在本项回顾性队列研究中，注射频率更高、治疗持续时间更长以及更早开始治疗均各自独立地与更好的视觉预后相关。尽管非标准治疗模式较为常见，且与较差的未经调整的预后相关，但在校正了这些特定的治疗暴露指标后，复合的标准治疗分类并未保留独立的预后价值。
本文内容
摘要
摘要
抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）治疗是糖尿病性黄斑水肿（DME）和视网膜静脉阻塞（RVO）的一线治疗方法，但真实世界中的临床实践往往与临床试验结果存在差异。本单中心回顾性队列研究利用医院电子病历系统，评估了anti-VEGF治疗模式及其与视力结局的关联。研究纳入了2022年1月至2024年1月期间接受至少一次玻璃体内注射雷珠单抗、阿柏西普或康柏西普的332名成年患者，且所有患者均至少有一次基线后最佳矫正视力（BCVA）测量值。队列包括180例DME患者、138例RVO患者以及14例其他视网膜血管性疾病患者。标准治疗定义为：前三个月每月注射一次负荷剂量，随后采用“按需延长”（treat-and-extend）方案，注射间隔为4–16周，且间隔不得>16周，治疗持续时间≥12个月；所有其他治疗模式均归类为非标准治疗。主要结局指标为末次随访时LogMAR BCVA的变化值。标准治疗组和非标准治疗组分别包含132例和200例患者。在非标准治疗组中，治疗中断≥6个月的情况较为常见（68.50%）。未经调整的视力结局显示标准治疗组更具优势（中位ΔBCVA：−0.23 vs. −0.07 LogMAR；视力改善率：68.18% vs. 35.00%；P<0.001）。在调整后分析中，基线BCVA、注射总次数和治疗持续时间是视力改善的正向预测因素，而首次注射时间延迟则是负向预测因素；标准与非标准分组本身无显著意义（P=0.853）。安全性事件发生率较低，限制了对罕见事件的比较。非标准治疗模式较为普遍，且与较差的未调整视力结局相关；优化注射频率和治疗时机可能有助于改善真实世界中的治疗效果。
引言
视网膜血管疾病，尤其是糖尿病性黄斑水肿（DME）和视网膜静脉阻塞（RVO），是全球视力障碍的主要原因1,2,3。由于糖尿病患病率上升和人口老龄化，这些疾病的发病率正在增加4，给公共卫生系统带来沉重负担5。国际糖尿病联合会（IDF）报告指出，全球约有5亿成人患有糖尿病，其中三分之一伴有糖尿病性视网膜病变6。作为导致视力丧失的首要原因，DME可影响高达5%的患者7。RVO是继糖尿病性视网膜病变之后第二常见的视网膜血管疾病，其年发病率约为0.5%，且随年龄增长显著上升8,9。最近一项全面的系统综述和荟萃分析进一步证实了RVO在全球范围内的重大疾病负担，凸显了优化管理策略以减轻其视觉影响的紧迫性10。因此，探索有效的治疗策略具有重要的临床和社会意义。
抗VEGF药物特异性结合VEGF-A亚型，阻断VEGF与其受体的结合，从而抑制新生血管形成，降低血管通透性，缓解黄斑水肿，最终改善并稳定视力11,12。临床实践中常用的抗VEGF药物包括雷珠单抗（ranibizumab）、阿柏西普（aflibercept）、康柏西普（conbercept）以及近期获批的法瑞西单抗（faricimab）。当前的荟萃分析和网络比较研究已全面比较了这些药物的疗效，证实了抗VEGF治疗的整体有效性，同时也揭示了在治疗负担和给药方案方面存在的细微差异，这些差异在真实世界临床实践中尤为重要13。大量随机对照试验（RCT）表明，在改善糖尿病性黄斑水肿（DME）和视网膜静脉阻塞（RVO）患者的视力方面，抗VEGF治疗显著优于传统的激光光凝和皮质类固醇治疗，因此被主要国际指南推荐为一线治疗方案14,15。然而，随机对照试验所报告的理想治疗效果与真实世界临床实践中观察到的结果之间仍存在显著差距。随机对照试验通常具有严格的纳入和排除标准，研究人群经过高度筛选，排除了患有严重全身性疾病、依从性差或预期寿命较短的患者16。同时，随机对照试验采用标准化的治疗方案和严格的随访监测，以确保患者接受规范化的治疗。相比之下，真实世界临床环境更为复杂且多变，患者异质性更大，治疗选择更灵活，随访依从性差异较大，并且治疗中断和终止的情况更为常见。这凸显了深入分析真实世界中治疗模式及其影响因素的必要性，以优化临床实践并改善患者预后。
治疗模式是影响抗VEGF疗效的关键因素，主要有三种方案：固定间隔给药、按需治疗（PRN）和治疗-延长（T&E）方案17。固定间隔给药方案要求患者在预定的时间间隔内定期接受注射。尽管该方案可确保治疗的连续性，但可能导致过度治疗，增加医疗成本和与注射相关的风险18。PRN方案则依据疾病活动性指标（如光学相干断层扫描显示的中心视网膜厚度变化）来决定是否进行注射。虽然理论上可实现个体化治疗，但在实际应用中常导致治疗不足以及视力波动较大19。T&E方案结合了前两种方法的优势。在完成初始负荷剂量后，根据患者的治疗反应动态调整随访间隔，既保证了个体化治疗，又维持了治疗的连续性。近年来，该方案已逐渐成为主流治疗模式20。然而，T&E方案在真实世界中的实施情况及其是否达到预期治疗效果，目前仍缺乏充分的本地数据支持。抗VEGF治疗需要长期、反复的玻璃体内注射，治疗过程负担较重且经济成本高昂，常导致患者依从性不佳。治疗依从性差不仅直接影响黄斑水肿的控制和视力的维持，还可能导致疾病复发及不可逆的视力损害。然而，目前尚无统一的治疗依从性定义，不同研究间的评估标准差异较大，限制了研究结果之间的可比性。
近年来，随着电子病历系统的广泛采用，真实世界研究受到越来越多的关注，并已在眼科领域得到应用。基于常规临床实践中产生的数据，真实世界研究能够反映更广泛患者群体中的治疗状况和结局，弥补随机对照试验（RCT）在普遍性方面的局限性，为临床决策提供更具实践意义的证据。然而，中国针对抗VEGF治疗视网膜血管性疾病的真实世界研究仍相对有限，尤其缺乏对治疗模式规律性、治疗依从性及其与视力结局关系的系统性分析。现有大多数研究样本量较小、随访时间较短，且主要采用单变量分析，未能充分控制混杂因素。
