本研究旨在探讨丁香酚（EUG）与瑞格列奈（RPG）在2型糖尿病（T2DM）患者中潜在的药物相互作用。
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本研究旨在探讨丁香酚（EUG）与瑞格列奈（RPG）在2型糖尿病（T2DM）患者中潜在的药物相互作用。
本研究探讨了丁香酚（EUG）与瑞格列奈（RPG）在2型糖尿病（T2DM）中的潜在药物相互作用（DDI）。 采用高脂饮食联合链脲佐菌素（STZ）建立2型糖尿病（T2DM）大鼠模型。单剂量组给予0.4 mg/kg的RPG；联合给药组在给予单剂量RPG（0.4 mg/kg）前，先以EUG（50、100、150 mg/kg）预处理7天。采集大鼠血浆样本，测定RPG的血糖水平及药代动力学参数。在大鼠肝微粒体（RLM）中评估EUG对RPG代谢稳定性及细胞色素P3A（CYP3A）活性的影响。 在2型糖尿病大鼠中，RPG治疗显示出降血糖作用，而EUG的联合给药以剂量依赖性方式进一步增强了该效应（p < 0.001）。EUG联合给药通过增加曲线下面积（AUC，较单用RPG分别增加88.64%、164.59%和244.72%）影响RPG的药代动力学， p < 0.001），血浆最大浓度（C最大值，相较于单独使用RPG，分别增加了18.61%、53.58%和77.63% p < 0.01)，最大浓度（T最大值，EUG联合给药时为1.0小时，单用RPG时为0.5小时），半衰期（t1/2，与单次RPG相比，分别延长了33.86%、49.61%和88.19% p < 0.01），平均滞留时间（MRT，延长17.62%、26.42%、44.04%，相较于单用RPG） p < 0.001），并降低了清除率（Clz/F，与单用RPG相比分别降低48.92%、63.31%和74.10%） p < 以剂量依赖的方式（P = 0.001）。 体外 RLM 研究表明，丁香酚（EUG）通过延长 RPG 的半衰期（44.09 ± 3.25 分钟）和降低其固有清除率（30.55 ± 3.69 µL/min/mg 蛋白质），提高了 RPG 的代谢稳定性。此外，EUG 还抑制 CYP3A 的活性，其 IC50 7.90 ± 1.79 µM。 EUG与RPG合用可通过提高T2DM大鼠体内RPG的系统暴露量，增强RPG的代谢稳定性并抑制CYP3A活性，从而增强RPG的降血糖作用。
2型糖尿病（T2DM）是一种慢性代谢性疾病，其特征为胰岛素抵抗或胰岛素作用效率降低，影响全球数以百万计的个体1。T2DM涉及遗传易感性与生活方式因素之间的复杂相互作用，导致葡萄糖摄取受损、肝脏糖异生过度以及慢性低度炎症2。若治疗不当，T2DM可引发严重并发症，包括心血管疾病、肾病、视网膜病变和神经病变，显著影响患者生活质量并增加死亡率2。目前T2DM的药物治疗包括二甲双胍、磺脲类药物、GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂等3。瑞格列奈（RPG）是一种短效的格列奈类药物，通过刺激胰岛素分泌发挥作用，具有剂量灵活的特点4。与磺脲类药物相比，格列奈类药物对餐后高血糖的控制更优，降低某些不良反应（如低血糖）的风险，并具有更良好的安全性，尤其适用于肾功能不全患者5,6。RPG在口服后迅速吸收，通常在30–60分钟内达到血浆峰浓度，其半衰期短，导致胰岛素释放的刺激时间较短暂。临床上，RPG可作为单药治疗，也可与其他口服降糖药物联合使用，以优化血糖控制7。然而，其临床应用受限于较低的口服生物利用度（约56%）、肝脏快速代谢以及潜在的低血糖风险<....
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本研究经吉林省科学院批准 中国医学科学伦理委员会（日期：2024.11.21/编号：2024112），符合ARRIVE指南要求28. 所使用的试剂和设备列于下文 材料表.
