结直肠癌中miR-192-5p的临床意义、免疫浸润特征及功能网络分析

Wei Zhang; Xin Yang; Zhui Ke; Shouhua Wang; Li Feng

doi:10.3791/71908

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研究文章

结直肠癌中miR-192-5p的临床意义、免疫浸润特征及功能网络分析

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DOI：

10.3791/71908

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2026年9月1日

Wei Zhang^*¹ , Xin Yang^*² , Zhui Ke¹ , Shouhua Wang¹ , Li Feng³

¹XiangShui County People's Hospital, ²Inner Mongolia International Hospital of Mongolian Medicine, ³Affiliated Tumor Hospital of Inner Mongolia Medical University

^* These authors contributed equally

本文内容

摘要

本研究整合了公共数据集、配对组织验证、细胞迁移实验、靶向网络预测以及免疫特征分析，以评估miR-192-5p在结直肠癌中的作用。研究结果表明，TCGA/GDC表达数据与本地qRT-PCR结果之间存在差异，提示应谨慎解读其在诊断、预后、功能及免疫相关性方面的意义。

摘要

结直肠癌（CRC）是一种异质性恶性肿瘤，其中微小RNA（microRNA）可能参与肿瘤进展及生物标志物的发现。本研究通过整合TCGA/GDC和GEO生物信息学分析、配对组织qRT-PCR验证、靶基因预测、免疫特征分析以及HT29细胞划痕愈合实验，系统评估了miR-192-5p在CRC中的临床意义、免疫关联性及其功能网络。对TCGA/GDC miRNA-seq数据的再分析纳入了616例肿瘤样本和11例正常COADREAD样本，结果显示肿瘤样本中数据库层面的hsa-mir-192信号显著高于正常样本（Mann-Whitney p = 9.96 × 10^-8）。在11例配对TCGA病例中也观察到相同趋势（中位肿瘤-正常差异 = 3.13 log2[RPM + 1]，Wilcoxon p = 0.0029），而本地qRT-PCR在配对临床组织中的检测结果则支持成熟miR-192-5p在CRC组织中表达下调。基于TCGA的ROC分析显示肿瘤与正常样本之间具有较强的区分能力，但通过平衡重采样和留一正常样本排除分析证实，由于正常样本数量有限，该结果应谨慎解读。TCGA队列的临床病理学分析提示miR-192-5p表达与N分期和年龄相关，而T分期和M分期在汇总表中无显著性，总生存分析未显示显著的预后关联。基于TCGA RNA-seq的候选枢纽基因分析提供了探索性的表达、相关性和生存证据，但未证实miR-192-5p的直接靶向作用。免疫特征分析显示其相关性多为异质性且多数较弱。功能实验表明，转染miR-192-5p模拟物可抑制HT29细胞的伤口闭合。这些结果表明，miR-192-5p在生物学上与CRC相关，但其表达方向及临床解读依赖于检测平台，仍需进一步实验验证。

引言

结直肠癌（CRC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的主要原因¹^,²。尽管结肠镜检查、粪便免疫化学检测、SEPT9甲基化检测、循环肿瘤标志物及分子谱分析已显著改善了CRC的检出率和临床管理³^,⁴，但肿瘤生物学特性、治疗反应及患者预后仍存在显著异质性⁵^,⁶^,⁷。因此，有助于表征CRC生物学特征的生物标志物可能为风险分层以及更个体化治疗策略的开发提供重要支持⁸。

microRNA（miRNA）是一类长度约为19–24个核苷酸的小分子非编码RNA，主要通过转录后机制调控基因表达⁹。miRNA表达失调可影响癌细胞的增殖、迁移、侵袭、凋亡、免疫相互作用以及治疗反应¹⁰。已有研究报道，miR-192-5p在不同疾病和癌症中具有依赖于具体背景的作用方式，其功能可表现为促癌或抑癌，具体取决于组织类型、分子背景及实验体系¹¹^,¹²^,¹³^,¹⁴^,¹⁵^,¹⁶。在结直肠癌（CRC）中，先前的研究已在临床样本中发现miRNA表达谱的改变，并在结肠癌细胞中证实其对恶性表型的功能性调控作用¹²^,¹⁴^,¹⁵。然而，公共数据库分析结果在表达方向上并不总是一致，因此需谨慎评估miR-192-5p在CRC中的临床意义、靶基因调控网络及其与免疫的相关性。

