胖）、体重变化（维持或增加 vs. 下降），以及在3周观察期内接受的肿瘤学治疗和支持性治疗。肿瘤学治疗分类如下：（1）以奥沙利铂为基础的联合化疗，包括FOLFOX、TOMOX、XELOX和SOX；（2）氟嘧啶类单药治疗，包括卡培他滨和S-1；（3）以伊立替康为基础的联合化疗，以FOLFIRI为代表；（4）无同期全身化疗，包括仅接受手术者（补充表1）。支持性治疗分类为粒细胞集落刺激因子、口服升白细胞药物或无支持性治疗（补充表1）。
对所有患者在两个时间点采集人体测量数据（体重和BMI）及血液样本，用于血液学、炎症、营养和代谢评估：基线期（开始ONS之前或对照组3周观察期的起始时）和3周后。对于接受系统性化疗的患者，血液样本在下一次预定化疗周期给药前采集；对于未同时接受系统性化疗的患者，样本在相应基线期和第3周的常规门诊评估期间采集。检测的实验室指标包括白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数（NE）、血小板计数（PLT）、淋巴细胞计数（LY）、C反应蛋白（CRP）、血红蛋白、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、肌酐和尿酸。衍生指标包括预后营养指数（PNI）19、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）和全身免疫-炎症指数（SII）20。所有实验室检测均在宁波第二医院临床检验科完成。全血细胞计数参数在EDTA抗凝的全血样本中测定，而CRP和生化指标在血清样本中测定。这些生物标志物的选择基于其临床相关性以及在常规医疗记录中的可获得性。WBC、NE、PLT、血红蛋白和LY用于评估血液学变化；CRP、NLR、PLR和SII作为全身炎症和免疫状态的指标进行评估。体重、BMI、TP、ALB和PNI被评估为营养指标，而TC、TG、肌酐和尿酸则用于表征代谢状态和器官功能。缺失数据采用结局特异性的完整病例分析方法处理：仅当某患者缺乏特定结局对应的基线或第3周测量值时，才将其从该结局的分析中排除，但仍保留在其他具有配对数据的结局分析中。未对缺失值进行填补。
用于计算这些指数的公式如下所示：
统计学分析
统计分析使用 STATA 17.0 版本进行。鉴于本研究为探索性回顾性研究设计，血液学参数的短期变化，特别是白细胞（WBC）、中性粒细胞（NE）和血小板（PLT）计数，被设定为主要的分析重点。人体测量学和营养参数，包括体重、BMI、白蛋白（ALB）以及预后营养指数（PNI），被评估为次要的探索性结局指标。由于本研究基于回顾性收集的临床记录，未进行预先的样本量或统计效能计算。
采用描述性统计方法总结基线人口学和临床特征。连续变量根据数据分布情况以均值 ± 标准差（SD）表示正态分布数据，或以中位数（四分位距 [IQR]）表示非正态分布数据。分类变量以频数和百分比表示。采用独立样本t检验或Mann–Whitney U检验比较两组之间的连续变量，采用卡方检验或Fisher精确检验比较分类变量，视情况而定。组内从基线到第3周的变化采用配对t检验或Wilcoxon符号秩检验进行评估。
为量化观察期间的变化，计算了每个参数的变化分数（Δ = 第3周 − 基线值）。根据数据分布情况，采用独立样本t检验或Mann–Whitney U检验对Δ值进行未调整的组间比较。为部分校正基线不平衡，使用多变量线性回归模型估计第3周的调整后组间差异。对于每个结局指标，将第3周的数值作为因变量，研究分组（ONS组 vs. 对照组）作为主要自变量，同时将相应的基线值、肿瘤部位和基线体重减轻状态作为协变量纳入模型。对照组作为参照类别，并采用稳健标准误。报告调整后的回归系数、95%置信区间（CI）和P值。用于这些分析的去标识个体水平数据集见补充表2。
结果
基线特征
