需要JoVE订阅才能观看此内容。 请登录或开始免费试用

研究文章

髋部骨折后早期小腿肌肉静脉血栓形成的列线图开发与内部验证

170 次观看

⸱

DOI：

10.3791/71963

⸱

2026年8月7日

 ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Nursing, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, 2Department of Information Technology, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, 3Department of Orthopedics, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine

本文内容

摘要

本项回顾性研究建立并进行了内部验证，开发了一个包含六个变量的列线图，用于估算髋部骨折后48小时内发生小腿肌肉静脉血栓的风险。该模型考虑了甘油三酯的非线性效应，在外部验证完成前，可能有助于提高风险认知。

摘要

伤后48小时内发现的早期小腿肌肉静脉血栓（MCVT）可能影响髋部骨折患者的围手术期管理。本研究旨在开发并内部验证用于评估该人群早期MCVT风险的列线图模型。研究回顾性筛选了2021年至2024年期间收治的髋部骨折患者，根据伤后48小时内完成的入院超声检查结果，将患者分为MCVT组与非MCVT组。采用最小绝对收缩与选择算子（LASSO）回归进行特征筛选，使用限制性立方样条（RCS）分析评估非线性关联。构建多变量逻辑回归模型，并以列线图形式呈现。模型性能通过区分度（受试者工作特征曲线下面积，AUC）、校准度（Brier评分）和临床实用性（决策曲线分析，DCA）进行评估，并采用1000次自助法重抽样进行内部验证，遵循个体预后或诊断多变量预测模型透明报告标准加人工智能指南（TRIPOD + AI）。共纳入665例患者，其中44例（6.6%）发生早期MCVT。最终预测模型保留了六个变量：伤后至入院时间（TFIA）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）和血小板与淋巴细胞比值（PLR）。RCS分析显示TG与MCVT风险之间存在显著的非线性关联。p-值 用于 非线性 <0.001）。该模型具有良好的区分能力（AUC：0.894；95% CI：0.829–0.941）和可接受的校准度（Brier评分：0.041）。经乐观偏倚校正后的C指数为0.884。决策曲线分析（DCA）显示在相关阈值概率范围内具有潜在的临床净获益。综上所述，所开发的列线图可能有助于早期风险分层，但在临床应用前仍需在独立队列中进行外部验证。

引言

老年人髋部骨折是一个重大的全球公共卫生问题，常伴随较高的发病率、死亡率以及巨额的医疗支出1。目前的临床指南强烈建议尽早实施手术干预，理想情况下应在入院后48小时内进行，以缓解疼痛、促进早期活动，并减少危及生命的并发症2,3。然而，术前深静脉血栓形成（DVT）仍是及时手术的重要障碍。肌肉性小腿静脉血栓（MCVT）是远端DVT的一种特定亚型，指血栓形成于小腿肌肉静脉丛，主要发生在比目鱼肌和腓肠肌4。尽管MCVT常无症状，且传统上被认为比近端DVT的临床意义较小，但越来越多的证据表明，MCVT可向近心方向蔓延至近端静脉，或引发肺栓塞（PE），从而威胁患者安全5,6。因此，伤后早期通过超声检查发现的MCVT可能导致手术推迟、延长住院时间，并因需要抗凝桥接治疗或下腔静脉滤器置入而使围手术期管理更加复杂。因此，临床上亟需一种可靠的工具，用于识别入院时超声检查中存在早期MCVT高风险的髋部骨折患者，以优化手术路径并改善患者预后。

尽管常规进行超声筛查，髋部骨折患者急性下肢静脉血栓（MCVT）的早期风险分层在临床上仍具挑战性。既往研究曾试图识别围手术期血栓形成的风险因素，但多数研究集中于孤立的人口统计学特征或传统的凝血参数4,7。这些研究常受限于线性回归模型的固有局限性，可能无法捕捉创伤诱发的血栓-炎症反应中复杂的非线性动态及其多因素交互作用。从病理生理学角度来看，急性骨折会引发大量炎性细胞因子释放，进而激活凝血级联反应8,9。尽管一些新型复合炎症指数——如中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）和血小板与淋巴细胞比值（PLR）——在心血管疾病和外科领域已显示出重要的预后价值，但其在预测MCVT早期发生方面的应用仍远未得到充分探索10,11。

