Omega-3 多不饱和脂肪酸口服营养补充对出院后胃肠癌营养不良患者血液学及营养状况的影响

摘要

这项回顾性观察性研究发现，与单纯饮食咨询相比，为期3周的富含omega-3多不饱和脂肪酸（PUFA）的口服营养补充剂（ONS）治疗与更好的短期白细胞（WBC）和中性粒细胞（NE）计数维持、更高的体重和体重指数（BMI）相关，提示其可能具有血液学和人体测量学方面的营养益处。

摘要

本研究在一项回顾性队列研究中评估了87名营养不良或存在营养风险的胃肠道（GI）癌症患者在接受富含omega-3多不饱和脂肪酸（PUFA）的口服营养补充剂（ONS）后，短期内对血液学、营养状况及免疫-炎症指标的影响。在为期3周的观察期内，46名患者接受了富含omega-3 PUFA的ONS联合饮食咨询，而41名患者仅接受饮食咨询。两组在基线时的肿瘤部位、体重状态和近期体重下降情况存在差异，但在肿瘤治疗类别和支持性治疗方面无统计学差异。未经调整的变化分析显示，ONS组中性粒细胞（NE）计数下降幅度较小（Δ的P值 = 0.007），而白细胞（WBC）和血小板（PLT）计数的变化在组间无统计学显著差异。对照组中中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）以及全身免疫-炎症指数（SII）的更大降幅伴随着更明显的NE和PLT下降，因此不被视为具有抗炎益处的证据。在线性回归模型中，经相应基线值、肿瘤部位和体重下降状态校正后，接受ONS与第3周更高的体重（校正差异：1.49 kg；95% CI：0.58–2.39；P = 0.002）、体重指数（BMI）（0.51 kg/m²；95% CI：0.19–1.02；P = 0.002）、WBC（1.08 × 10⁹/L；95% CI：0.24–1.92；P = 0.012）和NE计数（0.97 × 10⁹/L；95% CI：0.30–1.64；P = 0.005）相关。ONS组的校正后NLR也较高（校正差异：0.60；95% CI：0.07–1.13；P = 0.028），而PLT、C反应蛋白（CRP）、PLR、SII、白蛋白（ALB）和预后营养指数（PNI）在组间无显著差异。因此，接受富含omega-3 PUFA的ONS与潜在的骨髓保护作用及更优的短期体重改善相关，但并未表现出对全身性炎症的一致性降低作用。

引言

胃肠道（GI）癌症是全球面临的一项严峻健康挑战，在世界范围内占癌症相关发病率和死亡率的很大比例¹。尽管全身化疗具有一定的治疗益处，但常引发严重营养不良、恶病质以及慢性系统性炎症²。这一系列并发症不仅损害患者的生活质量，还会削弱免疫功能，降低对后续治疗周期的耐受性，并且独立地与较差的临床预后相关³。接受化疗的患者在出院后的阶段尤为脆弱，凸显了采取有效干预措施以减轻治疗相关疾病负担的迫切需求。

在此背景下，营养状况已成为决定患者预后和治疗反应的关键因素。癌症患者的营养不良不仅表现为热量摄入不足，更与代谢紊乱和持续性炎症密切相关，这些因素可能促进肿瘤进展并导致免疫抑制⁴。因此，常规的出院后营养支持强调个体化的饮食指导以及充足的热量和蛋白质摄入。免疫营养在此基础上进一步引入具有潜在免疫调节作用的营养成分^5,6。ω-3多不饱和脂肪酸（PUFAs），特别是二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），是细胞膜的结构组分，也是生物活性脂质介质的前体，可能影响炎症信号通路和免疫细胞功能^7,8,9,10。富含ω-3多不饱和脂肪酸的口服营养补充剂（ONS）与单纯的饮食指导不同，其提供标准化的能量和蛋白质来源，同时含有这些生物活性脂肪酸。

关于在胃肠道癌症患者中使用ω-3多不饱和脂肪酸口服营养补充剂（ONS）的证据仍存在异质性。一些研究报道其在减轻化疗相关毒性或改善营养参数方面具有益处，而其他研究则显示获益有限或无显著效果，结果受剂量、EPA/DHA比例及研究设计等因素影响^5,11。现有大部分证据集中于围手术期营养支持，而非肿瘤治疗期间出院后的短期支持^12,13，且使用多种成分的免疫营养配方可能掩盖ω-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）的独立作用¹⁴。

