伴有和不伴有淋巴水肿的长期乳腺癌幸存者健康相关生活质量及影响因素：一项横断面研究

摘要

本研究比较了伴有和不伴有淋巴水肿的长期乳腺癌幸存者的健康相关生活质量，并分析了与较差生活质量结局相关的临床因素。

摘要

乳腺癌相关性淋巴水肿是乳腺癌治疗后常见的长期并发症，可能在积极治疗结束后仍持续影响幸存者。本研究通过一项基于医院的横断面研究，比较了有或无淋巴水肿的长期乳腺癌幸存者之间的健康相关生活质量，并分析了与生活质量较差相关的因素。研究对象为在绍兴市人民医院门诊及随访服务中招募的、至少5年前接受过乳腺癌根治性手术的女性。根据症状持续时间和上肢客观测量值的预定义标准确定淋巴水肿状态。采用癌症治疗功能评估-乳腺量表（FACT-B）、EQ-5D-5L量表以及EQ视觉模拟量表（EQ-VAS）评估健康相关生活质量。收集临床、治疗相关及症状相关变量用于校正分析。在268名长期乳腺癌幸存者中，69名被归类为患有淋巴水肿，199名无淋巴水肿。与无淋巴水肿者相比，患有淋巴水肿的参与者在乳腺癌特异性及通用健康相关生活质量评分上均较低。在校正分析中，淋巴水肿状态和疼痛仍独立地与较低的FACT-B总分相关。这些结果表明，在长期乳腺癌幸存者中，淋巴水肿仍与较差的健康相关生活质量相关，支持在幸存者照护期间持续进行以症状为导向的监测。

引言

乳腺癌仍然是女性中最常被诊断出的恶性肿瘤，随着检测和治疗的不断进步，度过初始疾病阶段的生存人群数量持续增加¹。随着生存率的提高，临床关注点必然从复发和死亡扩展到影响治疗后日常生活的长期健康状况。其中一些状况在积极治疗期间即已显现，而另一些则在后期出现，持续存在，并随着生存期从数月延长至数年而变得愈发重要。

乳腺癌相关性淋巴水肿属于后一类情况。它是一种与治疗相关的慢性疾病，可能在术后不久即出现，或在多年后仍持续存在临床表现，尤其是在接受过更广泛腋窝治疗或区域放疗的女性中更为常见²。其报道的发生率在不同研究中差异较大，部分原因在于病例定义不同，以及不同的诊断方法所识别出的患者群体并不完全重叠³。本研究中，诊断分类结合了症状持续时间与标准化的双侧肢体周径及估算肢体容积测量结果，同时排除了上肢肿胀的其他可能病因。尽管这种异质性使不同研究之间的比较变得复杂，但并不影响一个基本的临床事实：淋巴水肿仍是乳腺癌治疗后影响生存者生活质量的最持久负担之一。

该状况在幸存者中的分布也不均衡。较高的体重指数、腋窝淋巴结清扫、淋巴结放疗以及多模式治疗已被反复证实与淋巴水肿风险增加相关⁴。长期随访数据进一步表明，这种负担并不会随着时间推移而自然消失；相反，相当一部分幸存者在诊断后数年仍持续出现手臂肿胀或相关症状⁵。其影响不仅限于身体表现，还包括持续的管理费用、压力治疗需求、门诊随访、工作干扰以及治疗可及性等问题，可能带来更广泛的实践、经济和社会负担⁶。

这一点在临床上非常重要，因为淋巴水肿与健康相关的生活质量密切相关。研究表明，乳腺癌相关淋巴水肿女性报告的生活质量低于无淋巴水肿者，尤其在身体功能、日常活动以及治疗相关不适等方面更为明显⁷。这种负担常伴随疲劳，可能进一步损害已存在上肢并发症的癌症幸存者人群的功能恢复和整体健康感知⁸。在中国乳腺癌幸存者中，淋巴系统疼痛及相关症状负担也日益受到关注，提示淋巴水肿的实际体验远不止于可见的肿胀本身⁹。