为了弥补这一研究空白，需要一种多维度且个体化的预测工具。本研究旨在探讨在受伤后48小时内入院的髋部骨折患者队列中，早期静脉血栓形成（MCVT）的预测因素。通过采用最小绝对收缩与选择算子（LASSO）回归进行特征筛选，并利用限制性立方样条（RCS）刻画复杂的非线性关联，本研究致力于开发并进行内部验证一个具有临床可解释性的列线图。本研究假设，整合全身性炎症标志物与代谢谱可改善急性期髋部骨折治疗中的早期风险分层，并有助于制定监测计划。

访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。

方案

该研究方案已获得医院机构审查委员会（IRB）的批准（[2025B]，IIT 伦理批准号 0407）。

研究设计与参与者

本研究为单中心回顾性队列研究，在浙江大学医学院附属第一医院开展。研究连续筛查了2021年1月至2024年12月期间因髋部骨折住院患者的临床记录。由于本研究为回顾性研究，已申请并获得豁免患者知情同意。根据急诊入院时常规彩色多普勒超声检查结果，将患者分为肌肉静脉血栓（MCVT）组和非MCVT组。

髋部骨折定义为股骨近端骨折，包括股骨颈、转子间和转子下区域的骨折，但不包括骨盆骨折。为确保研究人群的同质性，纳入标准严格定义如下：（1）经X线或计算机断层扫描（CT）确诊的原发性闭合性髋部骨折；（2）受伤至入院时间（TFIA）在48小时以内；（3）入院时完成双下肢深静脉彩色多普勒超声检查（通常在影像学确诊髋部骨折后2小时内、启动抗凝治疗前完成）；（4）计划接受手术治疗。排除标准如下：（1）多发伤（如同时存在颅脑、胸部或腹部损伤）；（2）病理性骨折（如骨转移瘤所致）；（3）既往有深静脉血栓（DVT）或肺栓塞（PE）病史，或入院前30天以上持续接受抗凝或抗血小板治疗；（4）严重肝肾功能障碍，显著影响凝血因子的合成或代谢；（5）合并恶性肿瘤；（6）主要临床或实验室变量存在大量缺失数据；（7）入院超声检查发现近端深静脉血栓（如累及腘静脉、股静脉、股总静脉或髂静脉的血栓）。

数据收集与候选预测因子

所有候选预测因子均从机构的电子病历（EMR）系统中回顾性提取。为确保数据的准确性和完整性，提取过程由两名研究人员独立完成，任何差异均通过共识或咨询高级医师解决。所收集的数据被分为以下几类：（1）人口统计学特征：包括年龄、性别和体重指数（BMI）。（2）临床及损伤相关变量：创伤至首次干预时间（TFIA，以小时为单位）被精确记录。此外，使用查尔森合并症指数（CCI）对基线合并症进行量化。（3）实验室生物标志物：实验室参数来源于入院后24小时内采集的首次静脉血样本，包括全血细胞计数（CBC）、肝肾功能检测和凝血功能谱。此外，根据入院时的全血细胞计数结果计算了复合性全身炎症指数，特别是中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）和血小板与淋巴细胞比值（PLR）。

结局定义与诊断标准

本研究的主要终点是早期小腿肌肉静脉血栓形成（MCVT）的发生，定义为入院初始评估期间检测到的血栓。所有纳入的患者在开始任何抗凝治疗前，均于入院时接受双侧下肢多普勒超声检查。检查使用EPIQ-5超声仪配备eL18-4探头进行。患者根据耐受情况取仰卧位和/或侧卧位。诊断依据常规双侧下肢彩色多普勒超声检查结果。根据已确立的急性期超声诊断标准，符合以下表现之一即可确诊为MCVT12：（1）小腿肌肉静脉管腔明显扩张和扭曲；（2）管腔内存在絮状或均匀低回声信号，在横切面上表现为多个圆形或椭圆形团块；（3）在探头加压下静脉完全不可压缩；（4）缺乏自发性或时相性血流信号，即使在远端肢体增强（手动加压）时亦无法检测到血流；（5）血栓段与邻近肌肉组织之间有清晰分界。双侧下肢多普勒超声检查由认证的超声医师按照标准化的机构方案在入院时执行。疑难病例由高级超声医师复核。

