本文介绍了一种可解释的机器学习工作流程，用于急性胆管炎的三项特定结局任务：普通病房脓毒症预测、普通病房住院死亡率预测以及重症监护病房（ICU）28天死亡率预测。该工作流程整合了特征选择、模型比较、SHAP解释、回归分析以及列线图构建。
需要JoVE订阅才能观看此内容。 请登录或开始免费试用
研究文章
* These authors contributed equally
本文介绍了一种可解释的机器学习工作流程，用于急性胆管炎的三项特定结局任务：普通病房脓毒症预测、普通病房住院死亡率预测以及重症监护病房（ICU）28天死亡率预测。该工作流程整合了特征选择、模型比较、SHAP解释、回归分析以及列线图构建。
本研究探讨了急性胆管炎中与脓毒症相关的因素，并建立了针对脓毒症和死亡率的特异性预后模型。我们回顾性分析了来自两个中心共1,999例患者的数据，其中包括1,561例收治于普通病房的患者和438例收治于重症监护室（ICU）的患者。针对每项预测任务，数据按7:3的比例划分为训练队列和内部验证队列。构建并比较了逻辑回归（LR）、随机森林（RF）、支持向量机（SVM）和极端梯度提升（XGBoost）模型，并采用SHAP（Shapley Additive Explanations）方法进行模型解释。普通病房患者中有544例（34.85%）发生脓毒症，ICU患者中有299例（68.3%）发生脓毒症。在普通病房脓毒症预测中，LR模型在内部验证中取得最高AUC值（0.826；训练集AUC为0.893）。在普通病房队列中，脓毒症与较低的院内生存率相关；在ICU队列中，脓毒症与较差的28天生存率相关。ICU患者28天死亡率列线图纳入了急性生理评分III（APS III）、血红蛋白（Hb）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、乳酸（Lac）、总胆红素（TBil）、白蛋白、脓毒症状态和肾损伤，其AUC为0.840。普通病房患者院内死亡率列线图纳入了白蛋白、肾损伤、脓毒症状态、血尿素氮（BUN）、TBil和天冬氨酸氨基转移酶（AST），其AUC为0.904。经内部验证的模型显示出初步的特异性结局风险分层判别能力。在临床应用前，尚需开展多中心前瞻性外部验证。
急性胆管炎是一种由胆道梗阻和细菌增殖引起的潜在危及生命的胆道感染1。该病最早由Charcot于1877年描述为“肝热”，其典型表现为Charcot三联征：发热、右上腹疼痛和黄疸。重症患者可表现为Reynolds五联征，在三联征基础上增加低血压和意识状态改变2。常见病因包括胆总管结石、胆道狭窄、胆道肿瘤及寄生虫阻塞；其中胆总管结石约占病例的一半1。胆道梗阻导致胆汁淤积和胆管内压力升高，可损害胆道上皮屏障，促进细菌移位，并引发炎症反应3。总体病死率约为2.7%至10%，但在重症病例中可高达50%4。在重症急性胆管炎中，细菌和内毒素可进入血液循环，引发全身性炎症反应和脓毒症。
脓毒症的特征是由于宿主对感染产生失调的反应而导致危及生命的器官功能障碍，并可能进展为多器官衰竭5。全球每年约发生4890万例脓毒症病例，脓毒症相关死亡占所有死亡的约19.7%6。尽管急诊和重症监护领域已取得进展，脓毒症的病死率仍然较高7。2018年东京指南（TG18）被广泛用于诊断和评估急性胆管炎的严重程度2。然而，识别合并脓毒症并预测不良预后仍具有挑战性14。因此，改进的风险分层方法可能有助于识别需要更密切评估的患者。
既往研究已发现血液学指标以及肝肾功能检测指标可作为急性胆管炎严重程度和预后的潜在标志物8。序贯器官衰竭评分（Sequential Organ Failure Assessment, SOFA）被广泛用于量化器官功能障碍，在脓毒症中具有预后评估价值9。急性生理评分III（Acute Physiology Score III, APS III）是APACHE III中的急性生理学组成部分，用于汇总生理紊乱情况，有助于重症监护病房（ICU）患者的死亡风险评估10。心血管疾病、糖尿病和慢性肝病等合并症可能进一步增加不良结局的风险11。然而，针对急性胆管炎患者脓毒症和死亡结局的特异性预测模型，目前证据仍然有限。