本回顾性分析共纳入87例胃肠道癌症患者，其中ONS组46例，对照组41例（图1）。年龄≥60岁的患者占总队列的63.22%，男性略占多数（66.67%）。如表1所示，ONS组与对照组在基线年龄和性别分布上无显著差异（P > 0.05），表明两组在这些特征上具有可比性。然而，两组在肿瘤部位、体重状态和体重变化方面存在显著差异。胃癌仅出现在ONS组中（39.13% vs. 0.00%），而直肠癌在对照组中的比例高于ONS组（48.78% vs. 17.39%，P < 0.001）。ONS组中正常体重或体重不足的患者比例更高（86.96% vs. 63.41%，P = 0.010），且基线时体重减轻的发生率显著高于对照组（34.78% vs. 0.00%，P < 0.001）。两组在抗肿瘤治疗和支持性治疗类别的分布上无显著差异（P = 0.933 和 P = 0.751；Table 1）。
血液学参数的变化
如表2所示，两组中白细胞（WBC）、中性粒细胞（NE）和血小板（PLT）计数均从基线至第3周下降。在对照组中，WBC、NE和PLT的中位数变化分别为−1.30 × 109/L（P < 0.001）、−1.41 × 109/L（P < 0.001）和−75.00 × 109/L（P < 0.001）。ONS组的相应变化分别为−0.50 × 109/L（P = 0.023）、−0.50 × 109/L（P = 0.005）和−24.50 × 109/L（P = 0.004）。两组间中性粒细胞（NE）变化的差异具有统计学意义（P = 0.007），而白细胞（WBC）和血小板（PLT）变化的差异未达到统计学显著性（P = 0.073 和 P = 0.078， respectively）。
在校正相应的基线值、肿瘤部位和基线体重减轻状态后，与对照组相比，记录的口服营养补充（ONS）暴露与第3周更高的白细胞计数（校正差值为1.08 × 109/L；95% CI：0.244 至 1.919；P = 0.012）和中性粒细胞计数（校正差值为0.97 × 109/L；95% CI：0.304 至 1.637；P = 0.005）相关。血小板（P = 0.384）、淋巴细胞（P = 0.597）或血红蛋白（P = 0.511；表3）的组间校正后差异均无统计学意义。
免疫炎症标志物的变化
两组中，NLR、PLR 和 SII 从基线到第 3 周均有所下降。对照组的降幅大于 ONS 组。NLR 的中位数变化分别为 −1.14 与 −0.27（Δ 的 P 值 < 0.001），PLR 的平均变化分别为 −73.16 与 −31.93（Δ 的 P 值 = 0.009），SII 的中位数变化分别为 −445.71 与 −94.38 × 109/L（Δ 的 P 值 < 0.001）（表 2）。在校正分析中，第 3 周时 ONS 组的 NLR 仍显著高于对照组（校正后差异为 0.60；95% CI：0.066–1.131；P = 0.028）。然而，PLR（P = 0.446）和 SII（P = 0.079）在校正后组间差异无统计学意义（表 3）。
对照组中CRP显著降低（中位数变化值为−0.55 mg/L；P = 0.035），而ONS组中无显著变化（中位数变化值为0.04 mg/L；P = 0.772；表2）。无论对变化值进行未调整的组间比较（P = 0.085），还是调整后的分析（P = 0.087），均未显示统计学上的显著差异（表2和表3）。
营养与代谢标志物的变化
ONS 组的体重和 BMI 中位数分别增加了 0.45 kg 和 0.15 kg/m2，而对照组无变化（0.00 kg 和 0.00 kg/m2）。两组在上述变化值之间的未调整差异均具有统计学意义（P = 0.040，两者均为；表 2）。在对基线值、肿瘤部位和基线体重减轻状态进行校正后，记录的 ONS 暴露与第 3 周更高的体重（校正后差异为 1.49 kg；95% CI，0.579–2.393；P = 0.002）和 BMI（校正后差异为 0.51 kg/m2；95% CI，0.190–1.015；P = 0.002）相关，相较于对照组（表 3）。
总蛋白、白蛋白或预后营养指数（PNI）的组间校正后差异均无统计学意义P = 0.813, P = 0.076，且 P = 0.107，分别； 表3）。尽管各组间甘油三酯的未调整变化差异具有统计学意义（P = 0.030），在校正后该差异不再具有显著性（校正后差异，−0.03 mmol/L；95% CI，−0.496 至 0.445； P = 0.914）。同样，总胆固醇、肌酐或尿酸的组间调整后差异均无统计学意义（均 P > 0.05; 表2 和 表3).