统计分析

所有统计分析均使用 R 软件（版本 4.5.2）进行。连续变量的正态性通过 Shapiro-Wilk 检验进行评估。连续数据根据情况以均值 ± 标准差（SD）或中位数与四分位间距（IQR）表示。分类变量以频数和百分比表示。

在单变量分析中 p 值 < 0.01 的变量以及被认为具有临床重要性的变量被纳入LASSO回归。候选预测因子的选择基于临床相关性及入院时的可获得性。在进行LASSO回归前，连续性变量已进行标准化处理。LASSO分析共评估了11个候选特征，包括9个连续变量和2个骨折类型的虚拟变量（dummy variables）。采用10折交叉验证的LASSO逻辑回归方法降低维度，并筛选最终多变量模型的变量。通过考察lambda.min和lambda.1se值，结合惩罚项选择、临床相关性以及后续的限制性立方样条（RCS）评估，确定最终保留的变量。预测因子与MCVT之间的关联通过比值比（OR）及其相应的95%置信区间（CI）进行量化。

根据多变量逻辑回归中确定的预测因子，构建了一个临床列线图，以辅助个体化评估早期颅内静脉窦血栓形成（MCVT）的风险。从区分度、校准度和临床实用性三个维度全面评价了该列线图的预测性能。区分度通过受试者工作特征曲线下面积（AUC）进行量化。校准度通过校准图评估，采用1,000次自助法抽样来检验预测概率与实际观察结果之间的一致性；同时计算Brier评分以衡量整体预测准确性。最后，采用决策曲线分析（DCA）评估模型在一系列阈值概率范围内的临床净获益。所有统计分析均为双侧检验，p值< 0.05被认为具有统计学显著性。

由于采用回顾性研究设计，样本量由为期四年的研究期间内连续患者数据的可获得性决定，而非基于先验的统计效能计算。鉴于正性 MCVT 事件的发生率相对较低（n = 44），为保持统计效能，未将数据集划分为独立的训练集和验证集，而是使用全部数据集进行模型构建。为降低与此事件率相关的过拟合风险，采用 LASSO 回归进行特征选择及收缩正则化。最终模型包含六个预测变量，但有七个回归参数（不含截距项），因为 TG 被表示为两个样条项；因此，基于参数的每事件变量数（EPV）约为 6.3。该模型未达到传统的每候选变量事件数（EPV）≥10 的经验法则，但该法则目前被视为粗略指导而非绝对标准。因此，本研究还通过自助法校正的性能估计值和校准斜率进一步评估过拟合情况。采用 1,000 次自助法重抽样进行内部验证，以估计并校正乐观偏倚。本研究遵循 TRIPOD+AI 报告指南13开展。

为便于独立验证和应用，表1中提供了完整的模型方程，包括截距、回归系数、甘油三酯（TG）样条系数以及RCS结点位置。早期MCVT的预测概率计算公式为 P = 1 / [1 + exp(-LP)]，其中 LP 为线性预测值。

访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。

结果

人口统计学数据

共有665例符合纳入标准的髋部骨折患者被纳入本研究（图1）。其中，44例患者（6.6%）在受伤后48小时内通过入院超声检查被诊断为早期肌肉静脉血栓（MCVT）。MCVT组与非MCVT组在人口统计学和临床特征方面的详细比较见表2。

LASSO 回归与 RCS 结果

在单变量分析中被识别为具有统计学意义（p 值 < 0.01）的候选变量，以及具有临床相关性的参数，进一步通过 LASSO 回归进行筛选（图 2）。共评估了 11 个候选特征，包括 9 个连续变量和 2 个骨折类型哑变量。最终预测模型保留了 TFIA、总胆固醇（TC）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、血小板-淋巴细胞比值...