本研究通过整合TCGA/GDC和GEO生物信息学分析、配对临床组织样本的qRT-PCR验证、体外迁移实验、候选靶基因预测、通路富集分析以及免疫特征相关性分析，对结直肠癌（CRC）中miR-192-5p的作用进行了评估。研究基于以下假设：成熟miR-192-5p在CRC组织中可能呈下调表达，并可能发挥肿瘤抑制作用。由于重新分析的TCGA/GDC miRNA-seq信号显示相反的表达趋势，因此研究结果应解释为探索性且依赖于检测平台的结果，而非单一确定性的表达模式。

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方案

本研究遵循《赫尔辛基宣言》的规定进行。2021年10月21日获得内蒙古医科大学伦理委员会的批准。所有参与本研究的受试者均签署了书面知情同意书。

临床标本采集

收集了2017年12月至2020年2月期间接受根治性切除术的45例结直肠癌患者的癌组织及配对的癌旁非癌组织。所有患者术前均未接受放疗或化疗，且排除合并其他恶性肿瘤的患者。癌旁非癌组织取自距肿瘤边缘至少5 cm的区域。样本在手术切除后立即冷冻，并保存于液氮中，直至进行RNA提取。该队列包括27名男性和18名女性患者；13名患者年龄小于60岁，32名患者年龄大于或等于60岁。临床病理学变量包括肿瘤直径、TNM分期、分化程度、肿瘤血管瘤栓、淋巴结转移以及术前癌胚抗原（CEA）水平。

公开数据获取与预处理

TCGA-COAD 和 TCGA-READ 的开放获取 miRNA-seq、RNA-seq 及临床数据来自基因组数据共享门户（Genomic Data Commons portal）。根据 GDC 样本类型确定原发性肿瘤和正常实体组织样本。在肿瘤与正常组织差异表达分析中排除了转移性和复发性肿瘤样本。对于 TCGA miRNA-seq 文件，本分析中检测到的数据库条目为 hsa-mir-192；表达值以 log2(RPM + 1) 形式分析，其中 RPM 表示每百万比对上的 miRNA 读段数。当存在配对样本时，同时进行非配对和配对的肿瘤-正常组织分析。使用 GEO 数据集 GSE89076 和 GSE156355 进行候选靶基因筛选。通过调整后 p < 0.05 且绝对 log2 倍数变化 ≥ 2 筛选 GEO 中差异表达基因。在整个稿件中对数据集名称的一致性进行了核查。

诊断、临床病理学及生存分析

采用受试者工作特征（ROC）分析评估 TCGA-COAD、TCGA-READ 以及合并的 COADREAD 队列中探索性肿瘤-正常组织分离效果。由于正常样本数量较少，进行了额外的敏感性分析，包括 5,000 次迭代的肿瘤-正常平衡重采样和留一正常样本分析。在临床病理学关联分析中，根据 TCGA 中 miR-192 表达水平的中位数将原发性肿瘤样本分为高表达组和低表达组。在样本量允许的情况下，对合并的 COADREAD 队列以及 COAD 和 READ 分别重复进行分析。采用 Kaplan-Meier 法结合 log-rank 检验和单变量 Cox 回归分析评估总生存期。为避免夸大预后结论，诊断、临床病理学和生存分析结果分别报告。