在此背景下，本研究旨在利用单中心电子病历数据，回顾性分析中国视网膜血管疾病患者群体中抗VEGF治疗在真实世界中的治疗模式，重点关注治疗规律性、药物选择、基线特征与视力结局之间的关联。本研究的主要创新之处在于采用本地定义的一套标准，对治疗规律性进行系统性与定量评估，并识别出在中国临床环境中与视觉预后独立相关的特定可调控治疗行为——超越了简单的分组分类。通过本研究，我们希望发现当前本地临床实践中存在的问题与不足，明确影响视力改善的关键因素，并为优化抗VEGF治疗策略、提高治疗规律性、改善患者长期视力预后提供循证支持。此外，研究结果还可为建立适用于中国国情的抗VEGF治疗质量评估体系提供参考，从而推动眼底疾病诊疗的规范化进程。
方案
本研究经天津医科大学伦理委员会批准（批准号：2024-025）。本研究遵循《赫尔辛基宣言》及《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》的原则。由于本研究为回顾性分析，所用数据均为先前去标识化的临床资料，研究方案已通过医院伦理委员会的审查与批准，豁免了知情同意的要求。
研究设计
本研究为单中心、回顾性队列研究，利用本院电子病历系统和眼科影像归档系统的实际临床数据，分析视网膜血管疾病患者中抗VEGF治疗的模式及其视力转归。研究时间跨度为2022年1月至2024年1月。所有临床数据均通过医院信息系统和专业眼科数据库提取，包括患者人口学特征、诊断信息、治疗方案、随访记录以及视力检查结果。详细的研究流程见图1。
队列定义与随访规则
索引日期：首次玻璃体内抗 VEGF 注射的日期。
最短随访时间：为了符合主要结局分析的纳入标准，患者需在索引日期后至少进行一次基线后的最佳矫正视力（BCVA）测量。
主要结局评估时间点：为了平衡真实世界随访中固有的变异性，主要结局（从基线开始的最佳矫正视力变化）在研究时间窗内最后一次可获得的随访访视时进行评估（截至2024年1月）。该方法反映了真实世界的临床实践，但引入了观察时间的变异性。
删失规则：患者的删失时间为最后一次记录的门诊就诊时间、死亡时间或研究期结束时间（2024年1月），以最先发生者为准。随访期间转为非抗VEGF治疗（例如皮质类固醇植入物）或接受玻璃体切除术的患者，其删失时间为转换治疗或手术的时间，且不纳入主要结局分析。
标准治疗组分类规则：患者需在整个可观察的随访期间内满足所有标准（完成3次负荷剂量、T&E给药方案、无间隔超过>16周、治疗持续时间≥12个月），方可被归类为标准治疗组。在数据截止时随访时间尚未达到12个月的患者，将根据其已观察到的治疗模式进行分类；若其满足其他所有标准但随访时间不足<12个月，则不被归类为标准治疗组。
标准治疗定义的依据：所选的截断值基于临床试验方案和真实世界实践标准的综合考量。16周（4个月）的最大间隔对应于阿柏西普获批给药方案的上限，以及主要指南中推荐的“治疗即延长”（T&E）方案的延长阶段21。选择12个月的治疗持续时间，是因为该期限代表完成初始负荷期（3次每月注射）并在T&E方案下实现疾病稳定控制所需的最短时间，既往真实世界研究已支持这一时长22,23,24。这些阈值已在研究方案中预先设定，而非通过以结局为导向的数据探索得出。
关于分组定义的重要方法学说明：标准治疗组的定义本质上要求患者在至少12个月内持续接受积极治疗和观察，并在整个期间维持规律的注射间隔。因此，该分组在一定程度上依赖于治疗机会和随访时长。随访时间较短、早期终止治疗或在完成12个月前出现注射间隔延长的患者，将被自动归入非标准组。这种基于时间的条件设定可能在组间比较中引入一种“ immortal-time”（不可死时间）或条件偏倚，因为暴露因素（标准与非标准治疗）并非完全基于基线定义，而是在随访期间逐步确定的。因此，组间比较应主要视为描述性关联；在多变量模型中，对于分组变量本身超出其构成要素（如注射次数、治疗持续时间）之外的独立贡献，应谨慎评估。
纳入标准
患者需满足视网膜血管性疾病诊断标准，并经荧光素眼底血管造影（FFA）、光学相干断层扫描（OCT）及临床检查证实，疾病类型包括糖尿病性黄斑水肿（DME）、视网膜静脉阻塞（RVO）（中央型或分支型）或其他缺血性视网膜病变（如眼缺血综合征），且由治疗视网膜专科医生确诊。所有纳入患者必须至少接受过一次玻璃体内注射抗VEGF药物，包括雷珠单抗（ranibizumab）、阿柏西普（aflibercept）或康柏西普（conbercept）。本研究仅限年龄在18岁及以上的患者。此外，患者必须在基线时及至少一次随访时具有完整的最佳矫正视力（BCVA）记录，方可参与研究。
排除标准
若患者伴有其他可能严重影响视力的ocular疾病，例如年龄相关性黄斑变性（AMD）、重度白内障、晚期青光眼或视神经萎缩，则被排除在研究之外。既往接受过全视网膜光凝（PRP）或局灶性黄斑激光治疗，且治疗时间与本研究随访期重叠的患者亦被排除。有眼内手术史（包括白内障摘除术、玻璃体切除术）或可能影响视力评估准确性的ocular外伤史者，同样不符合入组条件。患有活动性ocular感染或炎症（如感染性眼内炎或活动性葡萄膜炎）的患者不予纳入。妊娠或哺乳期女性，以及患有严重全身性疾病、预期寿命不足一年或无法配合视力检查的患者亦被排除。最后，医疗记录数据严重缺失的患者亦被排除在分析之外。
样本量计算
根据既往真实世界研究中标准治疗组（定义为完成三次负荷剂量、遵循延长治疗间隔方案且治疗间隔≤16周、治疗持续时间≥12个月）与非标准治疗组（定义为不符合上述任一标准）在视力改善率方面的差异（预期改善率分别为65%和35%）25。设定α=0.05，β=0.20（统计效能为80%），采用两组比例比较的样本量计算公式进行估算。每组至少需要52例患者。考虑到20%的数据缺失率，最终计划纳入至少130例患者。本研究实际共纳入332例患者，满足统计学要求。
治疗方案与分组定义
抗VEGF药物类型及分组