访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。

讨论

髋部骨折后，下肢活动受限可降低腓肠肌泵功能和静脉血流速度。由于小腿肌肉静脉直径相对较小且瓣膜稀少，容易发生血液淤滞，可能成为血栓早期检测的部位。赵等人先前的一项研究报道，髋部骨折患者术前小腿肌肉静脉血栓（MCVT）的发生率为23.5%14。相比之下，本队列研究的发生率较低，为6.6%。这种差异可能归因于严格设定的纳入和排除标准，旨在聚焦创伤后的急性期。具体而言，本研究排除了存在混杂性创伤前因素的患者，例如既往有静脉血栓栓塞病史或长期使用抗凝和抗血小板药物者，从而更集中地评估了损伤后早期检测到的MCVT。

本研究发现，TFIA、全身性炎症指数（NLR、PLR）与脂质代谢（TG、TC）在预测早期 MCVT 方面存在显著的协同作用。延长的 TFIA 不仅因制动而加剧静脉淤滞的生理风险，还延长了创伤后关键阶段的急性应激窗口15,16。单因素分析显示，MCVT 组中性粒细胞（N）计数升高而淋巴细胞（L）计数降低，呈现双向性改变，...

访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。

披露

作者声明无任何利益冲突。

致谢

我们诚挚感谢所有部门提供的宝贵帮助。

访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
彩色多普勒超声系统飞利浦EPIQ-5 配备 eL18-4MCVT 的检测与诊断
凝血分析仪StagoSTAR MAX（https://www.stago-cn.com）APTT 测定
血液分析仪Cobas8000 (https://www.cobase.com/)血细胞计数，中性粒细胞与淋巴细胞比值，血小板与淋巴细胞比值
实验室生化分析仪希森美康BC7500（https://www.sysmex.com.cn/）TG 和 TC 测定
Microsoft Excel微软2023 (https://www.microsoft.com)数据组织
R 软件R 基金会https://www.r-project.org/统计分析
R 包 glmnetCRANhttps://cran.r-project.orge/web/packages/glmnet/index.htmlLASSO 回归
R 包 rmsCRANhttps://cran.r-project.org/web/packages/rms/index.htmlRCS，列线图，校准
R 包 pROCCRANhttps://cran.r-project.org/web/packages/pROC/index.htmlROC分析
R 包 rmda / dcurvesCRANhttps://cran.r-project.org/web/packages/dcurves/index.html决策曲线分析