数据可用性：
本研究发现所依据的去标识化数据集作为补充表2提供。
图1：患者筛选与纳入流程图。共有160例患者接受了营养咨询。其中72例患者选择接受富含omega-3多不饱和脂肪酸（PUFA）的口服营养补充剂（ONS），88例仅接受饮食咨询。根据纳入标准筛选后，ONS组有46例患者，对照组有41例患者纳入最终分析。请点击此处查看该图的放大版本。
| 变量 | 总基线 (87) | 对照组 (41) | ONS组 (46) | P 值 | |||||
| N | % | N | % | N | % | ||||
| 年龄 | 0.630 | ||||||||
| ＜60 | 32 | 36.78 | 14 | 34.15 | 18 | 39.13 | |||
| ≥60 | 55 | 63.22 | 27 | 65.85 | 28 | 60.87 | |||
| 性别 | 0.129 | ||||||||
| 女性 | 29 | 33.33 | 17 | 41.46 | 12 | 26.09 | |||
| 男性 | 58 | 66.67 | 24 | 58.54 | 34 | 73.91 | |||
| 肿瘤部位 | <0.001 | ||||||||
| 乙状结肠 | 17 | 19.54 | 8 | 19.51 | 9 | 19.57 | |||
| 升结肠 | 17 | 19.54 | 10 | 24.39 | 7 | 15.22 | |||
| 横结肠 | 1 | 1.15 | 1 | 2.44 | 0 | 0 | |||
| 降结肠 | 6 | 6.9 | 2 | 4.88 | 4 | 8.7 | |||
| 直肠 | 28 | 32.18 | 20 | 48.78 | 8 | 17.39 | |||
| 胃 | 18 | 20.69 | 0 | 0 | 18 | 39.13 | |||
| 体重 | 0.010 | ||||||||
| 正常体重和体重不足 | 66 | 75.86 | 26 | 63.41 | 40 | 86.96 | |||
| 超重和肥胖 | 21 | 24.14 | 15 | 36.59 | 6 | 13.04 | |||
| 体重变化 | <0.001 | ||||||||
| 维持或增加 | 71 | 81.61 | 41 | 100 | 30 | 65.22 | |||
| 减少 | 16 | 18.39 | 0 | 0 | 16 | 34.78 | |||
| 治疗类别 | 0.933 | ||||||||
| 含奥沙利铂的联合化疗 | 48 | 55.17 | 24 | 58.54 | 24 | 52.17 | |||
| 氟嘧啶单药治疗 | 21 | 24.14 | 9 | 21.95 | 12 | 26.09 | |||
| 含伊立替康的联合化疗 | 3 | 3.45 | 1 | 2.44 | 2 | 4.35 | |||
| 无同步全身化疗 | 15 | 17.24 | 7 | 17.07 | 8 | 17.39 | |||
| 支持性治疗 | 0.751 | ||||||||
| 粒细胞集落刺激因子 | 2 | 2.3 | 1 | 2.44 | 1 | 2.17 | |||
| 口服升白细胞药物 | 31 | 35.63 | 13 | 31.71 | 18 | 39.13 | |||
| 无 | 54 | 62.07 | 27 | 65.85 | 27 | 58.7 | |||
表1：对照组与ONS组胃肠道癌症患者的基线特征。 数据以n（%）表示。对照组（n = 41）仅接受饮食咨询，而ONS组（n = 46）接受富含omega-3多不饱和脂肪酸（PUFA）的口服营养补充剂（ONS）联合饮食咨询。P值通过卡方检验或Fisher精确检验进行组间比较，视情况而定。含奥沙利铂的联合化疗方案包括FOLFOX、TOMOX、XELOX和SOX；氟嘧啶单药治疗包括卡培他滨和S-1；含伊立替康的联合化疗方案包括FOLFIRI；无同期全身化疗指仅接受手术治疗。支持性治疗分为粒细胞集落刺激因子、口服升白细胞药物或无支持性治疗。所有P值均为双侧检验，P < 0.05被认为具有统计学意义。缩写：ONS = oral nutritional supplement；PUFA = polyunsaturated fatty acid。
| 变量 | 对照组 (41) | ONS 组 (46) | |||||||||
