智能生物材料在骨再生中的应用：从微环境调控到个体化治疗

Jindi Han; Baojian Zhang; Jinyang Du; Haoxuan Li; Yanqun Liu

doi:10.3791/71939

综述文章

智能生物材料在骨再生中的应用：从微环境调控到个体化治疗

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DOI：

10.3791/71939

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2026年9月8日

Jindi Han¹ , Baojian Zhang¹ , Jinyang Du¹ , Haoxuan Li¹ , Yanqun Liu¹

¹Department of Orthopedics, Yanbian University Hospital

本文内容

摘要

本文综述了用于骨再生的智能生物材料策略，重点包括微环境调控、刺激响应性、免疫工程、3D/4D打印、人工智能辅助设计以及个性化骨修复中的转化挑战。

摘要

智能生物材料的快速发展为复杂骨缺损、骨不连骨折以及肿瘤切除术后重建等治疗领域开辟了新的途径。传统的骨替代材料通常存在生物活性不足、力学性能不匹配以及无法调控愈合微环境等局限性。相比之下，智能生物材料能够对外部刺激（如光、电、磁场或机械力）或内部信号（如活性氧、pH值或酶活性）作出响应，动态调节其理化性质，从而实现对细胞行为和局部微环境动态的精确控制。近年来，免疫工程化材料的进展尤为显著，特别是那些可诱导巨噬细胞极化为促再生M2表型的材料，在减轻炎症反应和加速成骨方面展现出良好前景。与此同时，3D/4D打印技术实现了对支架结构、降解特性以及生物活性因子空间分布的可编程调控，从而支持个体化治疗策略的实施。人工智能驱动的材料发现与结构优化进一步拓展了新一代高性能骨修复生物材料的设计空间。本文综述了智能生物材料在骨再生领域中的最新研究进展，重点涵盖刺激响应机制、免疫调节策略、先进制造技术以及人工智能赋能的设计方法，并指出了其临床转化过程中的关键障碍与未来发展方向。在本综述中，“智能生物材料”作为统称术语使用；“刺激响应型生物材料”指代可响应外部触发因素（如光、磁、电、机械、pH、活性氧或酶）的子类；“智能生物材料”与“智能生物材料”视为同义词。这些术语并非可互换使用。

引言

大段骨缺损、骨折不愈合以及肿瘤切除术后重建仍是骨科领域最具挑战性的问题之一，给全球范围内的患者带来了显著的发病率和功能障碍¹^,²。尽管传统的治疗手段——包括自体骨移植、异体骨移植、金属植入物和传统生物陶瓷——在一定程度上改善了临床疗效，但仍受限于供体来源不足、免疫排斥反应、感染风险、生物活性不足以及调控复杂再生微环境能力有限等问题³^,⁴^,⁵。这些局限性在大段节段性缺损、炎症相关性骨丢失以及需要个体化结构重建的临床情况下尤为突出，传统材料已无法满足精准修复和功能再生的需求⁶。

骨组织工程领域的快速发展推动了智能生物材料的出现。与静态材料不同，智能生物材料能够对外部刺激（如光、电场或磁场、机械力）或内部病理信号（如活性氧（ROS）、酸性pH值或异常酶活性）做出响应，动态调节其理化性质³^,⁷^,⁸^,⁹^,¹⁰。这种响应性可实现对细胞行为、炎症级联反应及再生过程的精确调控。与此同时，免疫工程的兴起引入了能够调控巨噬细胞极化、T细胞功能和细胞因子网络的材料，从而实现对炎症、修复和重塑等阶段的特异性调节，显著促进骨愈合⁴^,¹¹。3D/4D打印技术的进步进一步实现了对支架结构、力学性能、生物活性因子空间分布甚至动态形变的定制化控制，支持高度个性化的治疗策略¹¹^,¹²^,¹³。此外，将人工智能（AI）整合到材料筛选、结构优化和个体化设计中，正在加速新一代智能骨再生生物材料的研发进程¹⁴（图1）。

尽管在临床前和动物研究中取得了这些有前景的进展，但在临床转化方面仍存在显著障碍。这些障碍包括体内多刺激响应的固有复杂性、材料降解动力学与骨再生时间序列之间的不匹配、免疫调节功能的不稳定性、规模化制造面临的挑战，以及缺乏标准化的监管框架¹⁵。因此，系统整合当前的设计策略、刺激响应机制、免疫调节方法以及先进制造技术，对于阐明其内在原理并指导转化研究进展至关重要。

基于上述考虑，我们提出，智能生物材料的设计应与骨损伤愈合的三个连续阶段——炎症期、修复期和重塑期——相匹配，而非在整个愈合过程中提供单一、静态的功能。因此，本文的讨论主要聚焦于以下几个方面：（i）骨愈合各阶段的生物学需求及相应的智能生物材料设计原则；（ii）可按需激活的关键化学反应和物理信号；（iii）支持定制化应用的制造与计算平台（如3D/4D打印、人工智能辅助设计、器官芯片）；以及（iv）在实际应用前必须克服的临床转化障碍。与近期按化学组成或应用领域对材料进行分类的综述不同，本文的特点在于构建了一个与愈合阶段相对应的设计框架，并清晰比较了各类材料从体外研究到大型动物实验乃至临床研究的不同证据水平。

综述与观点

骨愈合的生物学基础与微环境调控
骨愈合是一个高度协调的再生过程，经历炎症、组织修复和重塑等相互重叠的阶段。这些阶段并非独立事件，而是一个由免疫细胞、成骨细胞、血管细胞、细胞外基质成分以及局部生化和力学信号共同调控的连续性生物学程序¹⁶^,¹⁷。在早期炎症阶段，组织损伤引发血肿形成，并迅速募集中性粒细胞和巨噬细胞。这些细胞清除坏死组织，并释放包括肿瘤坏死因子、白细胞介素-1和白细胞介素-6在内的炎症介质，从而促进血管长入并招募成骨前体细胞至缺损部位¹⁸^,¹⁹^,²⁰。这种早期炎症反应对启动修复至关重要，但其持续时间和强度必须受到严格调控。过度或持续的炎症会损害成骨分化，延缓血管生成，并可能导致骨不连或再生障碍（图2）。