候选靶基因与枢纽基因分析

通过整合miRWalk预测结果与来自GSE89076和GSE156355的差异表达基因，筛选出候选靶基因。保留这三个数据源的交集用于后续探索性分析。使用STRING构建蛋白质-蛋白质相互作用网络，并基于Cytoscape的cytoHubba和MCODE分析，根据节点度数和模块连接性筛选枢纽基因。保留的枢纽基因（KIF20A、TPX2、CDCA5、CCNB1、CDK1、PLP1、NRXN1、GRIK3和KIF5C）进一步利用TCGA RNA-seq数据进行评估。肿瘤与正常组织间的表达差异、与TCGA中miR-192表达的Spearman相关性以及总体生存关联性被汇总为补充性探索分析。这些基因仅被视为候选靶点；生物信息学数据未推断其存在直接结合、挽救效应或下游蛋白水平的调控作用。

GO 与 KEGG 富集分析

对候选基因集和显著性网络模块进行了基因本体（Gene Ontology, GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG）富集分析。GO 条目被归类为生物过程、细胞组分和分子功能三个类别。富集结果中 p < 0.05 被视为具有统计学意义，解释为假设生成的通路信号，而非经过实验验证的机制。

RNA 提取与 qRT-PCR 分析

采用TRIzol试剂，根据制造商说明书从45例配对的结直肠癌（CRC）组织及其相邻非癌组织样本中提取总RNA。通过分光光度法测定RNA的纯度和浓度，选择A₂₆₀/A₂₈₀比值在1.8至2.1之间的样本用于逆转录。使用TransGen Biotech提供的miRNA逆转录系统及基于SYBR Green的miRNA qPCR试剂进行qRT-PCR检测。逆转录和qPCR扩增均按照试剂制造商的说明进行。每个qRT-PCR反应设置技术重复三次。以RNU6B作为内参对照。miR-192-5p引物序列为5'-GGGGCTGACCTATGAATTGA-3'（正向）和5'-CAGTGCAGGGTCCGAGGT-3'（反向）。RNU6B引物序列为5'-ATTGGAACGATACAGAGAAGATT-3'（正向）和5'-GGAACGCTTCACGAATTTG-3'（反向）。在qPCR平台支持的情况下，通过熔解曲线分析评估扩增特异性。相对表达量采用2^-ΔΔCt法计算。配对的肿瘤组织与相邻正常组织结果作为配对临床测量数据进行分析。

细胞培养与转染

人结直肠癌细胞系 HT29 来源于作者实验室的细胞库，并已通过鉴定，确认无支原体污染。HT29 细胞在 McCoy's 5A 培养基中培养，培养基中添加 10% 胎牛血清、100 U/mL 青霉素和 100 µg/mL 链霉素，在 37 ^oC、5% CO₂ 的环境中孵育。当细胞融合度达到约 80% 时进行传代。miR-192-5p 模拟物及阴性对照寡核苷酸 con238 购自 Sangon Biotech（中国上海），用于瞬时转染。将 HT29 细胞接种于 6 孔板中，当细胞密度达到约 20–30% 时进行转染，寡核苷酸终浓度为 50 nM，采用基于脂质的转染方法，并按照试剂生产商的说明进行操作。转染试剂与寡核苷酸的比例及试剂用量均遵循作者实验室记录中所采用的生产商推荐方案。转染复合物在标准培养条件下与细胞共孵育，后续的转染成像和划痕愈合实验根据实验计划在转染后进行。本研究仅纳入了 HT29 细胞的数据。

伤口愈合实验

将转染的 HT29 细胞接种于 6 孔板中，培养至形成融合的单层细胞。使用无菌的 200 µL 枪头制造线性划痕，并用 PBS 洗涤去除脱落的细胞。随后更换为无血清培养基，以减少在迁移评估过程中增殖相关的影响。分别在 0 h、24 h 和 48 h 拍摄伤口图像。该伤口愈合实验进行了三次独立的生物学重复，每个组别和时间点均测量多个显微视野。通过图像分析软件从显微图像中量化伤口宽度；原始测量所使用的软件具体版本在源记录中不可用。伤口愈合率的计算公式为：[(0 h 时的伤口宽度 - 特定时间点的伤口宽度) / 0 h 时的伤口宽度] × 100%。由于可用的稿件数据未包含独立的增殖对照实验，因此将伤口愈合结果解释为与细胞迁移相关，但不能完全排除增殖效应的影响。