| N | 基线 | 最终 | Δ | P | N | 基线 | 最终 | Δ | P | P 值（Δ） | |
| 体重 (kg) | 41 | 63.07(9.85) | 63.07(9.85) | 0.00(0.00, 0.00) | - | 46 | 56.75(8.99) | 57.09(8.75) | 0.45(-0.70,1.30) | 0.383 | 0.040 |
| BMI (kg/m²) | 41 | 23.00(2.78) | 23.00(2.78) | 0.00(0.00, 0.00) | - | 46 | 20.77(2.67) | 20.89(2.52) | 0.15 (-0.30,0.45) | 0.403 | 0.040 |
| 白细胞计数 (×10⁹/L) | 41 | 5.90 (4.80,7.00) | 4.30 (3.70,5.80) | -1.30 (-1.90,-0.20) | <0.001 | 46 | 5.40 (3.80,7.20) | 5.00 (3.70,5.90) | -0.50 (-1.41,0.50) | 0.023 | 0.073 |
| 中性粒细胞计数 (×10⁹/L) | 41 | 3.67 (3.30, 4.63) | 2.30 (1.80, 3.20) | -1.41 (-2.16,-0.40) | <0.001 | 45 | 3.20 (2.10, 4.60) | 2.70 (1.80, 3.20) | -0.50 (-1.30,0.20) | 0.005 | 0.007 |
| 血小板计数 (×10⁹/L) | 41 | 231.00 (199.00, 296.00) | 159.00 (123.00, 221.00) | -75.00 (-153.00,-7.00) | <0.001 | 46 | 242.50 (152.00, 308.00) | 188.00 (157.00, 231.00) | -24.50 (-101.00,10.00) | 0.004 | 0.078 |
| 淋巴细胞计数 (×10⁹/L) | 41 | 1.39 (1.10,1.50) | 1.40 (1.20,1.70) | 0.15(0.48) | 0.082 | 45 | 1.60 (1.30,1.80) | 1.50(1.30, 2.10) | 0.02(0.39) | 0.883 | 0.187 |
| C反应蛋白 (mg/L) | 41 | 1.63 (0.69,6.46) | 1.27 (0.67,2.40) | -0.55 (-2.15,0.48) | 0.035 | 46 | 1.90 (0.72,4.57) | 1.73 (0.82,4.05) | 0.04 (-1.09,1.89) | 0.772 | 0.085 |
| 血红蛋白 (g/L) | 41 | 125.00 (114.00, 138.00) | 122.00 (109.00, 135.00) | -3.00 (-12.00, 11.00) | 0.726 | 46 | 122.00 (110.00, 134.00) | 119.50 (110.00, 135.00) | 2.50 (-3.00,6.00) | 0.150 | 0.222 |
| 总胆固醇 (mmol/L) | 33 | 4.87(1.24) | 4.69(1.22) | -0.19(-0.58,0.40) | 0.358 | 45 | 4.23(1.12) | 4.33(1.05) | 0.16(-0.15,0.40) | 0.337 | 0.102 |
| 甘油三酯 (mmol/L) | 33 | 1.27 (0.88,1.71) | 1.43 (1.02,1.93) | 0.18 (-0.14,0.30) | 0.118 | 45 | 0.97 (0.75,1.41) | 0.90 (0.73,1.26) | 0.00 (-0.20,0.13) | 0.349 | 0.030 |
| 总蛋白 (g/L) | 41 | 68.39(5.40) | 69.47(5.48) | 1.08(5.30) | 0.199 | 46 | 69.70(4.49) | 69.55(4.95) | -0.15(4.55) | 0.819 | 0.246 |