随着炎症消退，骨修复进入修复阶段，其特征是软骨细胞、成纤维细胞、成骨细胞、间充质干细胞和内皮细胞的协同作用。在此阶段，软骨性骨痂形成、细胞外基质沉积、血管生成以及矿化过程逐步填补骨缺损，并为新骨形成建立结构模板¹⁶^,²¹。骨形态发生蛋白和血管内皮生长因子等生长因子在这一过程中起核心作用，因其可促进成骨分化和新生血管形成²²^,²³。最后的重塑阶段则通过成骨细胞介导的基质形成与破骨细胞介导的骨吸收之间的动态平衡，将未成熟的修复组织替换为成熟的骨组织¹⁷^,²⁴。此阶段可持续数月甚至数年，对恢复骨的结构和力学强度至关重要。

免疫微环境在骨再生质量中的重要作用正日益受到重视。巨噬细胞尤为关键，因为其表型在愈合过程中会动态变化。M1样巨噬细胞支持早期防御、碎片清除和炎症信号传导，而M2样巨噬细胞则促进炎症消退、血管生成、成骨分化和组织重塑²⁵^,²⁶^,²⁷。T淋巴细胞也参与这一过程。调节性T细胞可抑制过度的免疫活化，建立有利于再生的微环境，而CD4⁺和CD8⁺ T细胞则影响巨噬细胞活性、血管形成及骨代谢²⁸^,²⁹^,³⁰。因此，成功的骨修复不仅依赖于成骨刺激，还需要协调的免疫调控。

智能生物材料能够独特地与这种复杂的微环境相互作用。与主要提供结构支撑的被动支架不同，智能生物材料可被设计用于响应缺损部位的生物学需求，调控表面化学性质、形貌、刚度、孔隙率、降解行为以及生物活性因子的递送。表面功能基团、润湿性以及纳米/微米级结构可影响巨噬细胞的识别、黏附、铺展和极化，从而促进免疫状态从持续性炎症向促再生状态转变³¹^,³²。同时，基质刚度、弹性模量、孔隙结构以及空间生化梯度可调节间充质干细胞的黏附、迁移和成骨分化³³^,³⁴。相互连通的孔隙网络还能支持血管侵入、营养物质扩散以及小梁骨的长入³⁵。因此，智能生物材料设计的核心原则是使材料特性与骨愈合过程在时间和空间上的需求相匹配。

上述生物学事件对智能生物材料提出了明确的、具有时间分辨特性的设计约束。首先，在炎症阶段，生物材料必须最大限度地减少异物反应，并主动促进炎症消退，这推动了活性氧清除剂（如二氧化铈纳米颗粒、TEMPO接枝水凝胶）、pH响应性抗炎药物释放系统（例如，在酸性创面微环境pH 5.5–6.5条件下可裂解的席夫碱连接子）以及可引导巨噬细胞向促修复表型募集的免疫调节性表面化学结构的引入。其次，在修复阶段，需要持续且空间有序地递送成骨和促血管生成信号，由此发展出负载生长因子的微球、基于亲和作用的释放系统（如用于BMP-2的肝素结合肽）以及可引导间充质干细胞（MSC）定向排列的静电图案化基底。第三，在重塑阶段，材料需与宿主骨组织保持力学相容性，并具备按需降解能力，这推动了由刚性到柔性动态转变的水凝胶、矿化涂层支架以及应力自适应的4D打印结构的研发。值得注意的是，这三项设计原则并非相互独立：若一种材料在早期已完全降解，则其即使成功缓解炎症，也无法在修复阶段发挥作用。这种时间上的耦合关系正是智能生物材料概念所要应对的核心设计挑战，也使本综述区别于传统的静态生物材料评述。

另一个需要考虑的设计因素是患者特异性的愈合轨迹差异，这种差异由年龄、性别、合并症（骨质疏松、糖尿病、吸烟）、BMP 和 VEGF 信号通路中的遗传多态性以及缺损几何结构所驱动。这种变异性正是“新兴技术与临床转化”部分所讨论的个性化闭环生物材料系统的依据，该系统通过实时监测愈合相关生物标志物（如 pH 值、温度、酶活性），触发生长因子的按需释放或调节材料的力学性能。

最后，必须将从生物学中得出的设计规则与每类材料的证据基础进行明确比较。因此，以下各节均采用“设计规则→材料实例→证据等级（体外/小动物/大动物/临床）”的结构，以解决当前智能生物材料综述中的一个关键空白。

用于骨再生的刺激响应型智能生物材料
刺激响应型生物材料是智能生物材料中的一个重要类别，因为它们能够将外部物理刺激或内源性病理信号转化为可编程的材料响应。这些响应可能包括降解速率、力学性能、表面特性、药物释放、生长因子呈递或细胞相互作用等方面的变化³^,¹⁵^,³⁶^,³⁷（图3）。在骨再生过程中，这一特性尤为重要，因为缺损微环境会随着时间发生显著变化。早期炎症病灶可能含有过量的活性氧、酸性pH值和蛋白水解酶，而后期修复阶段则需要血管生成、成骨分化、矿质沉积以及力学重塑。因此，刺激响应型材料能够提供与修复阶段相适应的动态调控，而非静态支持。