免疫特征相关性分析

使用原发性肿瘤的RNA-seq数据重新评估了TCGA中miR-192表达水平与免疫相关特征之间的关联。共有425例具有匹配的miRNA和RNA-seq数据的肿瘤样本被纳入特征评分相关性分析。在经过错误发现率校正后，miR-192的表达水平与多个免疫特征呈统计学显著但较弱的负相关，包括滤泡辅助性T细胞（rho = -0.205，FDR = 0.00049）、活化树突状细胞（rho = -0.186，FDR = 0.00098）、调节性T细胞（rho = -0.185，FDR = 0.00098）、浆细胞样树突状细胞（rho = -0.169，FDR = 0.0027）和巨噬细胞（rho = -0.149，FDR = 0.0092）。正相关主要见于嗜酸性粒细胞（rho = 0.139，FDR = 0.0155）和Th17细胞特征（rho = 0.121，FDR = 0.0296）。这些结果表明，miR-192与免疫的关联具有异质性，且总体较弱，而非呈现一致的正向免疫浸润模式。

统计学分析

统计分析使用 GraphPad Prism 9.0、SPSS 25.0 和 R 软件 3.6.3 进行。连续变量根据情况以均值 ± 标准差或中位数与四分位间距表示。当肿瘤组织与相邻组织样本配对时，采用配对检验进行组织间的比较。若不满足正态性假设，则使用非参数检验。受试者工作特征曲线（ROC 曲线）、平衡重抽样和留一正常样本法用于探索性诊断区分；分类临床病理学特征的关联性采用卡方检验；生存分析采用对数秩检验和 Cox 模型；免疫分析及枢纽基因分析采用 Spearman 相关性分析。双侧 p < 0.05 被认为具有统计学显著性，免疫特征相关性结果同时报告假发现率校正。

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结果

公共数据集和配对临床组织中的表达分析

使用GDC提供的TCGA-COAD和TCGA-READ miRNA-seq数据重新评估了miR-192的表达模式（图1）。在这些文件中，数据库层面的条目标注为hsa-mir-192，而非直接标注为成熟的hsa-miR-192-5p序列；因此，该公共数据库结果被解释为TCGA中miR-192的信号。在合并的COADREAD队列中，共分析了616个原发性肿瘤样本和11个实体组织正常样本。肿瘤样本中miR-192的表达水平高于正常样本（中位数分别为16.05与13.46 log2[RPM + 1]，Mann-Whitney p = 9.96 × 10^-8）。在单独的COAD队列（455个肿瘤样本和8个正常样本，p = 9.89 × 10^-8）和READ队列（161个肿瘤样本和3个正常样本，p = 1.94 × 10^-5）中也观察到相同的肿瘤...

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讨论

本研究通过整合公共数据集分析、本地组织验证、靶向网络预测、免疫特征分析以及体外迁移实验，评估了miR-192-5p在结直肠癌（CRC）中的临床和生物学意义。分析采用了经验证的TCGA样本定义，在可能的情况下区分了结肠腺癌（COAD）与直肠腺癌（READ），使用log2(RPM + 1)的miRNA值，区分了配对与非配对比较，检验了ROC曲线的稳健性，并增加了枢纽基因RNA测序的敏感性分析。核心发现是，公共TCGA/GDC数据库中miR-192的信号与本地成熟的miR-192-5p qRT-PCR结果在表达方向上相反，这强调了必须区分数据库层面的前体miRNA注释与成熟miRNA的实际测量结果⁹^,¹¹。

这种差异不应仅用样本量不均来解释。TCGA正常组虽小，但非配对、配对、仅COAD以及仅READ的分析均显示TCGA/GDC中肿瘤表达更高的趋势一致。多种因素可能造成此现象，包括样本来源、测序平台与qRT-PCR平台的差异、数据库层面的hsa-mir-192注释与成熟h...