机器学习 increasingly 被应用于结构化临床数据，以识别复杂模式并支持风险评估12,13。因此，我们开发并进行了内部验证，构建了三种可解释的机器学习模型，分别用于以下三项不同任务：普通病房脓毒症预测、普通病房住院死亡率预测以及重症监护病房（ICU）28天死亡率预测。我们比较了LR、RF、SVM和XGBoost模型，并使用SHAP方法量化特征重要性以及解释个体预测结果。本研究的目的是评估针对不同结局的预测性能和模型可解释性，而非建立临床决策系统。在这些模型可用于常规临床应用之前，尚需进行前瞻性多中心外部验证。
访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。
本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则进行。滨海县人民医院伦理委员会批准了本研究（批准号：2024-BHKYLL-055）。
方法
患者
我们回顾性纳入了2020年1月至2024年8月期间在中国滨海县人民医院和淮安市第二人民医院两家中心诊断为急性胆管炎的1,999名成年患者。其中，1,561名患者收治于普通病房，438名患者入住重症监护病房（ICU）。本研究方案经滨海县人民医院伦理委员会批准（批件号：2024-BHKYLL-055）。所有研究参与者或其法定授权代表均签署了书面知情同意书。
如果患者满足以下条件，则具备入选资格：（1）经医师确诊为急性胆管炎；（2）年龄在18岁及以上；（3）具有完整的医疗记录以及与相关结局对应的随访数据。
如果患者（1）患有预期会显著影响生存的并发恶性肿瘤，（2）无法提供知情同意，或（3）失访，则被排除在外。
临床数据收集与随访
临床特征和实验室数据从滨海县人民医院和淮安市第二人民医院的病历资料中回顾性提取。人口统计学和病史变量包括性别、年龄、心血管疾病、糖尿病、肝炎、肝硬化、高脂血症和脑卒中。患者入住普通病房或重症监护室（ICU）后首次可获得的实验室检测指标包括白细胞计数（WBC）、血小板计数（PLT）、血红蛋白（Hb）、白蛋白、钠、钾、氯、乳酸（Lac）、总胆红素（TBil）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、肌酐（CR）和血尿素氮（BUN）。记录的干预措施包括胆道支架置入、内镜逆行胰胆管造影（ERCP）和经皮穿刺引流。疾病严重程度评估指标包括SOFA评分、APS III评分以及是否需要机械通气。血液标本采用标准化的自动化实验室流程进行处理。对于出院存活的患者，根据随访需要通过门诊复诊或电话联系进行随访。根据Sepsis-3标准在整个住院期间评估脓毒症状态；因此，脓毒症组包括入院时已存在脓毒症的患者以及住院期间新发脓毒症的患者。由于无法获得脓毒症确切发病时间，且住院时间被保留在最终的普通病房脓毒症模型中，因此无法为该模型建立统一的前瞻性入院时间预测时间点。该模型应被理解为一种回顾性院内风险分层模型。
结果
该研究评估了三个相关但不同的预测任务。主要结局是根据Sepsis-3标准确定的急性胆管炎普通病房患者住院期间的脓毒症状态。次要结局包括普通病房队列中的全因住院死亡率（定义为出院前死亡）以及ICU队列中的全因28天死亡率（定义为进入ICU后28天内死亡）。
统计学分析
使用Shapiro-Wilk检验评估每个连续变量的分布情况。符合正态分布的变量以均值±标准差表示，并采用独立样本Student t检验进行比较；当方差齐性假设不满足时，则使用Welch t检验。不符合正态分布的变量以中位数和四分位距（IQR）表示，并采用Wilcoxon秩和检验进行比较。分类变量以频数和百分比表示，根据情况采用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。所有检验均为双侧检验，P < 0.05被认为具有统计学意义。
根据是否存在脓毒症对患者进行分层。在普通病房队列中，采用多变量逻辑回归分析确定与脓毒症相关的因素；结果以比值比（OR）及95%置信区间（CI）表示。采用Kaplan-Meier生存曲线和log-rank检验比较普通病房队列中伴或不伴脓毒症患者的院内生存率，以及重症监护病房（ICU）队列中28天生存率。对两个队列分别建立Cox比例风险模型，结果以风险比（HR）及95% CI表示。