为解决这些不确定性，本项回顾性研究分析了2021年12月至2023年12月期间为期3周的富含omega-3多不饱和脂肪酸（PUFA）的口服营养补充剂（ONS）的使用情况。在为期3周的观察期内，46例患者接受了富含omega-3 PUFA的ONS联合饮食咨询，而41例患者仅接受饮食咨询，重点在于常规的能量和蛋白质摄入目标。该比较旨在探讨富含omega-3 PUFA的ONS是否与标准热量营养支持之外的额外短期益处相关。主要分析重点为白细胞（WBC）、中性粒细胞（NE）和血小板（PLT）计数的短期变化，作为血液学耐受性的评估指标。体重和体重指数（BMI）被用作人体测量学营养指标，而白蛋白（ALB）和预后营养指数（PNI）则作为营养相关指标进行评估。C反应蛋白（CRP）被用作系统性炎症的传统标志物，而中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）以及全身免疫-炎症指数（SII）则被视为探索性的复合免疫-炎症指数，并结合各血细胞组分计数进行综合解读。

因此，主要目的是确定有记录显示接受富含omega-3多不饱和脂肪酸（PUFA）的口服营养补充剂（ONS）是否比仅接受饮食咨询更能更好地维持短期血液学指标。次要目标是探讨其与人体测量学和营养相关结局的关联，并分析常规及复合免疫-炎症指标的变化。鉴于本研究为非随机、回顾性设计，分析旨在描述潜在的血液学和营养学关联，包括与可能的骨髓保护作用相关的发现，而非确立干预措施的有效性或因果关系。这一探索性证据可为未来前瞻性随机对照试验的设计提供参考。

方案

本研究经宁波第二医院伦理委员会批准（批准号：YJ-NBEY-KY-2023-038-01）。伦理委员会已免除书面知情同意的要求。

研究设计与研究对象

本研究是一项回顾性队列分析，数据来源于2021年12月至2023年12月期间接受营养咨询的胃肠道癌症（GI cancer）门诊患者的常规临床记录。本研究既非临床试验的二次分析，也非前瞻性准实验研究。根据患者的胃肠道癌症诊断、化疗启动情况以及记录在案的营养状况，从病历资料中筛选符合条件的患者。纳入标准为：（1）经组织学确诊的需接受化疗的胃肠道癌症；（2）年龄18–80岁，卡氏评分（Karnofsky Performance Status, KPS）≥60¹⁵；（3）根据患者自评主观全面评估法（Patient-Generated Subjective Global Assessment, PG-SGA）判定存在营养不良或营养不良风险¹⁶；（4）能够耐受肠内营养。排除标准为：（1）合并其他原发性恶性肿瘤或胃肠道癌症远处转移；（2）已知对ω-3多不饱和脂肪酸（omega-3 PUFAs）或口服营养补充剂（ONS）任何成分过敏；（3）失访或因严重不良事件而终止化疗。共有160例患者接受了营养咨询，其中72例选择在常规饮食基础上加用富含ω-3多不饱和脂肪酸的口服营养补充剂（ONS组），88例仅接受饮食指导（对照组）。为纳入分析队列，患者需至少拥有一种实验室指标或人体测量学指标在基线和第3周的完整测量数据。对于特定结局指标数据缺失的患者，只要其他结局指标具备基线与第3周成对数据，仍保留在相应分析中。因此，不同结局指标的分析样本量有所差异，且未对缺失值进行填补。最终共有87例患者符合纳入标准并进入分析，其中ONS组46例，对照组41例。该真实世界临床研究的更多细节此前已有报道¹⁷。

富含ω-3多不饱和脂肪酸的口服营养补充剂

ONS 组在饮食咨询的基础上，额外接受富含 omega-3 多不饱和脂肪酸（PUFA）的口服营养补充剂（ONS）干预，持续 3 周。该 omega-3 PUFA 富集型 ONS 是一种高能量密度的营养补充剂，每 100 kJ 含有 1.2 g 蛋白质、1.08 g 脂肪（EPA : DHA = 3 : 2）、2.27 g 碳水化合物和 0.13 g 膳食纤维。ONS 的成分与剂量依据癌症营养支持的临床指南进行标准化设定。处方推荐的每日 ONS 剂量为 400 mL，分两次随餐服用，每次 200 mL。该配方中 EPA 与 DHA 总含量为 3.0 g/L，因此每日处方剂量可提供 720 mg EPA 和 480 mg DHA。每日能量摄入目标为 25–30 kcal/kg，蛋白质摄入目标为 1.2–1.5 g/kg¹⁸。