| 白蛋白 (g/L) | 41 | 41.90 (39.20,43.70) | 41.70 (38.80, 44.20) | -0.30 (-3.20,2.90) | 0.846 | 46 | 41.70 (39.00,43.80) | 41.61 (39.50,44.10) | 0.35 (-1.40,1.20) | 0.814 | 0.652 |
| 肌酐 (µmol/L) | 41 | 61.10 (50.50,73.40) | 65.00 (53.60, 74.60) | 2.80 (-5.00,10.60) | 0.176 | 46 | 67.20 (58.30,76.00) | 64.50 (55.70,73.50) | -2.45 (-7.00,1.60) | 0.071 | 0.057 |
| 尿酸 (µmol/L) | 41 | 290.50 (240.60, 334.40) | 316.10 (258.70, 385.10) | 46.70 (-35.00,83.49) | 0.061 | 46 | 292.50 (235.00, 339.60) | 293.60 (254.10, 342.80) | -0.50 (-30.10, 33.60) | 0.939 | 0.064 |
| 中性粒细胞与淋巴细胞比值 (NLR) | 41 | 2.93 (2.31,3.34) | 1.71 (1.13,2.22) | -1.14 (-1.97,-0.68) | <0.001 | 45 | 1.88 (1.33,2.81) | 1.50 (1.025,2.00) | -0.27 (-0.71,0.16) | 0.013 | <0.001 |
| 血小板与淋巴细胞比值 (PLR) | 41 | 193.33 (150.91,233.08) | 110.00 (87.37, 150.00) | -73.16 (70.69) | <0.001 | 45 | 143.75 (95.71, 185.00) | 115.71 (90.83, 146.15) | -31.93 (71.59) | 0.004 | 0.009 |
| 全身免疫炎症指数 (×10⁹/L) | 41 | 729.64 (504.43, 986.00) | 253.00 (168.00, 403.98) | -445.71 (-717.98, -249.43) | <0.001 | 45 | 386.69 (272.00, 687.69) | 306.25 (228.57, 370.96) | -94.38 (-368.71,0.00) | <0.001 | <0.001 |
| 预后营养指数 (PNI, 分) | 41 | 49.10 (45.55,50.70) | 48.50 (45.50, 52.40) | 1.00 (-3.05,4.25) | 0.411 | 45 | 49.50 (46.80,51.70) | 49.60 (47.30,52.80) | -0.30 (-1.60,1.20) | 0.982 | 0.369 |
表2：对照组与ONS组在基线及3周观察期后的临床变量比较 对照组包括41例仅接受饮食咨询的患者，而ONS组包括46例接受富含omega-3多不饱和脂肪酸（PUFA）的口服营养补充剂（ONS）联合饮食咨询的患者。基线指观察期开始时，最终指3周后进行的评估。正态分布变量以均值±标准差（SD）表示，非正态分布变量以中位数（四分位距，IQR）表示。每位患者的改变值（Δ）计算为第3周数值减去基线数值，其结果根据患者个体改变值的分布情况，以均值（SD）或中位数（IQR）表示。组内比较采用配对t检验 t采用配对样本t检验或Wilcoxon符号秩检验进行组内比较。组间Δ值的比较采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验。P 对于 Δ" 表示 P 用于比较ONS组与对照组之间变化分数的值。所有 P 值为双侧，且 P < 0.05 被认为具有统计学意义。缩写：ONS = 口服营养补充剂；BMI = 体质指数；WBC = 白细胞计数；NE = 中性粒细胞计数；PLT = 血小板计数；LY = 淋巴细胞计数；CRP = C反应蛋白；TC = 总胆固醇；TG = 甘油三酯；TP = 总蛋白；ALB = 白蛋白；NLR = 中性粒细胞与淋巴细胞比值；PLR = 血小板与淋巴细胞比值；SII = 全身免疫-炎症指数；PNI = 预后营养指数；SD = 标准差；IQR = 四分位距。
| 结局变量 | 系数 | 95% 置信区间 | P |