外部响应性生物材料可通过施加的物理刺激激活，包括光、电刺激、磁场、超声波、机械载荷以及压电信号。光响应系统，尤其是近红外响应材料，已受到广泛关注，因为近红外光可触发光热转换、光化学反应以及治疗分子的可控释放³⁸^,³⁹^,⁴⁰。在因肿瘤切除或感染而复杂的骨缺损中，光热材料可能提供双重功能：局部消融肿瘤或发挥抗菌活性，随后促进骨修复¹⁵^,⁴⁰。然而，该策略也面临转化应用的挑战。光在深层组织中的穿透能力有限，热剂量必须精确控制以避免附带损伤，且临床实施需要将光学设备整合到手术或术后工作流程中⁴¹。因此，光响应系统可能最适用于表浅、手术暴露或可通过器械接触的骨缺损。

电活性和压电生物材料的设计灵感来源于骨骼天然的机电耦合特性。骨骼是一种力学敏感性组织，机械负荷可产生影响骨重建和骨量维持的生物电信号⁴²。导电聚合物、碳基纳米材料以及电活性支架能够调节细胞膜电位、细胞内信号传导、成骨分化及矿化过程⁴³^,⁴⁴^,⁴⁵。压电生物材料通过将机械形变转化为局部电刺激，进一步实现了力学与电学调控之间的桥梁作用⁴⁶^,⁴⁷。这一特性对于承重部位的骨缺损尤为相关，因为生理运动和机械应力是其修复微环境的重要组成部分。通过将力学支撑与生物电调控相结合，这类材料有望在不完全依赖可溶性生长因子的情况下促进成骨。然而，刺激强度、作用时间、与植入设备的兼容性以及长期安全性等问题仍需在临床转化前进行细致优化。

磁响应性生物材料为远程、空间可控的调控提供了另一种途径。通过引入磁性纳米颗粒（如基于氧化铁的组分）、支架或水凝胶，这些材料能够响应外部磁场，从而实现定向药物递送、增强细胞募集、促进血管生成以及成骨刺激⁴³^,⁴⁸。与光响应系统相比，磁刺激可能具有更深的组织穿透能力，并可实现无创远程控制。然而，磁性颗粒的剂量、分布、降解特性及长期滞留情况必须得到充分评估。机械响应性材料在骨修复中也具有重要意义。通过调节材料的刚度、弹性、孔隙结构和表面形貌，这些系统可模拟天然骨的力学微环境，并激活与成骨分化相关的机械转导通路⁴⁵^,⁴⁹。总体而言，外部响应性材料具有高度的时间可控性，但其成功应用依赖于安全的刺激参数、设备集成性、可重复性以及患者的依从性。

内源性响应型生物材料可被局部微环境中的病理或再生信号激活。其中，活性氧响应性材料尤为重要，因为过度的氧化应激在慢性炎症、骨质疏松、肿瘤相关性骨缺损以及愈合受损等情况下普遍存在⁵⁰^,⁵¹。持续的活性氧积累会损伤细胞，破坏成骨信号通路，并扰乱骨形成与骨吸收之间的平衡。通过引入氧化不稳定键、活性氧可降解交联剂或负载抗氧化剂的纳米结构，这些材料可在氧化环境中实现选择性降解或靶向释放治疗药物⁵²^,⁵³。活性氧响应性水凝胶和纳米颗粒已显示出减轻炎症、恢复成骨信号传导以及增强成骨细胞活性的潜力⁵⁴。

pH响应性生物材料旨在利用炎症、感染或肿瘤相关骨病变中的酸性微环境。无机成分、磷酸钙体系、聚合物网络和水凝胶可在轻度酸性条件下被设计为优先溶解、溶胀或释放药物⁵⁵^,⁵⁶^,⁵⁷^,⁵⁸。这使得抗菌剂、抗肿瘤药物、抗氧化剂、生长因子或成骨分子能够在病灶局部释放，同时限制其在健康组织中的非必要释放。酶响应性生物材料则靶向升高的蛋白水解活性，特别是参与细胞外基质重塑和组织修复的基质金属蛋白酶。通过引入酶可切割的交联剂或肽序列，水凝胶和支架可在需要时释放成骨因子或免疫调节因子，同时在早期修复阶段维持结构支撑⁵⁹^,⁶⁰^,⁶¹。与外部刺激响应系统相比，内源性刺激响应材料更类似于闭环平台，因其由疾病或修复相关的信号激活。然而，微环境的异质性、患者间差异、刺激强度不足以及长期稳定性仍是主要障碍¹⁰^,⁶²。上述主要的刺激响应性生物材料策略总结于表1中。

用于骨再生的免疫工程策略
由于免疫系统主动调控骨愈合的各个阶段，免疫工程已成为智能生物材料设计中的核心策略。免疫工程生物材料的目标不仅仅是抑制炎症，而是以阶段特异性的方式引导免疫反应。一种设计良好的免疫调节支架应允许早期保护性炎症的发生，防止慢性炎症造成的损伤，促进组织修复的转化，并支持成骨和血管生成⁴^,⁶³。这一理念在大段骨缺损、与感染相关的骨缺损、衰老相关的愈合障碍以及炎症性骨丢失等情况下尤为重要，因为在这些情况下，免疫失调常常会损害再生过程。

