抗血管内皮生长因子治疗暴露与糖尿病性黄斑水肿及视网膜静脉阻塞视力结局之间的关联

摘要

在本项回顾性队列研究中，注射频率更高、治疗持续时间更长以及更早开始治疗均各自独立地与更好的视觉预后相关。尽管非标准治疗模式较为常见，且与较差的未经调整的预后相关，但在校正了这些特定的治疗暴露指标后，复合的标准治疗分类并未保留独立的预后价值。

摘要

抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）治疗是糖尿病性黄斑水肿（DME）和视网膜静脉阻塞（RVO）的一线治疗方法，但真实世界中的临床实践往往与临床试验结果存在差异。本单中心回顾性队列研究利用医院电子病历系统，评估了anti-VEGF治疗模式及其与视力结局的关联。研究纳入了2022年1月至2024年1月期间接受至少一次玻璃体内注射雷珠单抗、阿柏西普或康柏西普的332名成年患者，且所有患者均至少有一次基线后最佳矫正视力（BCVA）测量值。队列包括180例DME患者、138例RVO患者以及14例其他视网膜血管性疾病患者。标准治疗定义为：前三个月每月注射一次负荷剂量，随后采用“按需延长”（treat-and-extend）方案，注射间隔为4–16周，且间隔不得>16周，治疗持续时间≥12个月；所有其他治疗模式均归类为非标准治疗。主要结局指标为末次随访时LogMAR BCVA的变化值。标准治疗组和非标准治疗组分别包含132例和200例患者。在非标准治疗组中，治疗中断≥6个月的情况较为常见（68.50%）。未经调整的视力结局显示标准治疗组更具优势（中位ΔBCVA：−0.23 vs. −0.07 LogMAR；视力改善率：68.18% vs. 35.00%；P<0.001）。在调整后分析中，基线BCVA、注射总次数和治疗持续时间是视力改善的正向预测因素，而首次注射时间延迟则是负向预测因素；标准与非标准分组本身无显著意义（P=0.853）。安全性事件发生率较低，限制了对罕见事件的比较。非标准治疗模式较为普遍，且与较差的未调整视力结局相关；优化注射频率和治疗时机可能有助于改善真实世界中的治疗效果。

引言

视网膜血管疾病，尤其是糖尿病性黄斑水肿（DME）和视网膜静脉阻塞（RVO），是全球视力障碍的主要原因^1,2,3。由于糖尿病患病率上升和人口老龄化，这些疾病的发病率正在增加⁴，给公共卫生系统带来沉重负担⁵。国际糖尿病联合会（IDF）报告指出，全球约有5亿成人患有糖尿病，其中三分之一伴有糖尿病性视网膜病变⁶。作为导致视力丧失的首要原因，DME可影响高达5%的患者⁷。RVO是继糖尿病性视网膜病变之后第二常见的视网膜血管疾病，其年发病率约为0.5%，且随年龄增长显著上升^8,9。最近一项全面的系统综述和荟萃分析进一步证实了RVO在全球范围内的重大疾病负担，凸显了优化管理策略以减轻其视觉影响的紧迫性¹⁰。因此，探索有效的治疗策略具有重要的临床和社会意义。

抗VEGF药物特异性结合VEGF-A亚型，阻断VEGF与其受体的结合，从而抑制新生血管形成，降低血....

方案

本研究经天津医科大学伦理委员会批准（批准号：2024-025）。本研究遵循《赫尔辛基宣言》及《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》的原则。由于本研究为回顾性分析，所用数据均为先前去标识化的临床资料，研究方案已通过医院伦理委员会的审查与批准，豁免了知情同意的要求。

研究设计
本研究为单中心、回顾性队列研究，利用本院电子病历系统和眼科影像归档系统的实际临床数据，分析视网膜血管疾病患者中抗VEGF治疗的模式及其视力转归。研究时间跨度为2022年1月至2024年1月。所有临床数据均通过医院信息系统和专业眼科数据库提取，包括患者人口学特征、诊断信息、治疗方案、随访记录以及视力检查结果。详细的研究流程见图1。

队列定义与随访规则
索引日期：首次玻璃体内抗 VEGF 注射的日期。

最短随访时间：为了符合主要结局分析的纳入标准，患者需在索引日期后至少进行一次基线后的最佳矫正视力（BCVA）测量。

主要结局评估时间点：为了平衡真实世界随访中固有的变异性，主要结局（从基线开始的最佳矫正视力变化）在研究时间窗内最后一次可获得的随访访视时进行评估（截至2024年1月）。该方法反映了真实世....