尽管有这些发现，仍存在重要的知识空白。现有大量文献集中于发病率和风险预测，或针对未区分长期幸存者与治疗后近期幸存者的混合幸存人群。早前针对中国女性的研究表明，乳腺癌治疗后的淋巴水肿与较差的生活质量相关，但基于医院的横断面研究中，关于长期乳腺癌幸存者的证据仍然有限¹⁰。这一空白具有临床相关性，因为长期幸存者通常经历较少的急性治疗毒性，但仍持续面临慢性功能受限、自我管理需求以及累积的生存负担。

本研究旨在一项基于医院的中国横断面研究中，比较长期乳腺癌幸存者中患有和未患有乳腺癌相关淋巴水肿患者的健康相关生活质量，并探讨该人群中与生活质量受损相关的因素。

方案

本研究为单中心横断面研究，在绍兴市人民医院通过乳腺外科门诊、生存随访门诊及医院随访登记系统开展。研究方案在招募开始前已获得绍兴市人民医院机构伦理委员会批准（批准号：JX20250291）。所有参与者在入组前均签署书面知情同意书。本研究遵循《赫尔辛基宣言》及涉及人类受试者研究的当地法规进行。

研究设计与研究场所

本研究旨在比较长期乳腺癌幸存者中伴有和不伴有乳腺癌相关淋巴水肿患者的健康相关生活质量，并探讨与生活质量受损相关的因素。在本研究中，长期幸存者的操作性定义为在接受根治性乳腺癌手术后存活5年或以上。受试者的招募工作于2023年1月到2024年12月期间在中国台湾绍兴市人民医院进行。符合条件的幸存者通过门诊预约记录及医院随访数据库识别。全部268名参与者均完成了一次面对面的研究访视，无任何参与者接受第二次临床研究访视。当需要对缺失的问卷回答进行澄清或对病历数据进行核实，允许在14天内进行一次补充性电话联系；此类行政性澄清不涉及重复临床评估，也不构成额外的研究访视。分组分类依据研究当天的临床评估结果结合病历审查确定，在随访联系期间未重新定义。研究流程见图1。

图1．研究流程与最终分析分组。（A）流程图显示了参与者的筛选、资格评估、排除原因以及最终分析队列的纳入情况。共有296名参与者接受了资格评估，其中28人被排除，268名参与者被纳入最终分析。（B）最终分析队列中参与者的分布情况，包括199名无乳腺癌相关淋巴水肿（BCRL；74.3%）的参与者和69名患有BCRL（25.7%）的参与者。分组依据是结合症状持续时间和上肢客观评估的预设研究标准。请点击此处查看此图的放大版本。

参与者识别与资格筛选

如果参与者为18至75岁的女性，经病理确诊为单侧原发性乳腺癌，已完成原发性癌症治疗，在至少5年前接受过确定性乳腺手术，过去6个月内无局部复发、远处转移或第二原发性恶性肿瘤的证据，能够独立或在中立的阅读协助下完成问卷，并签署书面知情同意书，则符合纳入标准。如果参与者接受过双侧乳腺手术，患有已知的原发性淋巴水肿，既往有影响上肢体积的重大创伤或骨科手术，评估时存在急性蜂窝织炎，上肢深静脉血栓，严重的心源性或肾源性水肿，甲状腺相关性水肿，或其他可能独立于乳腺癌治疗引起上肢肿胀的医学状况，则予以排除。此外，如果参与者在过去3个月内接受过重大的上肢手术，或因严重的认知或精神障碍而无法完成核心评估，也将被排除。筛选分为两个阶段完成。首先由研究助理查阅电子病历以确定初步的入组资格。随后由乳腺外科医生或经过培训的专科护士在现场进行最终确认。当病历审查结果与直接评估结果出现不一致时，以现场临床评估结果作为最终的入组决定依据。

样本量规划

主要的多变量分析将健康相关生活质量作为因变量。研究预先指定了12个候选预测因子。根据每项预测因子至少需要15名可评估参与者的原则，确定最小分析样本量为180名参与者。考虑到可能存在问卷不完整、筛选后排除以及协变量数据缺失等情况，将招募目标设定为至少210名参与者。最终分析集包括完成分组分类且至少有一个核心生活质量结局指标的参与者。