巨噬细胞是骨再生生物材料中最广泛研究的免疫靶点。在修复早期，M1样巨噬细胞分泌促炎性细胞因子，包括肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1和白细胞介素-6。这些细胞因子有助于清除病原体、去除坏死组织以及募集修复性细胞⁶⁴^,⁶⁵^,⁶⁶。然而，持续的M1样活化可能加剧炎症反应，抑制成骨分化，并损害血管化。随着愈合进程推进，巨噬细胞通常会转变为M2样修复性表型，其特征是分泌白细胞介素-10、转化生长因子-β、血管内皮生长因子和骨形态发生蛋白⁶³^,⁶⁷^,⁶⁸。这些介质有助于炎症消退、基质重建、血管生成和新骨形成。因此，适时且适度的M2样极化是成功修复的关键决定因素，而M1表型持续占主导则与愈合延迟和骨不连相关⁶⁹^,⁷⁰^,⁷¹。智能生物材料可通过多种材料层面的信号影响巨噬细胞行为。表面电荷、功能基团密度、润湿性、刚度、粗糙度以及纳米/微米级形貌均可影响巨噬细胞的黏附、形态、铺展和活化状态⁶⁸^,⁷²^,⁷³。例如，特定的表面结构可能在减少过度炎症活化的同时，促进有利于修复的表型。此外，生物材料还可被设计用于递送免疫调节分子，如白细胞介素-4、白细胞介素-13、microRNA或其他生物活性因子，以增强M2样极化⁷⁴。这些策略使生物材料能够作为具有免疫指导功能的平台，而非惰性植入物。

细胞因子和趋化因子的调控进一步拓展了免疫工程化生物材料的应用潜力。骨愈合需要动态变化的细胞因子环境：早期促炎信号启动修复过程，而后期抗炎和促再生信号则支持组织形成⁶⁹^,⁷⁰^,⁷¹。白细胞介素-4或白细胞介素-13的可控释放可减轻持续性炎症，并促进巨噬细胞向修复表型转化⁷⁴。转化生长因子-β、血管内皮生长因子和骨形态发生蛋白的序贯释放可协调基质重建、血管生成和成骨过程⁷⁵^,⁷⁶。这种时间程序化的策略可能优于持续单一因子释放，因其更符合骨愈合的生理时序。

趋化因子在募集免疫细胞和前体细胞至缺损部位方面也具有重要价值。单核细胞趋化蛋白-1可通过CCR2介导的信号通路吸引巨噬细胞和间充质前体细胞，从而支持早期免疫调节和修复启动⁷⁷^,⁷⁸。C-X-C基序趋化因子配体12可促进干细胞归巢，并为成骨提供持续的细胞来源⁷⁹^,⁸⁰。通过构建空间性的趋化因子梯度，生物材料可主动调控细胞募集，而非依赖被动的细胞浸润。然而，免疫调节必须谨慎平衡：过度抑制早期炎症可能损害受损组织的清除，而失控的趋化因子释放则可能延长免疫细胞浸润。类似地，过度或时机不当的M2样极化可能削弱免疫监视功能。因此，下一代免疫工程化生物材料应致力于实现动态、可逆且多靶点的免疫调控，将巨噬细胞调节、干细胞募集、血管生成以及成骨刺激整合于协调统一的框架之中⁸¹^,⁸²。

近期的骨免疫学研究已大幅修正了经典的M1/M2范式。巨噬细胞表型现被认为存在于一个连续谱系中，而非离散的M1/M2状态，骨折愈伤组织的单细胞转录组学研究已鉴定出至少5–7种在愈合过程中不同时段出现和消退的、具有不同转录特征的巨噬细胞亚群。其中，骨巨噬细胞（osteomacs）——沿骨表面分布的组织驻留型巨噬细胞——在成骨细胞维持中发挥不可替代的作用，并被认为是有潜力的生物材料介导免疫调节的特异性靶点。

除了巨噬细胞外，骨愈合过程中的免疫反应还涉及中性粒细胞、树突状细胞、T细胞和破骨细胞的协同作用。早期炎症阶段的中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）若发生失调，会延迟M1→M2 转变。树突状细胞连接固有免疫与适应性免疫，并调控间充质干细胞（MSC）的募集。T细胞，尤其是调节性T细胞（Tregs），通过IL-10和CTLA-4信号通路促进骨形成，而Th17细胞则具有促破骨细胞生成作用。这些细胞群体在时间上的异质性提示应针对特定阶段设计免疫调节策略，而非采用通用性方案。

尽管M1→M2转化通常被认为是有益的，但近期证据表明，过度或持续时间过长的M2样极化可能会损害骨再生。M2型巨噬细胞分泌TGF-β，IL-10 和 PDGF，这些因子若持续处于高水平，可能与异位骨化、骨髓脂肪生成以及纤维包裹有关，而非功能性骨整合。这凸显了限时免疫调节的重要性，即生物材料在最初 7–10 天内主动消解炎症反应，随后停止促进 M2 极化，从而允许机体自然过渡到组织重塑阶段。我们建议，未来的智能生物材料应内置关闭机制（例如可被酶降解的免疫调节基序），以防止修复阶段之后 M2 极化的持续发生。本节讨论的免疫工程策略总结如下 表2.

3D/4D 打印与个性化骨修复
个性化骨再生需要生物材料不仅满足生物学需求，还需匹配个体缺损的解剖学和力学特性。三维打印已成为实现这一目标的有力工具，因为它能够基于临床影像、数字重建和精确的增材制造技术，设计出针对患者特异性的支架结构⁸³^,⁸⁴^,⁸⁵^,⁸⁶。计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）可用于重建骨缺损的几何形状、曲率、体积及承重需求。这些数据可进一步指导支架的制造，使其适配不规则的解剖结构，并提供适当的力学支撑⁸⁵^,⁸⁶^,⁸⁷。这一点在下颌骨重建、节段性长骨缺损、颅颌面修复以及肿瘤切除后缺损的修复中尤为重要，因为解剖精度显著影响功能恢复效果。

在微尺度上，3D打印能够精确控制孔径大小、孔隙率、孔隙连通性以及内部结构。这些参数对于细胞迁移、血管侵入、营养物质扩散、代谢废物清除以及新骨沉积至关重要⁸⁸。梯度结构可模拟天然骨的异质性结构，平衡致密区域提供的力学支撑与多孔区域实现的生物整合⁸⁹^,⁹⁰。可生物降解的打印支架还可减少永久性金属植入物相关的长期并发症，包括应力屏蔽、慢性炎症以及二次取出手术的需要⁹¹^,⁹²。因此，3D打印为结构精确性与生物学功能的整合提供了一个有效平台。