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披露

作者声明无利益冲突。

致谢

作者感谢内蒙古医科大学肿瘤分子诊断实验室提供的技术支持。本研究由盐城市卫生健康委员会科研项目（项目编号：YK2023101）资助，该项目同时支付了文章处理费。

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材料

本文使用的材料清单
姓名	公司	目录编号	评论
0.25%+2:60 胰蛋白酶-EDTA	生物工业公司	03-054-1	细胞消化/传代
10% 过硫酸铵	Solarbio 科学 & 科技有限公司	A8090	SDS-PAGE 试剂
10% 十二烷基硫酸钠	Solarbio 科学 & 有限公司	SIS1070	SDS-PAGE 试剂
4x 蛋白上样缓冲液	Solarbio 科学 & 有限公司	P1016	蛋白质样品制备
-80 °C 超低温冰箱	青岛海尔生物医疗股份有限公司	https://www.haiermedical.com/	样本储存
抗Myc支原体清除试剂	武汉普诺赛生命科学 & 有限公司	P-CMR-001	支原体去污染
ARL2、BATF2、MEN1 和 β-actin 引物组	中国上海 Sangon Biotech Co., Ltd.	定制合成	mRNA qPCR 引物
自动酶标仪	PerkinElmer，美国	VICTOR Nivo	吸光度测量
BCA 蛋白检测试剂盒	Thermo Fisher Scientific	23225	蛋白质定量
生物安全柜 / 洁净工作台	青岛海尔生物医疗股份有限公司	https://www.haiermedical.com/	无菌细胞培养
细胞计数板 / 血细胞计数器	上海侨菁生化试剂仪器有限公司	http://www.shqiujing.net/	细胞计数
细胞计数试剂盒-8（CCK-8）	Biosharp	BS350B	细胞增殖/细胞毒性检测
细胞培养瓶、培养板、离心管和移液器吸头	Corning	https://www.corning.com/in/en.html	常规细胞培养耗材
细胞周期与细胞凋亡检测试剂盒	中国大连美仑生物技术有限公司	https://www.chemicalbook.com/ShowSupplierProductsList13366/0_ZH.htm	流式细胞术细胞周期/凋亡分析
CO2 细胞培养箱	青岛海尔生物医疗股份有限公司	https://www.haiermedical.com/	细胞培养
con238 阴性对照寡核苷酸	中国上海， Sangon Biotech Co., Ltd.	定制合成	转染对照
Cytoscape 软件	Cytoscape 联盟	https://cytoscape.org/	网络模块与枢纽基因可视化
数字恒温磁力搅拌器	常州赛普实验仪器厂	https://czxtyq.en.alibaba.com/	溶液配制
电热恒温鼓风干燥箱	南京沃环科技产业有限公司	https://www.wtsensor.com/about-wt/aboutwt/	干燥/灭菌支架
电泳系统	伯乐生命科学公司	Mini-PROTEAN 3 电泳槽	凝胶电泳
电转移系统	Hoefer	TE77XP	蛋白质转移
胎牛血清	生物工业公司	04-001-1ACS	细胞培养添加剂
流式细胞仪	ACEA Biosciences	NovoCyte	流式细胞术
荧光倒置显微镜	宁波舜宇仪器有限公司	https://www.sunny-instrument.com/zh-cn	细胞与伤口成像
GDC/TCGA 门户	美国国家癌症研究所	开放获取数据库	公共miRNA-seq、RNA-seq及临床数据
GEO数据库	美国国家生物技术信息中心	GSE89076 和 GSE156355	公共基因表达数据集
GraphPad Prism	GraphPad Software	版本 9	统计分析与作图
高速冷冻离心机	中国上海沪湘仪离心机仪器有限公司	https://www.bioridgecentrifuge.com/	样品制备
HT29 细胞	作者实验室细胞库存	不适用	人结直肠癌细胞系
图像分析软件	ImageJ	不适用	伤口宽度量化
成像系统	天能科技 & 有限公司	Tanon-5200	凝胶/印迹成像