结果

患者的基线特征
共纳入332例患者。其中，180例（54.22%）患有糖尿病性黄斑水肿（DME），138例（41.57%）患有视网膜静脉阻塞（RVO；包括72例中央RVO和66例分支RVO），14例（4.22%）患有其他诊断，包括视网膜血管炎和缺血性视网膜病变。标准治疗组与非标准治疗组在年龄、性别、患眼侧别、疾病类型分布、糖尿病病程、基线最佳矫正视力（BCVA）、基线中心视网膜厚度（CST）、合并症及抗VEGF药物选择等方面的基线特征差异均无统计学意义（所有P＞0.05）。所有基线变量的标准化均值差（SMD）均低于0.20，提示观察到的协变量在组间具有可接受的平衡性。然而，不能排除未测量或测量不精确的因素（如缺血状态、血糖控制、OCT生物标志物、社会经济因素）带来的残余混杂影响。详见表1。

治疗模式分析

非标准治疗类型的分布
表2

讨论

在这一单中心、真实世界队列研究中，我们系统描述了视网膜血管疾病患者抗VEGF治疗的模式，并探讨了这些模式与视力结局之间的关联。主要发现有三点：第一，非标准治疗较为普遍，影响了60.24%的队列患者，其中治疗中断≥6个月是最常见的表现形式；第二，标准治疗组患者的未经调整的视力结局显著优于非标准治疗组；第三，在多变量分析中，治疗分组变量本身与视力改善并无独立关联，真正关键的独立预测因素是具体的治疗暴露指标——注射总次数、治疗持续时间和较早开始治疗。这些结果表明，被归类为“标准”治疗所带来的表观益处，主要由可改变的治疗行为所介导，而非分类标签本身所致。

糖尿病视网膜病变及其并发症（包括糖尿病性黄斑水肿，DME）的管理已发展为一个复杂的治疗领域，其中治疗模式对长期视力预后具有显著影响²⁶。本研究中观察到的非标准治疗发生率较高（60.24%），与其他不同医疗环境下真实世界研究报道的比率相近。例如，Licht 等人在德国发现，接受玻璃体内注射治疗的患者中有 52.8% 失访，主要原因包括主观感觉病情改善以及交通困难

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
阿柏西普（Eylea）	Bayer	61755-005-02	通过玻璃体内注射给药的抗VEGF药物。
替代性谱域OCT系统	Carl Zeiss Meditec AG	Cirrus HD-OCT 5000	用于视网膜厚度分析和视网膜成像的替代性谱域OCT系统。
最佳矫正视力（BCVA）评估	Precision Vision, La Salle, IL, USA	2000年修订版ETDRS视力表	用于标准化BCVA评估的ETDRS视力表。
康柏西普（Langmu）	成都康弘生物科技	S20130002	通过玻璃体内注射给药的抗VEGF药物。
眼底荧光血管造影（FFA）系统	Heidelberg Engineering GmbH	222611 / FDA 510(k): K101223	用于荧光素血管造影和视网膜成像的系统。
雷珠单抗（Lucentis）	诺华	50242-080-03	通过玻璃体内注射给药的抗VEGF药物。
裂隙灯生物显微镜	Haag-Streit AG, Bern, Switzerland	BQ 900	用于眼前段和眼后段检查的裂隙灯生物显微镜。
谱域光学相干断层扫描（SD-OCT）系统	Heidelberg Engineering, Germany	222611	用于测量中心凹下区厚度（CST）并评估黄斑水肿形态。
SPSS统计分析软件	IBM Corp.	版本 26.0	用于统计分析，包括t检验、Mann-Whitney U检验、卡方检验、Fisher精确检验和逻辑回归分析。