3D打印的另一个重要优势在于能够对生物分子、细胞和材料组成实现空间控制。可以将骨形态发生蛋白和血管内皮生长因子等生长因子整合到支架的预设区域中，从而形成功能性区域，协调促进成骨和血管生成⁹¹^,⁹³。这一策略尤为重要，因为骨再生需要同时实现血管化和矿化。通过空间有序的递送方式，可在支架的不同区域引导细胞产生差异性行为，模拟天然骨的皮质-松质结构。此外，3D打印技术还可整合多种具有不同降解速率、刚度值或生物活性功能的材料，从而构建出既具备力学支撑性又具有生物学指导作用的支架⁹⁴。

四维打印在三维打印的基础上引入了随时间变化的结构或功能改变。利用形状记忆聚合物或刺激响应性材料，四维打印的构建物能够响应温度、pH、离子、水合状态或体液等环境刺激，发生构型、刚度、孔隙率、降解行为或释放动力学的改变⁸³^,⁸⁶^,⁹⁵。这种动态响应特性在不规则缺损修复、微创植入以及分阶段骨愈合中可能具有重要应用价值。例如，可将一种紧凑型支架通过较小的手术切口植入体内，随后在原位展开并贴合缺损的几何形状。类似地，四维打印支架可在微环境从炎症阶段过渡到修复阶段时，调节其释放行为⁸³^,⁹⁶。然而，与三维打印相比，四维打印的临床成熟度仍较低。在实现广泛的临床转化之前，必须对长期形状稳定性、可预测的响应行为、可扩展制造、灭菌方法、力学可靠性以及生物安全性进行严格评估⁸³^,⁸⁴^,⁹⁷。

新兴技术与临床转化
智能生物材料的未来发展正日益与人工智能、类器官系统、器官芯片模型以及实时监测技术相关联。人工智能，特别是机器学习与深度学习，能够通过分析将材料组成、结构、力学性能、降解行为与生物学效应关联起来的大量数据集，从而加速生物材料的发现⁹⁸^,⁹⁹。相较于仅依赖试错实验，机器学习模型可预测具有优良生物相容性、成骨潜能、免疫调节能力及力学性能的候选材料。人工智能还可通过整合临床变量（如缺损类型、患者年龄、合并症、影像特征及预期的力学负荷）来支持支架结构的优化¹⁰⁰^,¹⁰¹^,¹⁰²。这有望推动该领域从通用化支架设计转向个体化的材料选择（图4）。

类器官和类骨芯片技术为评估智能生物材料提供了更具生理相关性的研究平台。传统的二维培养无法充分再现细胞间相互作用、三维结构、类似血管的网络、免疫调控，以及动态的力学和生化梯度。骨类器官和微流控类骨芯片系统能够在受控条件下更真实地模拟成骨作用、血管生成、免疫细胞相互作用以及材料与组织的响应¹⁰³^,¹⁰⁴。这些系统在筛选生物材料配方、测试药物或生长因子组合以及减少对早期动物实验的依赖方面可能尤为有用。其高通量潜力有望加速复杂智能生物材料系统的优化过程¹⁰²。

尽管临床前研究结果令人鼓舞，但仅有少数智能生物材料进入了后期临床试验或实现商业化。表3总结了当前的转化现状，列出了代表性技术、其最高的临床前证据水平、临床试验状态（如有）以及仍存在的主要挑战。从中可看出两种趋势：（i）机械和电刺激是目前唯一获得监管批准的策略（例如，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的低强度脉冲超声（LIPUS）设备、FDA批准的脉冲电磁场（PEMF）设备），而响应性化学体系（如pH、活性氧（ROS）、酶触发）仍主要停留在小动物实验阶段；（ii）多功能组合产品（如可释放骨形态发生蛋白（BMP）的3D打印支架）由于组合产品审批路径的复杂性，在监管和制造方面面临最高的障碍。

在《用于骨再生的刺激响应型智能生物材料》一文中讨论的全部七种刺激响应策略中，我们估计 >70%的出版物仅报告体外实验（EL-1）或小动物实验（EL-2，啮齿类临界尺寸缺损） <5 mm）数据的研究中，仅有不到15%包含大动物验证（EL-3，兔/犬/羊/猪，缺损≥5 mm），仅有极少数推进至注册的临床试验（EL-4）或获得监管批准（EL-5）。体外研究前景与临床转化之间的这种失衡是该领域面临的核心挑战，也促使了“结论”部分所提出的标准化评估框架的建立。

人工智能在智能生物材料设计中的应用已迅速超越简单的成分筛选。在骨再生领域，六项特定的人工智能能力尤为相关。（i）用于生物材料发现的生成式人工智能：变分自编码器和扩散模型可提出具有理想力学性能、降解特性和生物活性的新颖聚合物化学结构、多肽序列或复合配方，从而补充传统的实验设计方法。（ii）骨缺损愈合的数字孪生模型：基于成像和生物标志物数据校准的患者特异性有限元模型和基于智能体的模型，可模拟愈合过程，并预测最佳支架几何结构和释放动力学。（iii）机器学习引导的支架优化：基于高通量打印数据训练的代理模型，可加速孔隙结构、晶格拓扑及多材料界面的设计。（iv）降解行为的预测建模：融合物理规律的神经网络可在患者特异性的载荷、炎症和pH条件下预测体内降解速率，从而解决关键的转化瓶颈问题。（v）可解释人工智能（XAI）：SHAP、LIME和注意力机制正逐步使人工智能驱动的设计建议变得可解释，这对监管审批至关重要。（vi）数据稀缺性与联邦学习：该领域长期面临大规模标注生物材料性能数据集的短缺；联邦学习、自监督学习方法以及合成数据生成正成为可行的解决方案。