乳腺癌相关淋巴水肿的分组分类

根据客观的上肢测量数据、症状持续时间以及排除其他可能导致肿胀的原因，将受试者分配至淋巴水肿组或非淋巴水肿组。分组在问卷评分前完成。研究方案预先规定了根据乳腺癌相关淋巴水肿（BCRL）的存在与否进行分类。采用客观测量指标来确认病例状态，而非用于确定轻度、中度或重度淋巴水肿的正式分期。

测量前准备

受试者在测量前需静坐休息10分钟。测量前12小时内避免进行剧烈的上肢运动。测量前2小时内未接受包括手法淋巴引流在内的强化性水肿治疗。对于常规使用压力袖套的受试者，要求在临床可耐受的情况下，至少在评估前2小时将其取下；若无法做到，则需记录具体原因。单次研究日的测量结果不能推翻病历中已有记录的持续性淋巴水肿临床病史。

周长测量步骤

由两名经过培训的研究护士使用不可拉伸的软尺测量双侧上臂周长，并记录到最接近的0.1 cm。受试者取放松的直立姿势，双臂自然下垂于躯干两侧，肘部轻度伸展。周长测量在五个预先设定的、以尺骨鹰嘴为参照的对称水平位置进行：腕横纹、尺骨鹰嘴远端10 cm处、尺骨鹰嘴水平、尺骨鹰嘴近端10 cm处以及尺骨鹰嘴近端15 cm处。每个水平位置测量两次。若两次读数之差大于0.5 cm，则立即进行第三次测量。最终数值取两次最接近读数的平均值。测量在固定的门诊时间段内进行（08:30–11:30 或 14:00–16:30）。

淋巴水肿的诊断阈值

在排除急性感染、静脉血栓、癌症复发以及全身性水肿原因后，诊断为乳腺癌相关性淋巴水肿。当受试者与水肿相关的症状持续至少3个月，并且满足以下任一客观标准时，即被归类为淋巴水肿：在一处或多处预设的对应部位，患侧手臂与对侧手臂的周长差值达到或超过2.0 cm；或患侧手臂相对于对侧手臂的估计肢体体积增加10%或以上¹¹。肢体体积通过五个周长测量值估算，方法是构建四个截头圆锥体段并累加各段体积¹²。既往医院已诊断为乳腺癌相关性淋巴水肿的受试者，若在研究访视时仍存在当前症状或体征，即使肿胀已部分得到控制，仍保留在淋巴水肿组中。预先规定的病例定义要求与肿胀相关的症状持续至少3个月。本研究方案未设立或保留一个独立的早期淋巴水肿分析组用于近期出现肿胀的个体；因此，现有数据集无法支持对早期淋巴水肿亚组进行比较分析。

症状确认

在进行上臂测量后，评估者记录了患肢沉重感、紧绷感、麻木感、活动范围减小，以及穿袖子或佩戴手镯困难或进行日常手臂活动受限等情况。同时记录症状的出现时间和持续时间。在描述性分析中，根据预先设定的五项症状（沉重感、紧绷感、麻木感、活动范围减小、穿袖子或佩戴手镯困难或日常手臂活动受限）计算了一个未加权的症状计数评分。每项症状根据是否存在进行编码：不存在记为0，存在记为1，总分范围为0–5。症状负担被分为低（0–1分）、中等（2–3分）或高（4–5分）。在主要分析中，有症状但无客观体征达到预设诊断阈值的参与者不被归类为淋巴水肿。该症状计数分类仅用于探索性描述性分析，不应被解释为淋巴水肿严重程度的标准临床评估指标。