| 体重 (kg) | 1.49 | 0.579, 2.393 | 0.002 |
| 体重指数 (kg/m²) | 0.51 | 0.190, 1.015 | 0.002 |
| 白细胞计数 (×10⁹/L) | 1.08 | 0.244, 1.919 | 0.012 |
| 中性粒细胞计数 (×10⁹/L) | 0.97 | 0.304, 1.637 | 0.005 |
| 血小板计数 (×10⁹/L) | 18.20 | -23.202, 59.608 | 0.384 |
| 淋巴细胞计数 (×10⁹/L) | 0.07 | -0.187, 0.323 | 0.597 |
| C反应蛋白 (mg/L) | 3.17 | -0.476, 6.819 | 0.087 |
| 血红蛋白 (g/L) | 2.15 | -4.335, 8.632 | 0.511 |
| 总胆固醇 (mmol/L) | 0.13 | -0.243, 0.493 | 0.499 |
| 甘油三酯 (mmol/L) | -0.03 | -0.496, 0.445 | 0.914 |
| 总蛋白 (g/L) | -0.33 | -3.066, 2.412 | 0.813 |
| 白蛋白 (g/L) | 1.81 | -0.192, 3.802 | 0.076 |
| 肌酐 (µmol/L) | -2.89 | -8.252, 2.469 | 0.286 |
| 尿酸 (µmol/L) | 2.63 | -40.019, 45.284 | 0.903 |
| 中性粒细胞与淋巴细胞比值 (NLR) | 0.60 | 0.066, 1.131 | 0.028 |
| 血小板与淋巴细胞比值 (PLR) | 9.71 | -15.517, 34.937 | 0.446 |
| 全身免疫炎症指数 (×10⁹/L) | 116.59 | -13.811, 246.991 | 0.079 |
| 预后营养指数 (分) | 2.18 | -0.483, 4.833 | 0.107 |
表3：第3周时血液学、营养、代谢及免疫-炎症指标的组间校正差异。 采用多变量线性回归模型分别对每项指标的组间校正差异进行估计。将第3周的测量值作为因变量，研究分组作为主要自变量。每个模型均根据相应的基线值、肿瘤部位和基线体重减轻状态进行校正。对照组作为参照类别，并采用稳健标准误。回归系数表示口服营养补充组与对照组在第3周指标值上的校正后差异（以各指标原始单位表示）。正系数表示口服营养补充组的校正值较高，负系数则表示校正值较低。结果以校正后的回归系数及其95%置信区间（CI）表示。所有P值均为双侧检验，P < 0.05被认为具有统计学显著性。缩写：ONS = 口服营养补充剂；BMI = 体质指数；WBC = 白细胞计数；NE = 中性粒细胞计数；PLT = 血小板计数；LY = 淋巴细胞计数；CRP = C反应蛋白；TC = 总胆固醇；TG = 甘油三酯；TP = 总蛋白；ALB = 白蛋白；NLR = 中性粒细胞与淋巴细胞比值；PLR = 血小板与淋巴细胞比值；SII = 全身免疫-炎症指数；PNI = 预后营养指数；CI = 置信区间。
补充表1：3周观察期内个体层面的肿瘤治疗方案及支持性治疗措施。 本表列出了在3周观察期内每位患者所接受的治疗分组、分类后的肿瘤治疗、具体治疗方案以及支持性治疗记录。缩写：ONS = 口服营养补充剂；FOLFOX = 亚叶酸钙、氟尿嘧啶和奥沙利铂；TOMOX = 雷替曲塞和奥沙利铂；XELOX = 卡培他滨和奥沙利铂；SOX = S-1和奥沙利铂；FOLFIRI = 亚叶酸钙、氟尿嘧啶和伊立替康。请点击此处下载该文件。
补充表 2：去标识化的个体水平数据。 本表提供了用于统计分析的去标识化的个体水平数据，包括人口学和临床特征、治疗分组、人体测量指标、血液学参数、生化及营养标志物，以及在基线和第 3 周测得的免疫-炎症指数。测量单位已在相应的列标题中注明。缩写：ONS = 口服营养补充剂；BMI = 体质指数；WBC = 白细胞计数；NE = 中性粒细胞计数；PLT = 血小板计数；LY = 淋巴细胞计数；CRP = C-反应蛋白；TC = 总胆固醇；TG = 甘油三酯；TP = 总蛋白；ALB = 白蛋白；PNI = 预后营养指数；NLR = 中性粒细胞与淋巴细胞比值；PLR = 血小板与淋巴细胞比值；SII = 全身免疫-炎症指数。请点击此处下载该文件。
讨论