在为期3周的观察期内，两组患者均接受了每周一次的电话随访，作为常规出院后营养护理的一部分。然而，病历和电话随访记录中并未包含患者实际口服营养补充剂（ONS）摄入量或患者自述依从性的个体化记录。因此，无法提取定量或可靠的定性依从性数据，无法对 prescribed ONS 方案的依从性进行正式评估。

人口统计学、人体测量学和临床数据

收集两组患者的基线人口统计学特征，包括年龄和性别、肿瘤部位（乙状结肠、升结肠、横结肠、降结肠、直肠和胃）、体重状态（正常/体重不足或超重/肥胖）、体重变化（维持或增加 vs. 下降），以及在3周观察期内接受的肿瘤学治疗和支持性治疗。肿瘤学治疗分类如下：（1）以奥沙利铂为基础的联合化疗，包括FOLFOX、TOMOX、XELOX和SOX；（2）氟嘧啶类单药治疗，包括卡培他滨和S-1；（3）以伊立替康为基础的联合化疗，以FOLFIRI为代表；（4）无同期全身化疗，包括仅接受手术者（补充表1）。支持性治疗分类为粒细胞集落刺激因子、口服升白细胞药物或无支持性治疗（补充表1）。

对所有患者在两个时间点采集人体测量数据（体重和BMI）及血液样本，用于血液学、炎症、营养和代谢评估：基线期（开始ONS之前或对照组3周观察期的起始时）和3周后。对于接受系统性化疗的患者，血液样本在下一次预定化疗周期给药前采集；对于未同时接受系统性化疗的患者，样本在相应基线期和第3周的常规门诊评估期间采集。检测的实验室指标包括白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数（NE）、血小板计数（PLT）、淋巴细胞计数（LY）、C反应蛋白（CRP）、血红蛋白、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、肌酐和尿酸。衍生指标包括预后营养指数（PNI）¹⁹、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）和全身免疫-炎症指数（SII）²⁰。所有实验室检测均在宁波第二医院临床检验科完成。全血细胞计数参数在EDTA抗凝的全血样本中测定，而CRP和生化指标在血清样本中测定。这些生物标志物的选择基于其临床相关性以及在常规医疗记录中的可获得性。WBC、NE、PLT、血红蛋白和LY用于评估血液学变化；CRP、NLR、PLR和SII作为全身炎症和免疫状态的指标进行评估。体重、BMI、TP、ALB和PNI被评估为营养指标，而TC、TG、肌酐和尿酸则用于表征代谢状态和器官功能。缺失数据采用结局特异性的完整病例分析方法处理：仅当某患者缺乏特定结局对应的基线或第3周测量值时，才将其从该结局的分析中排除，但仍保留在其他具有配对数据的结局分析中。未对缺失值进行填补。

用于计算这些指数的公式如下所示：

统计学分析

统计分析使用 STATA 17.0 版本进行。鉴于本研究为探索性回顾性研究设计，血液学参数的短期变化，特别是白细胞（WBC）、中性粒细胞（NE）和血小板（PLT）计数，被设定为主要的分析重点。人体测量学和营养参数，包括体重、BMI、白蛋白（ALB）以及预后营养指数（PNI），被评估为次要的探索性结局指标。由于本研究基于回顾性收集的临床记录，未进行预先的样本量或统计效能计算。

采用描述性统计方法总结基线人口学和临床特征。连续变量根据数据分布情况以均值 ± 标准差（SD）表示正态分布数据，或以中位数（四分位距 [IQR]）表示非正态分布数据。分类变量以频数和百分比表示。采用独立样本t检验或Mann–Whitney U检验比较两组之间的连续变量，采用卡方检验或Fisher精确检验比较分类变量，视情况而定。组内从基线到第3周的变化采用配对t检验或Wilcoxon符号秩检验进行评估。

为量化观察期间的变化，计算了每个参数的变化分数（Δ = 第3周 − 基线值）。根据数据分布情况，采用独立样本t检验或Mann–Whitney U检验对Δ值进行未调整的组间比较。为部分校正基线不平衡，使用多变量线性回归模型估计第3周的调整后组间差异。对于每个结局指标，将第3周的数值作为因变量，研究分组（ONS组 vs. 对照组）作为主要自变量，同时将相应的基线值、肿瘤部位和基线体重减轻状态作为协变量纳入模型。对照组作为参照类别，并采用稳健标准误。报告调整后的回归系数、95%置信区间（CI）和P值。用于这些分析的去标识个体水平数据集见补充表2。