本研究涉及的抗VEGF药物包括：雷珠单抗：0.5 mg/0.05 mL，通过玻璃体内注射给药；阿柏西普：2 mg/0.05 mL，通过玻璃体内注射给药；康柏西普：0.5 mg/0.05 mL，通过玻璃体内注射给药。在本队列中，随访期间无患者更换抗VEGF药物；每位患者仅接受一种药物治疗。因此，亚组分析中的药物分组依据为患者在整个治疗过程中所接受的药物。
治疗模式分组标准
根据治疗依从性和随访规律性，将患者分为两组。只有当患者同时满足以下所有标准时，才被归入标准治疗组：完成初始连续三个月的负荷剂量注射；采用根据黄斑水肿/视网膜缺血活动性动态调整间隔的按需治疗（T&E）方案（间隔为4–16周）；任何一次注射间隔均未超过>16周（4个月）；且治疗持续时间≥12个月。若患者符合以下任一标准，则被归入非标准治疗组：治疗中断（连续≥6个月未接受注射，主要原因包括经济困难、交通不便或主观认为病情改善）；未完成完整的负荷剂量注射；注射频率不足（平均注射间隔>16周）；随访间隔过长（在T&E方案下连续两次随访间隔>4个月）；或在无医生评估的情况下由患者自行终止治疗。
临床结局指标
主要结局指标
最佳矫正视力的变化（ΔBCVA）：在最后一次可获得的随访访视时，与基线相比最佳矫正视力（经LogMAR转换后）的变化。对于96例双眼受累的患者（占28.92%），采用双眼LogMAR变化的平均值作为该患者的视力结局指标。
次要结局指标
视力改善率：LogMAR 改善 ≥0.2（相当于 Snellen 视力表提高 ≥2 行）的患者比例。视力稳定率：LogMAR 绝对变化 <0.1（视力波动在 ±1 行以内）的患者比例。视力恶化率：LogMAR 增加 ≥0.1（视力下降 ≥1 行）的患者比例。解剖结构改善：自基线起中心视网膜厚度（CST）的减少（仅适用于糖尿病性黄斑水肿患者）。治疗负担：注射总次数、平均注射间隔。安全性指标：眼内炎发生率、视网膜脱离发生率、眼压升高发生率（>21 mmHg 或较基线升高 >5 mmHg），以及其他严重不良事件（SAEs）的发生率。
统计学分析
连续变量以均值 ± 标准差表示；分类变量以频数（%）表示。组间比较对连续变量采用 t 检验或 Mann-Whitney U 检验，对分类变量采用卡方检验或 Fisher 精确检验。多变量逻辑回归用于识别与视力改善（LogMAR 改善 ≥0.2）相关的因素。按疾病类型和抗 VEGF 药物进行的探索性分层分析总结了亚组结果；未进行正式的交互作用检验。双侧 P<0.05 被认为具有统计学意义。我们承认，若干临床重要混杂因素——包括但不限于缺血型与非缺血型视网膜静脉阻塞（RVO）、糖尿病视网膜病变严重程度、血糖控制（HbA1c）、肾功能、OCT 生物标志物（例如视网膜内液、视网膜下液、高反射灶）、晶状体状态/白内障进展、保险/支付状况、就诊距离以及医生决定延长注射间隔的原因——在本回顾性数据集中并未完整获取，因此无法纳入模型。鉴于本研究为观察性、回顾性设计，且可能存在残余混杂，所有结果均表述为关联性，而非因果效应。
结果
患者的基线特征
共纳入332例患者。其中，180例（54.22%）患有糖尿病性黄斑水肿（DME），138例（41.57%）患有视网膜静脉阻塞（RVO；包括72例中央RVO和66例分支RVO），14例（4.22%）患有其他诊断，包括视网膜血管炎和缺血性视网膜病变。标准治疗组与非标准治疗组在年龄、性别、患眼侧别、疾病类型分布、糖尿病病程、基线最佳矫正视力（BCVA）、基线中心视网膜厚度（CST）、合并症及抗VEGF药物选择等方面的基线特征差异均无统计学意义（所有P＞0.05）。所有基线变量的标准化均值差（SMD）均低于0.20，提示观察到的协变量在组间具有可接受的平衡性。然而，不能排除未测量或测量不精确的因素（如缺血状态、血糖控制、OCT生物标志物、社会经济因素）带来的残余混杂影响。详见表1。
治疗模式分析
非标准治疗类型的分布
表2展示了非标准治疗组中各类非标准治疗行为的分布情况。在200例接受非标准治疗的患者中，治疗中断≥6个月最为常见（137例，68.50%），主要原因包括经济困难（39.00%）、交通不便（16.00%）以及患者主观认为病情好转而自行停药（13.50%）。此外，负荷剂量不充分（26.50%）、注射频率不足（19.50%）和随访间隔过长（12.50%）也占较大比例。同时，有15.50%的患者存在多种非标准行为并存的情况。
治疗负担的比较
表3 总结了治疗负担的相关指标。根据设计，标准治疗组平均接受的注射次数更多（中位数 8.00 次 vs. 5.00 次，P<0.001），观察到的治疗持续时间更长（19.00 个月 vs. 11.00 个月，P<0.001），注射间隔更短（10.00 周 vs. 18.00 周，P<0.001），以及从诊断到首次注射的时间更短（15.50 天 vs. 26.00 天，P<0.001），相较于非标准治疗组。这些差异在很大程度上反映了用于将患者分配至各组的定义标准，而非代表治疗优势的独立证据。
视觉结局分析
表4总结了两组的主要和次要视觉结局指标。标准治疗组在最佳矫正视力（BCVA）方面的中位改善程度优于非标准治疗组（−0.23 vs. −0.07 LogMAR，P<0.001）。在次要结局方面，标准治疗组的视力改善率更高（68.18% vs. 35.00%），视力恶化率更低（8.33% vs. 27.00%），均优于非标准治疗组（P值均<0.001）。标准治疗组的视力稳定率较低（23.48% vs. 38.00%，P=0.006），这与更多患者达到视力改善阈值的结果一致。最终达到小数记录最佳矫正视力0.3或以上比例的患者在标准治疗组中更高（59.09%），高于非标准治疗组（41.00%，P=0.001）。
亚组分析
按疾病类型进行的亚组分析