实时监测技术可能进一步将骨修复从静态随访转变为动态治疗管理。可植入传感器和智能植入物可在植入后监测局部应力、应变、温度、pH 值、氧浓度或与愈合相关的信号¹⁰⁵^,¹⁰⁶^,¹⁰⁷。无线数据传输和基于物联网的系统可使临床医生比传统的影像学随访更早地发现愈合延迟、异常负荷、感染风险或植入物失效。当这些监测系统与响应性生物材料相结合时，最终可能构建出能够感知局部环境并相应调整治疗的闭环治疗平台。

当前的局限性与未解决的挑战
尽管取得了显著进展，该领域仍面临若干尚未解决的挑战。（i）体外与临床证据之间的不平衡：如“新兴技术与临床转化”一节所述， >70%的智能生物材料研究仍停留在EL-1/EL-2阶段，由于缺乏符合GLP规范的大型动物安全性数据，向临床转化的跨越受到阻碍。（ii）免疫模型过于简化：尽管M1/M2二分法在教学上具有实用价值，但已无法涵盖单细胞转录组学揭示的巨噬细胞表型谱系。（iii）患者特异性变量整合有限：大多数设计假设了一种通用的愈合过程，未考虑年龄、性别、合并症或遗传背景的影响。（iv）缺乏标准化评估体系：由于在生物安全性、免疫原性、降解动力学和机械可靠性方面缺乏统一的实验方案，不同研究之间的比较受到阻碍。（v）组合型产品的监管不明确：集成了器械、药物和生物制剂的智能生物材料属于复杂的监管类别，在许多司法管辖区其审批路径仍不清晰。解决这些局限性需要材料科学家、免疫学家、临床医生、监管机构和产业伙伴的协同行动。

智能生物材料研究中的方法学局限性与报告规范
尽管智能生物材料具有广阔前景，但实验室验证与临床获益之间的差距仍是尚未解决的关键问题。目前普遍存在倾向于发表体外阳性结果的现象，加之重复研究有限、注册的临床前研究较少，导致该领域成熟度被高估。学界亟需转向注册研究设计及标准化报告体系。

结论

智能生物材料正在重塑骨再生领域，其功能已从被动的结构支撑发展为主动调控局部修复微环境。响应性刺激平台能够响应外部刺激（如光、电信号、磁场、机械载荷）和内部病理信号（如活性氧、酸性pH、酶活性），从而实现对治疗剂释放和细胞行为的精确时空控制。与此同时，免疫工程化生物材料可引导巨噬细胞极化及免疫细胞募集，以促进再生微环境的形成。3D/4D打印技术、人工智能驱动设计、类器官模型以及器官芯片系统的整合，进一步拓展了个性化骨修复的应用前景。

然而，目前的证据基础仍主要停留在临床前阶段。大多数研究依赖于体外系统或小动物模型，可靠的临床数据较为缺乏；在解读文献中报道的有前景结果时，必须认识到这些局限性。临床转化还受到生物安全性问题、降解产物毒性、生产工艺的可重复性以及监管复杂性的进一步限制。

近期的补充研究进一步丰富了这一框架：Vignolo 等人¹⁰⁸探讨了颅面组织工程和可扩展骨再生的策略；Cai 等人¹⁰⁹总结了仿生骨支架开发的最新进展；Patel 等人¹¹⁰综述了与药物相关性颌骨骨坏死相关的骨形态发生蛋白治疗；Viraji 等人¹¹¹报道了一种用于骨再生的无线生物电刺激策略。

未来的发展应聚焦于六个战略优先方向：（1）开发可时间编程的多功能系统，以重现炎症–修复–重塑级联过程；（2）构建闭环平台，将实时生物传感器与响应性执行器相整合；（3）采用临床相关的大型动物模型及患者来源的疾病构建体；（4）建立与类似ARRIVE报告指南相一致的标准化评估方案；（5）通过人工智能与个体影像学和基因组数据的协同，推进个体化设计；（6）通过符合良好实验室规范（GLP）的安全性评价、符合良好生产规范（GMP）的制造工艺以及主动的监管沟通，弥合转化研究的鸿沟。最终，新一代智能生物材料具备微环境响应性、免疫调节能力及个性化定制潜力，在治疗复杂骨缺损、骨不连骨折以及肿瘤切除后重建方面具有重要意义。

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图1：骨再生中的临床需求、传统策略的局限性以及基于智能生物材料的解决方案。人口老龄化、骨缺损发病率上升、免疫失调以及个体化治疗需求日益突出，凸显了改进骨修复技术的迫切性。传统治疗方法——如自体移植/异体移植、金属植入物和常规生物陶瓷——受限于供体短缺、免疫排斥、应力屏蔽、生物活性低以及降解不可控等问题。智能生物材料可通过响应内源性刺激（如pH、活性氧、酶）和外源性刺激（如光、电、机械信号），并结合先进的3D/4D打印技术，实现精准化和个体化的骨再生，从而克服上述缺陷。该图由BioRender制作。https://BioRender.com 请点击此处查看此图的高清版本。

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图 2：骨愈合的时间进程及免疫调控的阶段性作用。骨愈合经历炎症期、修复期和重塑期，伴随细胞活动和细胞因子水平（如 IL-1、IL-6、TNF-α）的动态变化。早期炎症主要由 M1 巨噬细胞主导，形成促炎性微环境。随着愈合进展，巨噬细胞向 M2 表型转化，促进成骨作用和组织修复。T 细胞——特别是调节性 T 细胞（Tregs）——进一步调节 M2 极化，维持免疫稳态，并促进协调一致的骨再生。图由 BioRender 制作。https://BioRender.com 请点击此处查看该图的放大版本。