IncuCyte S3 动态细胞观察与功能分析系统	北京森思万通科技有限公司	IncuCyte S3	活细胞成像/功能分析
智能恒温水浴锅	Leica	HI1210	温度控制孵育
慢病毒及感染试剂	上海吉凯基因化学有限公司	https://synapse.patsnap.com/organization/04ffbf33ff2a6311226a8fa05498cec4	稳定细胞转导
手动移液器	Gilson	PIPETMAN P	液体处理
McCoy's 5A 基础培养基	中国武汉普罗赛尔生命科学 & 有限公司	PM150710	HT29 细胞培养基
医用离心机	珠海制造商未指明	3200	样品制备
医用冰箱-冰柜	青岛海尔生物医疗股份有限公司	https://www.haiermedical.com/	试剂/样品储存
Meilunbio 固定剂超敏ECL化学发光底物	中国大连美伦生物技术有限公司	MA0186	免疫印迹检测
小型离心机	北京德朗科技有限公司	https://www.dlabsci.com/	样品制备
miR-192-5p 和 U6 引物组	中国北京天根生化科技有限公司	定制合成	miRNA qPCR 引物
miR-192-5p 模拟物	中国上海，桑谷生物技术有限公司	定制合成	瞬时转染寡核苷酸
miRcute 增强型 miRNA 第一链 cDNA 合成试剂盒	中国北京天根生化科技有限公司	KR211	miRNA 逆转录
miRcute 增强型 miRNA 荧光定量检测试剂盒（SYBR Green FP）	天根生化科技有限公司，中国北京	FP411	miRNA qPCR
miRWalk	公共数据库	网络数据库	miRNA-靶基因预测数据库
硝酸纤维素膜	Millipore	HATF00010	蛋白质转移膜
脱脂奶粉	Solarbio Science & 有限公司	D8340	免疫印迹封闭试剂
配对的结直肠癌组织及相邻非癌组织	作者所属机构	不适用	临床样本
PCR管	Corning	PCR-02-C	PCR/qRT-PCR 反应体系的建立
青霉素-链霉素溶液	生物工业公司	03-031-1B	细胞培养抗生素
PerfectStart Uni RT&qPCR试剂盒	中国北京，TransGen Biotech Co., Ltd.	AUQ-01	mRNA 逆转录与qPCR
磷酸盐缓冲液（PBS）	生物工业公司	02-023-1A	细胞洗涤缓冲液
预染蛋白质分子量标准	Fermentas	26619	蛋白质分子量标记物
纯水制备系统	中国莫尔	暂无内容	纯水制备
嘌呤霉素	Phygene	PH1143	转导细胞的筛选
R 软件	R 统计计算基金会	版本 3.6.3	统计分析与生物信息学
快速转移缓冲液	Crisbio	不适用	蛋白质电转移
实时荧光定量PCR系统	Applied Biosystems (ABI)，美国	暂无内容	qRT-PCR 检测
RIPA 裂解缓冲液	Solarbio 科学 & 有限公司	R0020	蛋白质提取
无RNase的微量离心管	Corning	3208	RNA 操作
无血清细胞冻存液	新细胞 & Molecular Biotech Co., Ltd.	C40100	细胞冷冻保存
SPSS Statistics	IBM	版本 25	统计分析
稳定化抗体稀释液	Solarbio Science & 科技有限公司	不适用	一抗/二抗稀释
无菌移液器吸头	武汉赛维尔生物科技有限公司	TP-10-C	伤口愈合划痕工具
STRING 数据库	STRING 联合组织	网络数据库	蛋白质相互作用网络分析
TEMED	Solarbio 科学 & 有限公司	T8090	SDS-PAGE试剂
TransZol Up	中国北京，全式金生物技术有限公司	ET111-01	RNA提取
Tris-HCl 缓冲液，pH 6.8	Solarbio 科学 & 有限公司	T1020	SDS-PAGE 浓缩胶缓冲液
Tris-HCl 缓冲液，pH 8.8	Solarbio Science & 科技有限公司	T1010	SDS-PAGE 分离胶缓冲液
Tween-20	Solarbio Science & 科技有限公司	T8220	免疫印迹洗涤试剂
立式压力蒸汽灭菌器	上海波迅医学生物仪器有限公司	BXM-30R	灭菌

参考文献

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