表5展示了按疾病类型分层的探索性亚组分析。这些分析未预先设定包含正式的交互作用检验；因此，研究结果应视为假设生成性。由于亚组内样本量有限，特别是中央视网膜静脉阻塞（CRVO）患者，不应将ΔBCVA无统计学显著差异过度解读为无治疗效应的证据。未进行正式的交互作用检验以评估治疗规律性与结局之间的关联是否因疾病类型或药物制剂而异。在糖尿病性黄斑水肿（DME）患者中，标准治疗组的中位ΔBCVA为-0.24 LogMAR，视力改善率为70.27%，均显著优于非标准治疗组（-0.06 LogMAR，33.02%；P值均<0.001）。在视网膜静脉阻塞（RVO）患者中也观察到类似趋势，标准治疗组的中位ΔBCVA为-0.21 LogMAR，改善率为65.38%，显著优于非标准治疗组（-0.08 LogMAR，37.21%；P<0.001）。进一步将RVO细分为CRVO和分支视网膜静脉阻塞（BRVO）亚组后，尽管CRVO亚组中标准治疗组与非标准治疗组在ΔBCVA上的差异未达到统计学显著性（P=0.133），但视力改善率在标准治疗组中仍显著更高（60.71% vs. 31.82%，P=0.016）。在BRVO亚组中，标准治疗在ΔBCVA和改善率方面均显示出显著优势（P值均<0.05）。由于各亚组样本量有限，未针对不同疾病类型进行治疗效应的正式交互作用检验。
不同抗VEGF药物的亚组分析
表6展示了按抗VEGF药物进行的探索性亚组分析。在接受雷珠单抗、阿柏西普或康柏西普治疗的患者中，标准治疗组的中位ΔBCVA始终高于非标准治疗组，且视力改善率更高（所有改善率比较的P值均<0.05）。这些亚组分析结果为描述性和探索性；未进行正式的交互作用检验以评估治疗规律性与结局之间的关联是否因药物类型而异。
解剖学结局（糖尿病性黄斑水肿患者）
表7比较了标准治疗组与非标准治疗组糖尿病性黄斑水肿患者的解剖学结局。标准治疗组的中位中心视网膜厚度（CST）降低更显著（−135.00 vs. −92.00 µm，P<0.001），CST<300 µm 的比例更高（56.76% vs. 28.30%，P<0.001），CST降低≥100 µm 的比例也更高（70.27% vs. 39.62%，P<0.001）。
影响因素分析
单变量分析
表8展示了影响视力改善（LogMAR改善值≥0.2）因素的单变量Logistic回归分析结果。较高的基线LogMAR BCVA值（提示基线视力较差）、标准治疗方案、较高的总注射次数以及较长的治疗持续时间均与更高的视力改善概率显著相关（均P<0.001）。相反，较长的平均注射间隔以及从诊断至首次注射的时间延长均与较低的视力改善概率显著相关（均P<0.001）。在本单变量分析中，年龄、性别、疾病类型、基线CST以及药物选择均未显示出显著关联性。
多变量分析
表9展示了通过多变量逻辑回归分析确定的影响视力改善的独立因素。在控制模型中的其他变量后，较高的基线LogMAR BCVA值（OR=1.057，95% CI：1.043–1.074，P<0.001）、注射总次数（OR=1.331，95% CI：1.179–1.514，P<0.001）和治疗持续时间（OR=1.104，95% CI：1.042–1.173，P=0.001）仍是视力改善的正向预测因子，而从诊断到首次注射的时间（OR=0.957，95% CI：0.924–0.991，P=0.015）为负向预测因子。标准治疗的分组变量在多变量模型中未达到统计学显著性（P=0.853）。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验结果为χ2=6.452（P=0.597），表明该模型具有可接受的校准度。
安全性分析
表10比较了抗VEGF治疗期间患者层面的安全性指标。在标准治疗组与非标准治疗组之间，眼内炎的发生率为0.76%（1例）对比0.50%（1例）（P=1.000）；两组均未发生视网膜脱离或持续性眼压升高。玻璃体积血仅出现在非标准治疗组（1.00%，2例，P=0.520）。白内障进展情况相似（2.27% vs. 2.50%，P=1.000）。总体严重不良事件发生率分别为0.76%和1.50%（P=0.926）。安全性事件发生较少，对于罕见不良事件的比较应谨慎解读。
数据可用性声明：
本研究期间生成和分析的去标识化数据集可作为本文的补充材料获取。
图1。研究流程。流程图总结了患者的筛选、排除、入组资格、分组及分析过程。缩写： AMD = 年龄相关性黄斑变性；PRP = 全视网膜光凝；CST = 中心凹下区厚度；BCVA = 最佳矫正视力；VEGF = 血管内皮生长因子。请点击此处查看该图的放大版本。
| 变量 | 总计 (n=332) | 标准治疗组 (n=132) | 非标准治疗组 (n=200) | 统计量 | P | SMD |
| 人口统计学特征 | ||||||
| 年龄（年），均值±标准差 | 62.89±11.21 | 61.80±10.84 | 63.62±11.42 | t=-1.450 | 0.148 | 0.164 |
| 性别，n (%) | χ2=0.645 | 0.422 | 0.090 | |||
| 男性 | 190 (57.23) | 72 (54.55) | 118 (59.00) | |||
| 女性 | 142 (42.77) | 60 (45.45) | 82 (41.00) | |||
| 受累侧别，n (%) | χ2=0.205 | 0.651 | 0.051 | |||
| 单侧 | 236 (71.08) | 92 (69.70) | 144 (72.00) | |||
| 双侧 | 96 (28.92) | 40 (30.30) | 56 (28.00) | |||
| 疾病特征 | ||||||
| DME，n (%) | 180 (54.22) | 74 (56.06) | 106 (53.00) | χ2=0.300 | 0.584 | 0.061 |