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图3：用于骨再生的外部与内部刺激响应型智能生物材料的示意图。左侧图示为响应外部物理刺激的材料，包括光、电信号、磁场、超声波以及机械/压电信号；右侧图示为响应内部微环境信号的生物材料，如活性氧（ROS）、pH值、酶活性、离子浓度、内源性电场及免疫微环境变化。这些不同类型的刺激响应材料通过多种协同机制共同促进骨再生。图由BioRender制作。https://BioRender.com。请点击此处查看该图的放大版本。

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图4：智能生物材料在骨再生中临床转化的关键障碍与未来方向。左侧面板总结了阻碍临床转化的主要瓶颈，包括生物安全性与免疫原性问题、降解动力学的不确定性、长期机械与功能稳定性的不足，以及多功能复合系统相关的监管复杂性。右侧面板强调了新兴的未来发展方向，例如多靶点协同材料设计、针对患者的个体化治疗、人工智能驱动的材料优化，以及能够动态适应体内环境的4D打印结构。本图由BioRender制作。https://BioRender.com。请点击此处查看该图的放大版本。

刺激类型	代表性材料	关键生物学效应	优点 / 局限性	参考文献
光（近红外）	BP纳米片，AuNRs，PDA涂层，ICG负载的水凝胶	肿瘤消融（PTT）；抗菌活性；药物/生长因子控释；间充质干细胞成骨分化	优点：高时空精度；按需激活；兼具抗菌与成骨双重功能	³⁸^,³⁹^,⁴⁰^,⁴¹
（外部）			缺点：深部组织穿透能力有限；热剂量控制困难；主要适用于浅表性缺损
电学 &压电	导电聚合物（PPy，PEDOT）、碳纳米管、压电陶瓷（BaTiO₃）₃，聚偏氟乙烯（PVDF）	增强的MSC成骨分化；碱性磷酸酶活性升高；矿化沉积；血管生成	优点：模拟天然骨的电机械特性；无需外源性生长因子；适用于承重部位缺损	⁴³^,⁴⁴^,⁴⁵^,⁴⁶^,⁴⁷
（外部）			缺点：刺激参数优化不明确；长期生物安全性；患者依从性
磁性	IONPs（Fe₃O₄, γ-Fe₂O₃），磁性水凝胶，磁电复合材料	靶向药物递送；增强细胞募集；血管生成；成骨刺激	优点：深层组织穿透；无创远程控制；空间靶向性；无电离辐射	⁴³^,⁴⁴^,⁴⁵^,⁴⁶^,⁴⁷^,⁴⁸
（外部）			缺点：颗粒剂量与长期滞留问题；潜在的铁过载风险；缺乏标准化
机械	可调刚度水凝胶，弹性体支架，应力自适应聚合物	间充质干细胞谱系定向；基质沉积；力学驱动的成骨作用	优点：直接模拟骨的力学微环境；无需外部能源（被动式）；可与生理负荷相整合	⁴⁵^,⁴⁶^,⁴⁷^,⁴⁸^,⁴⁹
（外部）			缺点：静态与动态加载的复杂性；患者特异性的力学需求；随时间推移产生的疲劳
超声	LIPUS 设备，超声响应性微泡	加速骨折愈合；增强血管生成；增加骨痂形成	优点：临床批准（Exogen）®）；非侵入性；安全性已确立；患者依从性良好	¹⁵
（外部）			缺点：作用机制尚未完全明确；疗效因缺损类型而异；最佳参数尚未标准化
ROS响应性	基于PPS的聚合物，TK连接的水凝胶，氧化铈纳米颗粒，PDA包覆的支架	局部抗氧化剂释放；炎症减轻；成骨信号恢复；M1→M2 转变	优点：闭环系统（由病理条件激活）；靶向慢性炎症和富含活性氧的病变；具有选择性降解能力	⁵⁰^,⁵¹^,⁵²^,⁵³^,⁵⁴
（内部）			缺点：患者间活性氧（ROS）异质性；某些缺陷中刺激强度不足；爆发性释放与持续性释放
pH响应性	CaP 纳米颗粒，壳聚糖基水凝胶，席夫碱交联网络	酸性病灶部位的定点药物/生长因子释放；抗菌递送；抗肿瘤药物释放	优点：利用内源性酸中毒（炎症、感染、肿瘤）；实现局部递送；降低全身毒性	⁵⁵^,⁵⁶^,⁵⁷^,⁵⁸
（内部）			缺点：pH梯度变异性；突释风险；特异性有限（炎症与肿瘤pH值重叠）
酶响应性（MMP）	MMP敏感性PEG水凝胶，多肽功能化支架	组织重塑过程中的按需生长因子/细胞因子释放；细胞介导的支架重塑；间充质干细胞募集	优点：细胞驱动的释放动力学；与组织重塑时间线相匹配；早期维持结构支撑	⁵⁹^,⁶⁰^,⁶¹
（内部）			缺点：酶水平的变异性；患者间的差异；肽连接子的长期稳定性；制造工艺的复杂性

表1：刺激响应性比较表。 本表从刺激类型、触发机制、代表性材料平台、主要生物学效应、优势及转化局限性等方面，对外源性和内源性响应的智能生物材料进行了比较。外源性响应策略（光/近红外、电/压电、磁、机械和超声）通过施加物理刺激实现高时空精度的控制，但需要设备集成和患者的配合。内源性响应策略（活性氧、pH值以及酶/基质金属蛋白酶）作为闭环平台，可被局部微环境中的病理或再生信号激活，提供针对特定病理状态的调控，但受限于微环境异质性和个体间差异带来的挑战。请点击此处下载该表格。