1. 动物饲养条件
雄性Sprague-Dawley大鼠（200–250 g）饲养在实验动物房中，环境条件如下：温度：22 °C ± 2 °C，相对湿度：40–60%，12小时光照/12小时黑暗循环，自由摄食和饮水，适应环境一周时间29,30。
2. 动物模型构建、处理与样本处理
样本量根据F检验的效能分析（G*Power 3.1.9.7）确定。预先进行的效能分析设定效应量为0.6，α水平为0.05，期望的统计效能为0.8，计算得出总样本量为55。该结果表明每组至少需要9只大鼠。因此，每组使用了10只大鼠，实际达到的统计效能为0.86。
在建立2型糖尿病（T2DM）模型之前，所有大鼠均禁食12小时。随后将它们随机分为两组：....
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EUG 增强了 RPG 在 2 型糖尿病大鼠中的降血糖作用
与对照组相比，2 型糖尿病（T2DM）模型组大鼠的血糖水平显著升高（p < 0.001，95% CI：-13.90 ~ -11.32），表明 T2DM 模型构建成功（图 1A）。单独给予 RPG 可显著降低 T2DM 大鼠的血糖水平（p < 0.001，95% CI：5.26 ~ 7.84）。与单独给予 RPG 的 T2DM 大鼠相比，RPG 与 EUG 联合给药可进一步以 EUG 剂量依赖性方式降低血糖水平（p < 0.001，EUG 50 mg 组 95% CI：2.01 ~ 4.59；EUG 100 mg 组 95% CI：4.12 ~ 6.70；EUG 150 mg 组 95% CI：5.12 ~ 47.70）（图 1B）。
EUG 提高了 T2DM 大鼠中 RPG 的.......
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2型糖尿病（T2DM）是一种需要长期治疗的慢性代谢性疾病，患者常因合并心血管疾病和肾脏疾病等基础疾病而需同时服用多种药物32。联合用药显著增加了药物相互作用（DDI）的风险，因其可能影响降糖药物的吸收、代谢或疗效，从而导致低血糖昏迷、血糖水平失控等急性风险33。此外，还可能加重器官损伤，加速并发症的进展34。因此，DDI评估不仅是避免不良反应、维持T2DM患者血糖稳定的前提，也是降低并发症发生率、改善患者长期预后的重要手段，凸显了DDI评估在保障联合用药安全性中的关键作用。
STZ 常用于诱导 2 型糖尿病动物模型，因其可靶向胰腺 β 细胞 通过 葡萄糖转运蛋白2将亚硝基脲基团释放，该基团产生自由基，损伤β细胞的DNA，耗竭能量，促进β细胞凋亡，导致胰岛素分泌不足，进而引发2型糖尿病35既往研究已探讨了STZ诱导的2型糖尿病（T2DM）中的药物相互作用（DDI）.......
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作者对本文讨论的任何材料均无财务或所有权利益。
本研究由“通眩针刺联合前庭康复训练治疗前庭性偏头痛的临床研究（2018187）”和“基于生物信息学技术的黄嘌呤氧化酶抑制剂筛选及网络药理学分析（YDZJ202301ZYTS121）”资助。
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| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 乙腈 | Merck, Germany | 34851 | ≥99.9% |
| 色谱柱 | Phenomenex, USA | 00G-4041-E0 | 250 mm × 4.6 mm，粒径 5 μm |
| DAS | 北京博智源，中国 | - | 3.0 |
| EUG | MUST 生物技术，中国 | A0074 | 纯度 ≥99% |
| GraphPad Prism | GraphPad Software, USA | - | 9.0.0 |
| 高效液相色谱 | 岛津公司，日本 | 228-45147-42 | RF-20A |
| 酮康唑 | Merck, Germany | K1003 | 纯度 99.0–101.0% |
| 雄性 Sprague-Dawley 大鼠 | 上海实验动物中心，中国 | - | 200–250 g |
| NADPH | Merck, Germany | 10107824001 | 97%（干重） |
| OneTouch Ultra2 血糖仪 | Life Scan Inc., USA | https://shop.onetouch.com/onetouch-sup-reg-sup-ultra-sup-reg-sup-2-meter/product/OTSUS05_0019 | - |
| PBS | Merck, Germany | P4474 | pH 7.4 |
| RLM | Merck, Germany | M9066 | - |
| RPG | Merck, Germany | R9028 | 纯度 ≥98% |
| STZ | Merck, Germany | S0130 | ≥98%（HPLC） |
| EUG，丁香酚；RPG，瑞格列奈；RLM，大鼠肝微粒体；NADPH，β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；STZ，链脲佐菌素；PBS，磷酸盐缓冲液。 |