| RVO，n (%) | 138 (41.57) | 52 (39.39) | 86 (43.00) | χ2=0.426 | 0.514 | 0.073 |
| CRVO，n (%) | 72 (21.69) | 28 (21.21) | 44 (22.00) | χ2=0.029 | 0.865 | 0.019 |
| BRVO，n (%) | 66 (19.88) | 24 (18.18) | 42 (21.00) | χ2=0.397 | 0.529 | 0.071 |
| 其他，n (%) | 14 (4.22) | 6 (4.55) | 8 (4.00) | χ2=0.059 | 0.809 | 0.027 |
| 糖尿病病程（年），中位数 (Q1, Q3)* | 12.00 (9.00, 16.00) | 12.00 (10.00, 14.00) | 12.00 (9.00, 17.00) | Z=-0.460 | 0.645 | 0.101 |
| 基线 BCVA (LogMAR)，中位数 (Q1, Q3) | 0.71 (0.52, 0.88) | 0.70 (0.50, 0.86) | 0.72 (0.54, 0.90) | Z=-1.209 | 0.227 | 0.134 |
| 基线 CST (μm)，均值±标准差 | 422.14±102.99 | 412.55±98.34 | 428.47±105.71 | t=-1.381 | 0.168 | 0.156 |
| 合并症 | ||||||
| 高血压，n (%) | 213 (64.16) | 77 (58.33) | 136 (68.00) | χ2=3.231 | 0.072 | 0.199 |
| 糖尿病肾病，n (%)* | 92 (51.11) | 34 (45.95) | 58 (54.72) | χ2=1.342 | 0.247 | 0.176 |
| 心血管疾病，n (%) | 76 (22.89) | 28 (21.21) | 48 (24.00) | χ2=0.350 | 0.554 | 0.067 |
| 药物选择 | ||||||
| 雷珠单抗，n (%) | 118 (35.54) | 48 (36.36) | 70 (35.00) | χ2=0.065 | 0.799 | 0.028 |
| 阿柏西普，n (%) | 100 (30.12) | 38 (28.79) | 62 (31.00) | χ2=0.185 | 0.667 | 0.048 |
| 康柏西普，n (%) | 114 (34.34) | 46 (34.85) | 68 (34.00) | χ2=0.025 | 0.873 | 0.018 |
表1：基线特征比较。 显示了整个队列以及按治疗组划分的基线人口统计学和临床变量。 注：*仅针对糖尿病性黄斑水肿（DME）患者
| 非标准类型 | n | 构成比 (%) |
| 治疗中断 ≥6 个月 | 137 | 68.50 |
| 经济困难 | 78 | 39.00 |
| 交通不便 | 32 | 16.00 |
| 主观感知疾病好转 | 27 | 13.50 |
| 负荷剂量未完成 | 53 | 26.50 |
| 注射频率不足 | 39 | 19.50 |
| 随访间隔过长 | 25 | 12.50 |
| 多种非标准行为共存 | 31 | 15.50 |
表2：非标准治疗组中非标准治疗类型的分布（n = 200）。 显示治疗中断及其他非标准治疗行为的例数及构成比。
| 变量 | 标准治疗组 (n=132) | 非标准治疗组 (n=200) | 统计值 | P |
| 注射总次数（次） | 8.00 (6.00, 10.00) | 5.00 (3.00, 6.00) | Z=9.712 | <0.001 |
| 治疗持续时间（月） | 19.00 (16.00, 21.25) | 11.00 (8.00, 16.25) | Z=9.364 | <0.001 |
| 平均注射间隔（周） | 10.00 (8.75, 12.00) | 18.00 (13.00, 23.00) | Z=-12.102 | <0.001 |
| 从诊断至首次注射的时间（天） | 15.50 (11.00, 20.00) | 26.00 (19.00, 33.00) | Z=-9.966 | <0.001 |
表3：治疗负担指标比较，M（Q1，Q3）。 各组间比较了注射次数、治疗持续时间、注射间隔以及首次注射时间。
| 变量 | 标准治疗组 (n=132) | 非标准治疗组 (n=200) | 统计量 | P |
| 主要结局 | ||||
| ΔBCVA (LogMAR) | -0.23 (-0.31, -0.07) | -0.07 (-0.23, 0.11) | Z=-5.253 | <0.001 |
| 次要结局 | ||||
| 视力改善率 | 90 (68.18) | 70 (35.00) | χ2=35.067 | <0.001 |
| 视力稳定率 | 31 (23.48) | 76 (38.00) | χ2=7.670 | 0.006 |
| 视力恶化率 | 11 (8.33) | 54 (27.00) | χ2=17.597 | <0.001 |
| 最终 BCVA ≥ 0.3 | 78 (59.09) | 82 (41.00) | χ2=10.424 | 0.001 |
表4：视觉结果指标的比较。 各组之间的主要和次要BCVA结果进行了比较。缩写：BCVA = 最佳矫正视力。
| 疾病类型 | 组别 | n | ΔBCVA (LogMAR) | 统计值 | 视力改善率，n (%) | 统计值 |
| DME | 标准治疗组 | 74 | -0.24 (-0.31, -0.08) | Z=-4.633; P<0.001 | 52 (70.27) | χ²=24.215; P<0.001 |