临床和社会人口学数据收集

临床数据从电子病历中提取，并在必要时由参与者核实。变量包括年龄、婚姻状况、教育程度、就业状况、保险状态、患侧、病理分期、乳腺手术类型、腋窝淋巴结清扫、前哨淋巴结活检、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗以及术后时间。身高和体重在现场测量。身高记录至最接近的0.1 cm，体重记录至最接近的0.1 kg。体重指数按体重除以身高的平方（kg/m²）计算。体重指数分类遵循中国成人标准：<18.5 kg/m²为体重过低，18.5–23.9 kg/m²为正常体重，24.0–27.9 kg/m²为超重，≥28.0 kg/m²为肥胖¹³。术后时间从确诊乳腺癌手术日期计算至研究访视日期，以月为单位记录。若参与者回忆与病历记录存在不一致，则以病历记录为准。有关当前淋巴水肿针对性治疗的详细信息（包括使用加压装置、手法淋巴引流、康复参与情况及治疗持续时间）未被系统收集，因此未作为分析中的协变量纳入。

健康相关生活质量评估

与健康相关的生活质量是本研究的主要结局指标。采用中文版的乳腺癌特异性量表和通用健康状况量表进行评估。在临床评估结束后，受试者于安静房间内完成问卷。必要时提供中立的阅读协助。在问卷填写过程中，评估人员不得对症状严重程度、可能的分组情况或预期回答作出任何评论。

FACT-B

主要的乳腺癌特异性结局指标为癌症治疗功能评估系统-乳腺（FACT-B）第4版。该量表包含37个条目，每个条目评分范围为0至4分。反向计分条目根据FACIT计分手册进行重新编码¹⁴。总分范围为0至148分，分数越高表示与健康相关的生活质量越好。当某个子量表中超过50%的条目被完成时，该子量表得分将根据FACIT计分指南进行比例换算；若完成率低于此阈值，则该子量表得分及任何相关的总分均视为缺失。本研究采用了经过验证的简体中文版FACT-B量表¹⁵。

EQ-5D-5L 和 EQ-VAS

采用EQ-5D-5L评估一般健康状况，该量表包含五个维度，每个维度有五个应答等级：行动能力、自我照顾、日常活动、疼痛/不适以及焦虑/抑郁。参与者还完成了EQ视觉模拟量表（EQ-VAS），评分范围为0至100¹⁶。EQ-5D-5L效用指数使用中国价值集进行计算¹⁷。若任一EQ-5D-5L维度数据缺失，则不计算效用指数。EQ-VAS的缺失值仅在该变量中保留为缺失。本研究使用了官方开发的中文版EQ-5D-5L描述系统¹⁸。

与生活质量潜在相关的协变量评估

收集了其他变量以评估症状负担、心理状态、体力活动和社会支持情况。

疼痛强度：

采用11分数字评分法评估过去7天内患侧上肢、腋窝或同侧胸壁的疼痛情况，评分范围为0（无疼痛）至10（可想象的最严重疼痛）。在描述性分析中，将疼痛分为轻度（1–3分）、中度（4–6分）和重度（7–10分），0分单独报告。

焦虑和抑郁症状：

采用医院焦虑抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS）评估焦虑和抑郁症状¹⁹。每个子量表的评分范围为0至21分。0–7分被归类为正常，8–10分为临界异常，11分及以上提示存在临床意义的症状负担。主要回归模型中使用了连续评分。研究中使用了经过验证的针对癌症人群的中文版量表²⁰。

体力活动：

采用国际体力活动问卷短表（IPAQ-SF）评估过去7天内的体力活动情况²¹。使用标准评分算法将总活动量计算为每周代谢当量（MET）-分钟。每周低于600 MET-分钟的活动量被归类为不足；每周600 MET-分钟或以上的活动量被归类为达到基本推荐水平。所有不合理的回答均会与参与者核对一次，无法核实的不一致数据按缺失值处理。中文短表版本已显示出可接受的信度和效度²²。

社会支持：

采用社会支持评定量表（Social Support Rating Scale, SSRS）²³评估社会支持水平。总分范围为12至66分，分数越高表示感知到的社会支持程度越高。为便于描述性呈现，将社会支持分为低水平（<23分）、中等水平（23–44分）和高水平（>44分）。回归分析中保留连续评分数据。SSRS最初是为在中国人群中使用而开发的，因此无需单独引用翻译版本。