参考文献

  1. de Ronde AJN, et al. Complication overview following hip fracture surgery: insights from a prospective multicenter cohort study. Injury. 2026; 57(4):113107.
  2. van Rijckevorsel VAJIM, de Jong L, Verhofstad MHJ, Roukema GR. Influence of time to surgery on clinical outcomes in elderly hip fracture patients: an assessment of surgical postponement due to non-medical reasons. Bone Joint J. 2022; 104-B (12):1369-78.
  3. Kjaervik C, et al. Waiting time for hip fracture surgery: hospital variation, causes, and effects on postoperative mortality: data on 37,708 operations reported to the Norwegian Hip Fracture Register from 2014 to 2018. Bone Jt Open. 2021; 2(9):710-20.
  4. Hu X, Li X, Xu H, et al. Development of risk prediction model for muscular calf vein thrombosis with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Int J Gen Med. 2022; 15:6549-60.
  5. Kim SM. Clinical presentation of isolated calf deep vein thrombosis in inpatients and prevalence of associated pulmonary embolism. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2022; 10(5):1037-43.
  6. Gillet JL, Perrin MR, Allaert FA. Short-term and mid-term outcome of isolated symptomatic muscular calf vein thrombosis. J Vasc Surg. 2007; 46(3):513-19.
  7. Hang L, Haibier A, Kayierhan A, Abudurexiti T. Risk factors for deep vein thrombosis of the lower extremity after total hip arthroplasty. BMC Surg.2024; 24(1):256.
  8. Bortolotti P, Faure E, Kipnis E. Inflammasomes in tissue damages and immune disorders after trauma. Front Immunol. 2018; 9:1900.
  9. Borgel D, et al. Inflammation in deep vein thrombosis: a therapeutic target? Hematology. 2019; 24(1):742-50.
  10. Diao S, et al. Risk factors and new inflammatory indicators of deep vein thrombosis after adult patella fractures. Front Surg. 2022; 9:1028542.
  11. Tort M, Sevil FC, Sevil H, Becit N. Evaluation of systemic immune-inflammation index in acute deep vein thrombosis: a propensity-matched study. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2023; 11(5):972-77. e1.
  12. Su LY, Guo FJ, Xu G, et al. Differential diagnosis of isolated calf muscle vein thrombosis and gastrocnemius hematoma by high-frequency ultrasound. Chin Med J (Engl). 2013; 126(23):4448-52.
  13. Collins GS, et al. TRIPOD+AI statement: updated guidance for reporting clinical prediction models that use regression or machine learning methods. BMJ. 2024; 385: q902.
  14. Zhao W, et al. Incidence and risk factors of preoperative isolated calf deep venous thrombosis following hip fractures. Medicine (Baltimore). 2022; 101(12): e29140.
  15. Moore EE, et al. Trauma-induced coagulopathy. Nat Rev Dis Primers. 2021; 7(1):30.
  16. Shin WC, et al. Preoperative prevalence of and risk factors for venous thromboembolism in patients with a hip fracture: an indirect multidetector CT venography study. J Bone Joint Surg Am. 2016; 98(24):2089-95.
  17. Navarrete S, et al. Pathophysiology of deep vein thrombosis. Clin Exp Med. 2023; 23(3):645-54.
  18. Feingold KR, et al. Effect of inflammation and infection on lipids and lipoproteins. In: Endotext. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000.
  19. Liu S, Gao X, Wang G. Non-demographic dependent mechanisms of DVT formation in patients with traumatic limb fractures: an exploratory cohort study based on limited variable matching. Am J Transl Res. 2025; 17(10):8421-38.
  20. Gando S, Levi M, Toh CH. Trauma-induced innate immune activation and disseminated intravascular coagulation. J Thromb Haemost. 2024; 22(2):337-51.
  21. Hayakawa M. Pathophysiology of trauma-induced coagulopathy: disseminated intravascular coagulation with the fibrinolytic phenotype. J Intensive Care. 2017; 5:14.
  22. Joseph BC, et al. An engineered activated factor V for the prevention and treatment of acute traumatic coagulopathy and bleeding in mice. Blood Adv. 2022; 6(3):959-69.
  23. Hayakawa M. Dynamics of fibrinogen in acute phases of trauma. J Intensive Care. 2017; 5(1):3.
  24. Jiang J, Xing F, Luo R, et al. Risk factors and prediction model of nomogram for preoperative calf muscle vein thrombosis in geriatric hip fracture patients. Front Med. 2023; 10:1236451.
  25. Pan S, Zhou S, Ruze XYD, et al. Preoperative prevalence and risk factors for calf muscular vein thrombosis in elderly patients with hip fracture. Orthop Surg. 2023; 15(7):1806-13.
  26. Zhang L, He M, Jia W, et al. Analysis of high-risk factors for preoperative DVT in elderly patients with simple hip fractures and construction of a nomogram prediction model. BMC Musculoskelet Disord. 2022; 23(1):441.
  27. Hayssen H, Cires-Drouet R, Englum B, et al. Systematic review of venous thromboembolism risk categories derived from Caprini score. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2022; 10(6):1401-09. e7.
  28. Vittinghoff E, McCulloch CE. Relaxing the rule of ten events per variable in logistic and Cox regression. Am J Epidemiol. 2007; 165(6):710-18.

访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。

重印与许可

探索更多文章

医学第234期第234期空值期小腿肌肉静脉血栓形成MCVT预测模型
联系我们
向图书馆推荐

隐私政策

使用条款

政策

版权所有 © 2026 MyJoVE Corporation。保留所有权利。