| 非标准治疗组 | 106 | -0.06 (-0.23, 0.11) | 35 (33.02) | |||
| RVO | 标准治疗组 | 52 | -0.21 (-0.28, -0.04) | Z=-2.393; P=0.017 | 34 (65.38) | χ²=10.310; P<0.001 |
| 非标准治疗组 | 86 | -0.08 (-0.23, 0.09) | 32 (37.21) | |||
| CRVO | 标准治疗组 | 28 | -0.21 (-0.23, -0.04) | Z=-1.503; P=0.133 | 17 (60.71) | χ²=5.827; P=0.016 |
| 非标准治疗组 | 44 | -0.07 (-0.22, 0.09) | 14 (31.82) | |||
| BRVO | 标准治疗组 | 24 | -0.25 (-0.32, -0.04) | Z=-2.176; P=0.030 | 17 (70.83) | χ²=4.799; P=0.028 |
| 非标准治疗组 | 42 | -0.08 (-0.26, 0.08) | 18 (42.86) |
表5：疾病特异性亚组中视觉结局的比较。 展示了糖尿病性黄斑水肿（DME）、视网膜静脉阻塞（RVO）、中央视网膜静脉阻塞（CRVO）和分支视网膜静脉阻塞（BRVO）的探索性亚组结局。缩写：BRVO = 分支视网膜静脉阻塞；CRVO = 中央视网膜静脉阻塞；DME = 糖尿病性黄斑水肿；RVO = 视网膜静脉阻塞。
| 药物类型 | 分组 | n | ΔBCVA（LogMAR） | 统计值 | 视力改善率，n（%） | 统计值 |
| Ranibizumab | 标准治疗组 | 48 | -0.23 (-0.31, -0.09) | Z=-4.134; P<0.001 | 34 (70.83) | χ²=15.218; P<0.001 |
| 非标准治疗组 | 70 | 0.00 (-0.24, 0.11) | 24 (34.29) | |||
| Aflibercept | 标准治疗组 | 38 | -0.23 (-0.28, -0.06) | Z=-2.285; P=0.022 | 26 (68.42) | χ²=10.240; P<0.001 |
| 非标准治疗组 | 62 | -0.07 (-0.23, 0.09) | 22 (35.48) | |||
| Conbercept | 标准治疗组 | 46 | -0.21 (-0.31, 0.05) | Z=-2.521; P=0.012 | 30 (65.22) | χ²=9.855; P=0.002 |
| 非标准治疗组 | 68 | -0.08 (-0.24, 0.09) | 24 (35.29) |
表6：药物特异性亚组中视觉结局的比较。 按抗VEGF药物分组展示探索性亚组结局。缩写：VEGF = 血管内皮生长因子。
| 变量 | 标准治疗组（DME 患者，n=74） | 非标准治疗组（DME 患者，n=106） | 统计值 | P |
| ΔCST (μm) | -135.00 (-168.00, -92.75) | -92.00 (-116.00, -50.50) | Z=-4.847 | <0.001 |
| CST <300 μm | 42 (56.76) | 30 (28.30) | χ2=14.702 | <0.001 |
| CST 降低 ≥100 μm | 52 (70.27) | 42 (39.62) | χ2=16.405 | <0.001 |
表7：糖尿病性黄斑水肿患者解剖学结局的比较。 在糖尿病性黄斑水肿（DME）患者中，比较了不同治疗组之间的中心亚区厚度（CST）降低情况和CST应答阈值。缩写：CST = 中心亚区厚度；DME = 糖尿病性黄斑水肿。
| 变量 | β | 标准误 | OR（95%CI） | P |
| 年龄 | -0.012 | 0.01 | 0.988 (0.969, 1.007) | 0.215 |
| 性别（男性 vs. 女性） | -0.077 | 0.222 | 0.926 (0.599, 1.431) | 0.728 |
| 疾病类型（DME vs. 其他） | 0.256 | 0.221 | 1.291 (0.838, 1.995) | 0.247 |
| 基线BCVA（LogMAR） | 0.04 | 0.005 | 1.041 (1.030, 1.053) | <0.001 |
| 基线CST（μm） | -0.001 | 0.001 | 0.999 (0.997, 1.001) | 0.395 |
| Aflibercept vs. Ranibizumab | -0.228 | 0.272 | 0.796 (0.466, 1.357) | 0.402 |
| Conbercept vs. Ranibizumab | -0.208 | 0.263 | 0.812 (0.484, 1.359) | 0.428 |
| 标准治疗 | 1.381 | 0.238 | 3.980 (2.508, 6.398) | <0.001 |
| 注射总次数（次） | 0.286 | 0.044 | 1.331 (1.226, 1.455) | <0.001 |
| 治疗持续时间（月） | 0.144 | 0.022 | 1.155 (1.108, 1.208) | <0.001 |
| 平均注射间隔（周） | -0.071 | 0.018 | 0.932 (0.899, 0.964) | <0.001 |
| 从诊断至首次注射的时间（天） | -0.059 | 0.012 | 0.943 (0.920, 0.964) | <0.001 |
表8：影响视力改善因素的单变量逻辑回归分析。 显示了基线变量、药物选择、治疗模式及治疗暴露指标的比值比。
| 变量 | β | 标准误 | OR（95%CI） | P |