胃肠道癌症患者常同时存在营养不良和治疗相关的血液学异常，这可能影响治疗的耐受性，凸显了需要采取支持性策略来同时应对营养和血液学方面的脆弱性。在此临床背景下，本项回顾性队列分析确定了两个主要的短期关联。首先，在校正基线值、肿瘤部位和体重减轻状态后，接受富含 omega-3 多不饱和脂肪酸（PUFA）的口服营养补充剂（ONS）与第3周更高的白细胞（WBC）和中性粒细胞（NE）计数相关。校正后的组间差异分别为 WBC 1.08 × 109/L 和 NE 0.97 × 109/L。血小板（PLT）和血红蛋白水平在校正后未观察到显著差异。其次，接受 ONS 与第3周更高的校正后体重和体重指数（BMI）相关。相比之下，C反应蛋白（CRP）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、全身免疫炎症指数（SII）、白蛋白（ALB）和预后营养指数（PNI）均未显示显著差异。这些结果提示可能存在短期的血液学和人体测量学方面的营养获益，但并未证明全身性炎症的一致性降低。
血液学结果的解读应结合基线失衡、可能的均值回归以及治疗相关的混杂因素进行。对照组的基线白细胞（WBC）和中性粒细胞（NE）计数在数值上较高，因此其下降空间可能更大；而ONS组中近期体重减轻以及正常体重或体重不足状态的比例较高，提示可能存在按指征混杂。然而，在对相应的基线测量值、肿瘤部位及体重减轻状态进行校正后，WBC和NE计数在第3周时的关联性仍然存在。此外，两组间肿瘤治疗类别和支持性治疗的分布差异无统计学意义，提示仅凭基线失衡和已测量的治疗差异可能不足以完全解释所观察到的模式。尽管如此，既往化疗暴露、累积剂量、剂量强度、治疗周期以及支持性治疗的时间点并未纳入校正模型中，因此不能排除残余混杂因素的影响。因此，最恰当的描述是：结果与一种可能的短期骨髓保护作用相关，表现为维持WBC和NE水平。血小板（PLT）计数和血红蛋白在经校正后无显著差异，不支持该干预对所有造血细胞系具有普遍保护作用。
临床前证据支持了可能存在的骨髓保护作用的生物学合理性。在顺铂处理的mfat-1转基因小鼠中，内源性ω-3多不饱和脂肪酸通过调控NRF2-MDM2-p53信号通路，减轻了骨髓的氧化损伤和细胞凋亡21。另一项顺铂诱导骨髓抑制模型研究发现，内源性ω-3多不饱和脂肪酸可促进外周血细胞计数的恢复，并减少骨髓有核细胞的凋亡，同时伴有Bcl-2表达增加以及Bax和Bak表达降低22。ω-3脂肪酸衍生的脂质介质还可能与组织损伤相关的炎症和氧化应激通路相互作用23,24。然而，本研究并未检测氧化应激、细胞凋亡、细胞因子、骨髓生物标志物或NRF2-MDM2-p53信号通路。因此，这些机制仍属于生物学上合理的假设，不能被视为本项临床数据所证实的解释。
NLR、PLR 和 SII 被广泛用作全身性免疫-炎症及预后指标，较高的基线值已在多种恶性肿瘤中与较差的预后相关25,26,27,28,29。然而，在细胞毒性治疗期间对这些指标的纵向解读更为复杂，因为这些指数直接依赖于中性粒细胞（NE）、血小板（PLT）和淋巴细胞（LY）计数。经校正后，ONS 组的 NLR 较高，而 PLR、SII 和 CRP 在组间无显著差异。ONS 组经校正后的 NLR 较高可能反映了中性粒细胞计数的较好维持，而非更严重的炎症状态。综上所述，这些结果并未提供一致的证据表明，在为期 3 周的观察期内，富含 omega-3 多不饱和脂肪酸（PUFA）的口服营养补充剂（ONS）可降低全身性炎症。
校正后的体重和体重指数（BMI）关联性提示可能存在短期的人体测量学营养获益。这一发现具有临床相关性，因为营养支持是癌症积极治疗的重要组成部分，而治疗期间的体重下降与治疗耐受性降低及不良结局相关30,31。然而，白蛋白（ALB）、总蛋白（TP）和预后营养指数（PNI）在组间未显示出显著的校正后差异。PNI结合了ALB和淋巴细胞（LY）计数，在多种癌症人群中已被证实具有预后价值32,33,34，但其可能对为期3周内的轻度营养变化反应不够敏感。与治疗相关的肌肉流失及身体成分变化可能需要更长的随访时间以及比体重或BMI更直接的评估方法35,36,37。体重和BMI可能受水合状态影响，无法直接量化骨骼肌或其他身体成分的 compartments。因此，体重和BMI的关联性应被视为次要的探索性发现，而非全面营养改善的证据。