结果

基线特征

本回顾性分析共纳入87例胃肠道癌症患者，其中ONS组46例，对照组41例（图1）。年龄≥60岁的患者占总队列的63.22%，男性略占多数（66.67%）。如表1所示，ONS组与对照组在基线年龄和性别分布上无显著差异（P > 0.05），表明两组在这些特征上具有可比性。然而，两组在肿瘤部位、体重状态和体重变化方面存在显著差异。胃癌仅出现在ONS组中（39.13% vs. 0.00%），而直肠癌在对照组中的比例高于ONS组（48.78% vs. 17.39%，P < 0.001）。ONS组中正常体重或体重不足的患者比例更高（86.96% vs. 63.41%，P = 0.010），且基线时体重减轻的发生率显著高于对照组（34.78% vs. 0.00%，P < 0.001）。两组在抗肿瘤治疗和支持性治疗类别的分布上无显著差异（P = 0.933 和 P<...

讨论

胃肠道癌症患者常同时存在营养不良和治疗相关的血液学异常，这可能影响治疗的耐受性，凸显了需要采取支持性策略来同时应对营养和血液学方面的脆弱性。在此临床背景下，本项回顾性队列分析确定了两个主要的短期关联。首先，在校正基线值、肿瘤部位和体重减轻状态后，接受富含 omega-3 多不饱和脂肪酸（PUFA）的口服营养补充剂（ONS）与第3周更高的白细胞（WBC）和中性粒细胞（NE）计数相关。校正后的组间差异分别为 WBC 1.08 × 10⁹/L 和 NE 0.97 × 10⁹/L。血小板（PLT）和血红蛋白水平在校正后未观察到显著差异。其次，接受 ONS 与第3周更高的校正后体重和体重指数（BMI）相关。相比之下，C反应蛋白（CRP）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、全身免疫炎症指数（SII）、白蛋白（ALB）和预后营养指数（PNI）均未显示显著差异。这些结果提示可能存在短期的血液学和人体测量学方面的营养获益，但并未证明全身性炎症的一致性降低。

血液学结果的解读应结合基线失衡、可能的均值回归以及治疗相关的混杂因素进行。对照组的基线白细胞（WBC）...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
富含ω-3多不饱和脂肪酸的肠内营养乳剂（TPF-T）	Fresenius Kabi SSPC, 江苏无锡, 中国	H20040722	在为期3周的营养干预期间用作口服营养补充剂。
白蛋白检测试剂盒	宁波美康生物科技有限公司, 浙江宁波, 中国	LT103A	溴甲酚绿法。结果以g/L表示。
全自动生化分析仪	日立高新技术公司, 东京, 日本	785-0044	用于生化分析前的自动化样本处理。
全自动血液分析仪	深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司, 深圳, 中国	BC-6800Plus	用于全血细胞计数检测，包括白细胞（WBC）、中性粒细胞（NE）、淋巴细胞（LY）、血小板（PLT）和血红蛋白测定。
C反应蛋白检测试剂盒	宁波美康生物科技有限公司, 浙江宁波, 中国	LM497	胶乳增强免疫比浊法。结果以mg/L表示。
肌酐检测试剂盒	宁波美康生物科技有限公司, 浙江宁波, 中国	LT105TF	肌氨酸氧化酶法。结果以µmol/L表示。
血液分析用稀释液	深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司, 深圳, 中国	M-6DR	用于血液分析前的样本稀释及细胞悬液制备。
血液分析用溶血试剂	深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司, 深圳, 中国	M-6LD	用于裂解红细胞，并支持血液分析中的白细胞分类计数。
血液分析用溶血试剂	深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司, 深圳, 中国	M-6LH	用于裂解红细胞并释放血红蛋白，以进行血红蛋白定量。
Stata统计分析软件	College Station, TX, 美国	Release 17	用于统计分析
总胆固醇检测试剂盒	宁波美康生物科技有限公司, 浙江宁波, 中国	LT202F	CHOD-PAP法。结果以mmol/L表示。
总蛋白检测试剂盒	宁波美康生物科技有限公司, 浙江宁波, 中国	LT102A	双缩脲法。结果以g/L表示。
甘油三酯检测试剂盒	宁波美康生物科技有限公司, 浙江宁波, 中国	LT201F	GPO-PAP法。结果以mmol/L表示。
尿酸检测试剂盒	宁波美康生物科技有限公司, 浙江宁波, 中国	LT107	尿酸酶法。结果以µmol/L表示。