| 截距 | -4.637 | 1.396 | 0.001 | |
| 年龄 | -0.019 | 0.014 | 0.981 (0.954, 1.009) | 0.191 |
| 性别（男性 vs. 女性） | -0.033 | 0.305 | 0.967 (0.531, 1.760) | 0.913 |
| 疾病类型（DME vs. 其他） | 0.336 | 0.317 | 1.399 (0.754, 2.622) | 0.289 |
| 基线 BCVA（LogMAR） | 0.056 | 0.007 | 1.057 (1.043, 1.074) | <0.001 |
| 基线 CST（μm） | -0.001 | 0.002 | 1.000 (0.997, 1.002) | 0.745 |
| Aflibercept vs. Ranibizumab | -0.579 | 0.372 | 0.560 (0.267, 1.155) | 0.119 |
| Conbercept vs. Ranibizumab | -0.369 | 0.370 | 0.692 (0.332, 1.422) | 0.318 |
| 标准治疗 | 0.091 | 0.491 | 1.095 (0.415, 2.861) | 0.853 |
| 注射总次数（次） | 0.285 | 0.064 | 1.331 (1.179, 1.514) | <0.001 |
| 治疗持续时间（月） | 0.099 | 0.030 | 1.104 (1.042, 1.173) | 0.001 |
| 平均注射间隔（周） | -0.009 | 0.031 | 0.991 (0.932, 1.051) | 0.760 |
| 从诊断至首次注射的时间（天） | -0.044 | 0.018 | 0.957 (0.924, 0.991) | 0.015 |
表9：影响视力改善因素的多变量逻辑回归分析。 显示了最终逻辑回归模型中所包含变量的校正后比值比。
| 不良事件 | 标准治疗组 (n=132) | 非标准治疗组 (n=200) | 统计值 | P |
| 眼内炎 | 1 (0.76) | 1 (0.50) | - | 1.000 |
| 视网膜脱离 | 0 (0.00) | 0 (0.00) | - | - |
| 持续性眼压升高 | 0 (0.00) | 0 (0.00) | - | - |
| 玻璃体积血 | 0 (0.00) | 2 (1.00) | - | 0.520 |
| 白内障进展 | 3 (2.27) | 5 (2.50) | χ2=0.000 | 1.000 |
| 任何严重不良事件 | 1 (0.76) | 3 (1.50) | χ2=0.009 | 0.926 |
表10：安全性指标比较 [n（%）]。 按治疗组列出的患者层面的不良事件发生次数及百分比。
讨论
在这一单中心、真实世界队列研究中，我们系统描述了视网膜血管疾病患者抗VEGF治疗的模式，并探讨了这些模式与视力结局之间的关联。主要发现有三点：第一，非标准治疗较为普遍，影响了60.24%的队列患者，其中治疗中断≥6个月是最常见的表现形式；第二，标准治疗组患者的未经调整的视力结局显著优于非标准治疗组；第三，在多变量分析中，治疗分组变量本身与视力改善并无独立关联，真正关键的独立预测因素是具体的治疗暴露指标——注射总次数、治疗持续时间和较早开始治疗。这些结果表明，被归类为“标准”治疗所带来的表观益处，主要由可改变的治疗行为所介导，而非分类标签本身所致。
糖尿病视网膜病变及其并发症（包括糖尿病性黄斑水肿，DME）的管理已发展为一个复杂的治疗领域，其中治疗模式对长期视力预后具有显著影响26。本研究中观察到的非标准治疗发生率较高（60.24%），与其他不同医疗环境下真实世界研究报道的比率相近。例如，Licht 等人在德国发现，接受玻璃体内注射治疗的患者中有 52.8% 失访，主要原因包括主观感觉病情改善以及交通困难25。类似地，Abualhasan 等人报告了一项巴勒斯坦队列研究中 59.8% 的治疗依从性不足，主要归因于经济限制和行动不便27。这些在地理和经济背景上差异显著的人群中所呈现的一致性表明，治疗中断和随访不规律可能反映了抗 VEGF 治疗在真实世界中面临的普遍挑战，尽管由于定义标准和医疗体系的差异，不同研究之间的直接比较仍受到一定限制。
在未经调整的组间比较中，治疗不规律与视力结局之间的负相关关系显而易见。非标准治疗组的中位ΔBCVA仅为−0.07 LogMAR，视力恶化率为27.00%，而标准治疗组为−0.23 LogMAR和8.33%。这些数据与既往研究结果一致，例如Shellvarajah等人的研究发现，在12个月时，依从性良好与依从性差的nAMD患者之间视力相差17个字母28。然而，必须谨慎解读此类组间差异。由于标准治疗组的定义本身要求患者至少持续接受治疗12个月且间隔规律，因此该分类部分是在随访开始之后才能确定的。因此，未经调整的组间比较容易受到条件偏倚或“不可死亡时间”偏倚的影响，不应将其视为复合的“标准”标签直接导致更好结局的证据。
多变量分析提供了更精确的结果。在校正基线最佳矫正视力（BCVA）、注射次数、治疗持续时间和首次注射时间延迟等因素后，标准/非标准分组变量不再具有显著性（P=0.853）。相比之下，每次额外的注射（OR=1.331）、更长的治疗持续时间（OR=1.104）以及更短的诊断至治疗间隔时间（OR=0.957/天）仍是视力改善的独立预测因素。从机制角度来看，更频繁的注射可维持对VEGF的抑制，从而稳定黄斑结构并防止水肿复发29；更长的治疗持续时间有助于实现持久的疾病控制，并降低不可逆视网膜损伤的风险30；而早期干预可缩短黄斑水肿的持续时间，因为已知黄斑水肿会导致光感受器损伤31,32。我们的研究结果与黄斑水肿治疗的整体策略一致，即持续抑制VEGF对于实现功能性和解剖学上的改善至关重要33。这些发现提示，临床工作应聚焦于优化这些具体且可操作的治疗参数，而非单纯追求复合分类的达成。