应承认本研究存在若干局限性。首先，回顾性、非随机化设计及样本量较小增加了选择偏倚、残余混杂和估计不精确的风险。尽管校正后的模型已考虑了相应的基线值、肿瘤部位和体重减轻状态，但仍不能排除肿瘤分期、既往治疗暴露、累积化疗剂量和治疗强度等因素带来的残余混杂。其次，未事先进行样本量或统计效能的计算；因此，不显著的次要结果不应被解读为无关联的证据。由于在未对多重比较进行校正的情况下检验了多个结局指标，具有统计学意义的结果应视为探索性发现。第三，膳食摄入量通过每周电话随访和24小时膳食回顾法进行评估，可能受到回忆偏倚和报告偏倚的影响。此外，仅3周的随访时间限制了对持续性营养改变及长期临床结局的评估。最后，本研究未直接评估所提出的分子机制；因此，上述讨论的机制解释应被视为生物学上合理的假设，而非本研究确立的机制。
综上所述，与仅接受饮食咨询相比，记录显示接受富含ω-3多不饱和脂肪酸的口服营养补充剂（ONS）与第3周校正后的白细胞（WBC）和中性粒细胞（NE）计数升高，以及更高的体重和体重指数（BMI）相关。血液学结果提示可能存在短期的骨髓保护作用，尤其是对白细胞和中性粒细胞的维持；而人体测量学结果则提示可能存在短期的营养获益。未发现一致的抗炎关联。由于本研究为回顾性设计且可能存在残余混杂因素，这些结果应被视为假设生成性的，可为未来前瞻性随机对照试验的设计提供参考。
披露
作者声明无任何利益冲突。
致谢
作者感谢宁波第二医院提供数据。
基金支持：
本工作由宁波市自然科学基金（编号：2024J405）和宁波大学附属第二医院华美重点研究基金（编号：2024HMZD17）资助。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 富含ω-3多不饱和脂肪酸的肠内营养乳剂（TPF-T） | Fresenius Kabi SSPC, 江苏无锡, 中国 | H20040722 | 在为期3周的营养干预期间用作口服营养补充剂。 |
| 白蛋白检测试剂盒 | 宁波美康生物科技有限公司, 浙江宁波, 中国 | LT103A | 溴甲酚绿法。结果以g/L表示。 |
| 全自动生化分析仪 | 日立高新技术公司, 东京, 日本 | 785-0044 | 用于生化分析前的自动化样本处理。 |
| 全自动血液分析仪 | 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司, 深圳, 中国 | BC-6800Plus | 用于全血细胞计数检测，包括白细胞（WBC）、中性粒细胞（NE）、淋巴细胞（LY）、血小板（PLT）和血红蛋白测定。 |
| C反应蛋白检测试剂盒 | 宁波美康生物科技有限公司, 浙江宁波, 中国 | LM497 | 胶乳增强免疫比浊法。结果以mg/L表示。 |
| 肌酐检测试剂盒 | 宁波美康生物科技有限公司, 浙江宁波, 中国 | LT105TF | 肌氨酸氧化酶法。结果以µmol/L表示。 |
| 血液分析用稀释液 | 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司, 深圳, 中国 | M-6DR | 用于血液分析前的样本稀释及细胞悬液制备。 |
| 血液分析用溶血试剂 | 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司, 深圳, 中国 | M-6LD | 用于裂解红细胞，并支持血液分析中的白细胞分类计数。 |
| 血液分析用溶血试剂 | 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司, 深圳, 中国 | M-6LH | 用于裂解红细胞并释放血红蛋白，以进行血红蛋白定量。 |
| Stata统计分析软件 | College Station, TX, 美国 | Release 17 | 用于统计分析 |
| 总胆固醇检测试剂盒 | 宁波美康生物科技有限公司, 浙江宁波, 中国 | LT202F | CHOD-PAP法。结果以mmol/L表示。 |
| 总蛋白检测试剂盒 | 宁波美康生物科技有限公司, 浙江宁波, 中国 | LT102A | 双缩脲法。结果以g/L表示。 |
| 甘油三酯检测试剂盒 | 宁波美康生物科技有限公司, 浙江宁波, 中国 | LT201F | GPO-PAP法。结果以mmol/L表示。 |
| 尿酸检测试剂盒 | 宁波美康生物科技有限公司, 浙江宁波, 中国 | LT107 | 尿酸酶法。结果以µmol/L表示。 |
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