免疫调节维度	关键免疫细胞/因子	基于智能生物材料的调控策略	对骨愈合的主要生物学效应	关键设计原则	潜在风险与转化挑战	参考文献
炎症期免疫激活	M1 巨噬细胞；TNF-α, IL-1, IL-6	表面化学功能化；微/纳米拓扑结构调控	清除坏死组织；启动血管生成和组织修复	允许短暂、可控的促炎信号传导	持续性炎症可能损害骨愈合	⁶⁴^,⁶⁵^,⁶⁶^,⁶⁸^,⁶⁹^,⁷⁰^,⁷¹^,⁷²^,⁷³
修复期的免疫转换	M2 巨噬细胞，IL-10，TGF-β	表面功能化；IL-4/miRNA 递送	抑制炎症；促进成骨和血管生成	在炎症清除后促进 M2 极化	过度 M2 极化可能削弱免疫监视	⁶³^,⁶⁷^,⁶⁸^,⁷⁴
成骨-血管生成偶联	VEGF, BMPs	可生物降解支架；多层涂层；序贯释放	成骨；血管生成；基质重塑	需要协调的成骨-血管生成信号传导	成骨-血管生成信号传导需协调一致	²²^,²³^,⁷⁵^,⁷⁶
时间依赖性免疫编程	IL-4/IL-13 → TGF-β/VEGF → BMPs	可编程降解材料；分阶段释放	协调炎症-修复-重塑过程	避免单一释放；实现分阶段控制	复杂性高；制造与稳定性挑战	⁶⁹^,⁷⁰^,⁷¹^,⁷²^,⁷³^,⁷⁴^,⁷⁵^,⁷⁶
免疫细胞募集	MCP-1/CCR2, CXCL12	趋化因子梯度；因子结合	募集巨噬细胞和间充质干细胞（MSCs）	协调细胞募集与极化	细胞来源异质性；个体差异	⁷⁷^,⁷⁸^,⁸⁰
多靶点免疫重塑	巨噬细胞 + 干细胞 + 成骨细胞	因子组合；空间释放控制	改善局部免疫-再生微环境	整合时间与空间异质性	平衡标准化与个体化	^63,⁷⁷^,⁷⁸^,⁷⁹^,⁸⁰^,⁸¹^,⁸²

表2：用于骨再生的免疫工程策略。 本表总结了智能生物材料辅助骨再生中常用的主要免疫工程策略，包括炎症活化的调控、巨噬细胞表型转化、成骨-血管生成耦合、时间依赖性免疫编程、免疫细胞募集以及多靶点免疫重塑。表中列出了关键免疫细胞、调控因子、基于生物材料的调节方法、生物学效应、设计原则以及潜在的转化挑战。请点击此处下载该表格。

决策标准	3D打印骨支架	4D打印骨支架	参考文献
核心设计原则	基于图像、静态匹配的植入物	引入时间动态性以实现自适应调控	⁸³^,⁸⁴^,⁸⁵^,⁸⁶^,⁹⁵
主要技术基础	基于CT/MRI的重建；逐层制造	响应刺激的材料与可编程结构	⁸³^,⁸⁴^,⁸⁵^,⁸⁶^,⁸⁷^,⁹⁵
个性化程度	个性化解剖结构与力学性能；植入后固定不变	体内形态与功能的动态调节	⁸⁵^,⁸⁶^,⁸⁷^,⁹²^,⁹⁵^,⁹⁶^,⁹⁷
模拟骨微结构的能力	可控孔隙率以模拟皮质骨–松质骨结构	在骨修复过程中实现动态适应	⁸⁸^,⁸⁹^,⁹⁰^,⁹⁵^,⁹⁶
生物活性因子的空间控制	BMP和VEGF的空间梯度分布	响应环境的时序性释放	⁹¹^,⁹³^,⁹⁴^,⁹⁶
力学–生物学功能协同性	平衡力学支撑与细胞浸润	愈合过程中的动态力学适应	⁸⁸^,⁹⁰^,⁹¹^,⁹³^,⁹⁴^,⁹⁵
对复杂缺损的适应性	适用于明确的承重骨缺损	适用于不规则或动态变化的缺损	⁸⁵^,⁸⁶^,⁸⁷^,⁹²^,⁹⁵^,⁹⁶^,⁹⁷
手术与植入优势	成熟的术前设计；植入过程清晰明确	原位自适应降低手术复杂性	⁸³^,⁸⁵^,⁸⁶^,⁸⁷^,⁹²^,⁹⁶^,⁹⁷
主要临床应用阶段	技术最成熟，接近临床应用	探索性阶段，早期转化研究	⁸³^,⁸⁴^,⁹⁵^,⁹⁶^,⁹⁷
潜在局限性	动态响应能力有限	稳定性、可控性及长期安全性尚需评估	⁸³^,⁸⁴^,⁹⁵^,⁹⁷
决策建议	需要精确力学性能的大尺寸承重缺损	需要自适应调控的不规则缺损	⁸⁵^,⁸⁶^,⁸⁷^,⁸⁹^,⁹⁰^,⁹²^,⁹⁵^,⁹⁶^,⁹⁷

表3：个性化骨再生中3D与4D打印策略的比较。 本表从设计原理、技术基础、个性化能力、骨微观结构模拟、生物活性因子的空间或时间控制、力学–生物学协同作用、对复杂缺损的适应性、手术优势、临床成熟度、局限性以及推荐应用场景等方面，对3D打印与4D打印骨支架进行了比较。请点击此处下载该表格。

披露

作者声明无利益冲突。

致谢

本工作未从任何公共、商业或非营利性资助机构获得特定资助。

参考文献

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智能生物材料在骨再生中的应用：从微环境调控到个体化治疗

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摘要

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结论

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