探索性的疾病特异性亚组分析显示，标准治疗与糖尿病性黄斑水肿（DME）和视网膜静脉阻塞（RVO）患者更好的视力结局之间存在关联，但在视网膜中央静脉阻塞（CRVO）亚组中，这种效应似乎较弱，其最佳矫正视力变化（ΔBCVA）差异未达到统计学显著性。这可能反映了CRVO中更为严重的缺血和炎症成分，从而削弱了对抗VEGF单药治疗的反应34,35，或仅仅是由于样本量较小导致的统计效能不足。类似地，药物特异性亚组分析也显示，在每种抗VEGF药物亚组中，标准治疗组的视力改善更为显著。由于未进行交互作用检验或直接比较分析，这些结果不应被解读为治疗效应一致或疗效等同的证据。DME患者的解剖学数据支持了功能学结果：标准治疗组的中心视网膜厚度（CST）减少更明显（−135 vs. −92 µm），且达到CST <300 µm的比例更高（56.76% vs. 28.30%）。两组的安全性事件均较少且相似；然而，由于事件发生率低以及以患者为单位的数据报告方式，限制了对罕见并发症进行有意义的比较。
必须承认本研究存在若干局限性。首先，本研究为单中心回顾性研究，研究结果可能无法推广至其他人群、医疗体系或地理区域。其次，尽管已对已测量的协变量进行了调整，但仍不能排除未测量或测量不精确因素所导致的残余混杂，这些因素包括缺血状态、血糖控制（HbA1c）、肾功能、光学相干断层扫描（OCT）生物标志物（如视网膜内液、视网膜下液、高反射灶）、晶状体状态、社会经济变量（保险类型、就诊距离）以及由医生决定延长治疗间隔的临床因素。值得注意的是，对于双眼受累的处理需要方法学上的考量。在96例（占28.92%）双眼受累的患者中，我们采用双眼LogMAR变化值的平均数作为患者层面的结局指标。尽管该方法在眼科真实世界研究中常用于为每位患者生成单一汇总指标，但其未考虑患者内双眼之间的相关性，可能掩盖具有临床意义的双眼不对称性。
第三，标准治疗组的定义依赖于治疗持续时间和随访规律性；那些提前终止治疗或在完成12个月前出现长时间间隔的患者被自动归入非标准组。这引入了一种条件依赖性或“不可死时间”偏倚，使得组间比较在一定程度上受到留在研究中机会的影响。第四，分组定义与多变量模型中使用的治疗负担变量（如注射次数、治疗持续时间）之间存在内在的循环关系，可能导致过度调整并掩盖分组变量的真实效应；相反，分组变量的无显著性不应被解读为证明治疗规律性无关紧要，而应理解为其效应通过这些特定的暴露指标得以中介体现。第五，随访时间长短不一，主要结局是在最后一次可获得的访视时进行评估，而非固定时间点，从而导致观察窗口的异质性。第六，本队列中无患者更换抗VEGF药物，因此药物转换的处理不适用；但这也限制了研究结果向存在药物转换的临床场景的推广性。第七，由于不良事件发生率极低，安全性比较的统计效能不足，不应过度解读任何推论性统计结果。最后，本研究无法确立因果效应；所有发现均为关联性结果，文中已明确避免使用任何因果性表述。
总之，在这项单中心队列研究中，非标准治疗模式较为常见，而较低的注射频率、较短的治疗持续时间以及治疗启动延迟均各自独立地与较差的视力结局相关。在调整了这些具体的暴露指标后，“标准治疗”这一复合分类并未显示出独立的预后价值。这些发现强调，优化可改变的治疗行为——特别是确保足够的注射频率、维持治疗持续时间以及缩短首次注射的时间间隔——可能比追求一个分类标签在临床上更具意义。本研究结果并未证实所谓“标准治疗”本身即可带来更好的视力，也未直接评估卫生政策干预措施的有效性。未来的研究应采用前瞻性、多中心设计，结合标准化定义和更长的随访时间，以验证这些关联。此外，有必要进一步研究针对提高依从性的支持项目、患者教育和经济援助计划的有效性，以及具有更长给药间隔的新药在真实世界中的影响，从而将这些观察性研究结果转化为临床实践的改进。
披露
作者声明无任何利益冲突。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 阿柏西普（Eylea） | Bayer | 61755-005-02 | 通过玻璃体内注射给药的抗VEGF药物。 |
| 替代性谱域OCT系统 | Carl Zeiss Meditec AG | Cirrus HD-OCT 5000 | 用于视网膜厚度分析和视网膜成像的替代性谱域OCT系统。 |
| 最佳矫正视力（BCVA）评估 | Precision Vision, La Salle, IL, USA | 2000年修订版ETDRS视力表 | 用于标准化BCVA评估的ETDRS视力表。 |
| 康柏西普（Langmu） | 成都康弘生物科技 | S20130002 | 通过玻璃体内注射给药的抗VEGF药物。 |
| 眼底荧光血管造影（FFA）系统 | Heidelberg Engineering GmbH | 222611 / FDA 510(k): K101223 | 用于荧光素血管造影和视网膜成像的系统。 |
| 雷珠单抗（Lucentis） | 诺华 | 50242-080-03 | 通过玻璃体内注射给药的抗VEGF药物。 |
| 裂隙灯生物显微镜 | Haag-Streit AG, Bern, Switzerland | BQ 900 | 用于眼前段和眼后段检查的裂隙灯生物显微镜。 |
| 谱域光学相干断层扫描（SD-OCT）系统 | Heidelberg Engineering, Germany | 222611 | 用于测量中心凹下区厚度（CST）并评估黄斑水肿形态。 |
| SPSS统计分析软件 | IBM Corp. | 版本 26.0 | 用于统计分析，包括t检验、Mann-Whitney U检验、卡方检验、Fisher精确检验和逻辑回归分析。 |
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