现场实施与质量控制

所有研究护士在正式招募前均接受了标准化培训。培训内容包括受试者招募方法、知情同意流程、解剖定位、上臂测量技术、问卷发放以及数据录入程序。在正式入组前完成了一个包含10名受试者的预试验，预试验病例未纳入最终数据集。纸质问卷在填写完成后立即进行核查。对于空白项目，使用中性提示语识别，由受试者自行决定是否补充回答，不允许进行引导性提示。所有数据均由两名工作人员独立录入。随后进行自动和人工核查，检查内容包括评分范围、不可能的数值、治疗史不一致、异常周径值以及日期冲突。疑似错误通过复查原始纸质表格和医疗记录进行核实；若无法确认正确数值，则保留原始记录并予以标记。在早期招募阶段，每周对成对的重复上臂测量数据进行审查，以检测不同评估人员之间是否存在系统性的测量偏差。

统计学分析

分析集包括所有完成分组分类且至少有一个核心生活质量结局指标的参与者。正态分布的连续变量以均值±标准差描述，并采用独立样本t检验进行比较；非正态分布的连续变量以中位数和四分位距描述，并采用Mann–Whitney U检验进行比较。分类变量以频数和百分比描述，根据情况采用Pearson卡方检验或Fisher精确检验进行比较。主要结局指标为FACT-B总分、EQ-5D-5L效用指数和EQ-VAS评分。首先分析伴有与不伴有淋巴水肿参与者之间的组间差异。随后以FACT-B总分为主要因变量构建多变量线性回归模型。预先设定的候选预测因子包括年龄、体重指数、术后时间、腋窝淋巴结清扫、放疗、化疗、淋巴水肿状态、疼痛评分、HADS焦虑评分、HADS抑郁评分、体力活动水平和社会支持。具有 P < 在单变量分析中P值小于0.10的变量可纳入多变量模型。无论单变量分析的显著性阈值如何，具有临床重要性的变量均可保留在模型中。在最终模型拟合前评估多重共线性，方差膨胀因子大于5被视为存在显著共线性的证据。所有检验均为双侧检验，P值 < 0.05 被视为具有统计学意义。当特定模型所需变量的缺失数据比例低于 5% 时，采用完全病例分析。当关键协变量的缺失比例达到或超过 5% 时，使用链式方程多重插补法，生成 20 个插补数据集，并根据 Rubin 法则合并估计结果。结局变量未进行插补。²⁴.

数据管理与保密性

参与者身份识别文件与分析数据集分别保存。身份识别文件设有密码保护，仅限主要研究者和指定的数据管理员访问。分析数据集仅包含研究编码、分组分类、测量结果、问卷评分以及去标识化的临床变量。电子文件存储于具有受控访问权限的医院服务器上，并在研究结束后至少保留5年。未经额外的伦理审批，不得将任何可识别身份的数据在机构外发布。

结果

研究队列与分组分类

在完成分组分类并获得至少一项核心健康相关生活质量结局数据的长期乳腺癌幸存者中，共有268人被纳入最终分析。其中，69名参与者（25.7%）符合预定义的乳腺癌相关淋巴水肿标准，而199名参与者（74.3%）被归类为无淋巴水肿。所有被归类为存在淋巴水肿的69名参与者均满足预定义的复合研究标准。既往已有记录的诊断仅在当前肿胀部分得到控制时作为支持性临床病史使用，并不构成独立的分析分类组；因此，参与者未根据分类途径划分为不同类别。研究流程及参与者排除情况见图1A，最终分析组的分布情况见图1B。最终队列包含两个预定义的比较组，用于后续分析。FACT-B总评分、EQ-5D-5L效用指数和EQ-VAS均无缺失数据（每项结局的缺失数据为0/268，占比0.0%）。4名参与者（1.5%）缺少每月家庭收入数据，1名参与者（0.4%）缺少体力活动数据。由于缺失数据比例低于5%，相关校正分析采用完整病例数据。

讨论

本研究发现，乳腺癌相关淋巴水肿与中国台湾地区长期乳腺癌幸存者的健康相关生活质量较差有关。这一模式在乳腺癌特异性测量指标、通用的基于效用的测量指标以及自评健康量表中均有体现，而不仅限于单一结局评估工具。以往的研究同样表明，淋巴水肿的负担可能在乳腺癌治疗结束后持续多年，即使幸存者已完成积极治疗²⁵。定性研究进一步提示，这种负担通常被视为幸存过程中的持续性问题，而非癌症治疗结束后即可消退的独立晚期事件²⁶。这些研究结果支持采用多维度的健康相关生活质量评估，以全面刻画乳腺癌相关淋巴水肿的长期影响。

在不同健康相关生活质量维度上的发现进一步揭示了这种负担在各方面的分布情况。组间差异最大的方面是乳腺癌特异性关注和功能健康状况，同时在身体、情绪以及社会/家庭健康状况维度也观察到具有统计学意义的差异。这一模式表明，乳腺癌相关淋巴水肿的影响超出了局部肿胀的范畴，还体现在日常功能和生存状态更广泛的方面。以往研究同样报告，上肢沉重感、紧绷感、麻木感及相关上肢症状与乳腺癌幸存者的较差身体感知健康状况和生活质量下...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
EQ-5D-5L 问卷（含 EQ-VAS），中文版	EuroQol Research Foundation	EQ-5D-5L，中文（中国），纸质自填版	包含五维度描述系统和 EQ 视觉模拟量表（EQ-VAS）的通用健康状况评估工具。采用注册的中文（中国）版本，并使用中国 EQ-5D-5L 价值集计算效用指数得分。
FACIT 评分指南	FACIT.org / FACITtrans, LLC	FACT-B 第4版评分模板，2013年6月11日修订	用于反向评分、按比例计算符合条件的不完整子量表，并根据第4版评分说明计算 FACT-B 各领域得分及总分。
FACT-B 问卷，中文版	FACIT.org / FACITtrans, LLC	FACT-B，第4版，简体中文	针对乳腺癌患者的特异性健康相关生活质量问卷，共包含37个项目。所有受试者均一致使用简体中文第4版。
可弯曲周径测量带	seca GmbH & Co. KG	seca 201	不可拉伸、带毫米刻度的柔性周径测量带。用于在预设的对应解剖水平上，对双侧上肢周径进行两次重复测量。
医院焦虑抑郁量表（HADS），中文版	GL Assessment / Mapi Research Trust	HADS，中文版	共14个条目的评估工具，包含各7个条目的焦虑和抑郁子量表。所有受试者均一致使用中文版。
国际体力活动问卷-短式（IPAQ-SF），中文版	IPAQ Research Committee	IPAQ-SF，中文，短式自填版，过去7天；评分协议于2005年11月修订	中文短式体力活动问卷，涵盖过去7天的活动情况。采用标准化 IPAQ 评分协议计算 MET-min/周。
便携式身高测量仪	seca GmbH & Co. KG	seca 213	便携式立式身高测量仪，用于测量站立身高，精确至0.1 cm。
社会支持评定量表（SSRS），中文版	Xiao Shuiyuan，原始开发者	SSRS，10项中文量表，1994年版	中文社会支持评估工具，共10个条目，涵盖客观支持、主观支持和支持利用情况。评分方法遵循 Xiao Shuiyuan 原始描述的方法。
电子表格软件	Microsoft Corporation	Microsoft Excel for Microsoft 365	用于独立的双人数据录入、范围核查、异常值识别以及统计分析前的数据核对与整合。
站立式数字地板秤	seca GmbH & Co. KG	seca 813	数字平板秤，最大承重200 kg，分度值100 g。用于测量体重，精确至0.1 kg。
统计分析软件	IBM Corporation	IBM SPSS Statistics，第29.0版	用于描述性统计、组间比较、多变量线性回归、多重共线性评估、完整病例分析及统计数据核查。