构建了四个逐步调整的Cox模型。模型1未进行任何调整。模型2对年龄和性别进行了调整。模型3进一步对高血压、糖尿病、心力衰竭、脑卒中和肾损伤进行了调整。在普通病房队列中，模型4 additionally 调整了白细胞计数（WBC）、血红蛋白（Hb）、血小板计数（PLT）、白蛋白、肌酐（CR）、尿素氮（BUN）、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、钠、钾、氯和乳酸（Lac）。在ICU队列中，模型4 additionally 包含了APS III和SOFA评分，因为这些严重程度评分仅对ICU患者可用。
针对每项预测任务，均使用固定的随机种子数500，将相应的完整病例数据集按7:3的比例划分为训练队列和内部验证队列。所有特征筛选过程仅在训练队列中进行；内部验证队列不参与预测变量的筛选。在训练队列中，采用10折交叉验证的LASSO回归和Boruta算法来识别候选预测因子。对于LASSO回归，保留lambda.min处系数非零的预测因子。Boruta算法独立运行，最多进行5,000次迭代。所得候选预测因子被一致用于构建每项任务的四种模型：LR（逻辑回归）、RF（随机森林）、SVM（支持向量机）和XGBoost。二分类临床变量编码为0或1。在拟合LR、RF或XGBoost模型前，未进行人工归一化或转换处理。LASSO和SVM的缩放处理遵循各自软件实现的默认设置，并将训练队列中得出的预处理参数直接应用于内部验证队列。未使用过采样、欠采样、合成少数类过采样技术（SMOTE）或人工指定的类别加权方法。表现最优的模型定义为在四种预设模型中内部验证总体性能最高的模型，而非每种算法的完全优化版本。拟合后的训练队列模型随后在内部验证队列中进行评估。完整的工作流程见补充图1，具体实现细节见补充表1。
采用受试者工作特征曲线下面积（AUC）、敏感性、特异性、召回率、F1 分数和准确率来评估模型性能。AUC 概括了在所有可能分类阈值下的区分能力，其中 0.5 表示无区分能力，1.0 表示完全区分能力。在选定的阈值下，真阳性（TP）和真阴性（TN）分别为被正确分类为阳性和阴性的样本，而假阳性（FP）和假阴性（FN）则为被错误分类的样本。在二分类中，敏感性等同于召回率，计算公式为 TP/(TP + FN)；特异性为 TN/(TN + FP)；精确率为 TP/(TP + FP)；F1 分数为 2 × 精确率 × 召回率/(精确率 + 召回率)；准确率为 (TP + TN)/(TP + TN + FP + FN)。阳性类别分别为：普通病房脓毒症预测模型中的脓毒症（编码为 1）、普通病房院内死亡预测模型中的院内死亡（编码为 1），以及 ICU 28 天死亡预测模型中的 28 天内死亡（编码为 1）。相应的阴性类别分别为无脓毒症、存活出院和 28 天存活（均编码为 0）。
选择了四种有监督的机器学习算法，以代表针对结构化临床数据的互补性策略。逻辑回归（LR）作为可解释的参考模型，用于分析相加性线性关联。随机森林（RF）代表一种基于装袋（bagging）的集成方法，能够建模非线性关系和变量交互作用，同时降低方差。支持向量机（SVM）代表一种基于边界的分类器，可在中等规模数据集中适应非线性决策边界。XGBoost 代表一种正则化提升算法，能够捕捉高阶交互作用和非线性模式。所有算法均使用相同的候选预测变量集，并在每项预测任务的相同训练集和内部验证队列中进行评估。
针对每种结局的最佳模型进行SHAP分析，以量化全局特征重要性并解释个体预测。列线图的构建遵循特定结局的流程：对于普通病房脓毒症结局，将候选预测因子纳入多变量逻辑回归模型，保留统计学上显著（P < 0.05）的变量，并将其纳入最终的列线图；对于两种死亡率结局，预测因子的选择基于相应最佳模型的全局SHAP特征重要性结果，不再进行基于P值的额外剔除。
在回顾性数据库构建过程中，缺少相关分析所需的临床、实验室或结局数据的记录在纳入最终分析数据集之前被排除。未保留详细的纳入前筛选日志，因此无法重建因数据缺失而被排除的记录数量以及原始变量层面的缺失模式。最终确定的普通病房队列（n = 1,561）和重症监护病房（ICU）队列（n = 438）在相应分析所用变量中均无缺失值（缺失率为0%），且未进行任何统计学插补。所有1,561名普通病房患者均被纳入脓毒症和住院死亡率分析，所有438名ICU患者均被纳入28天死亡率分析。最终数据集中各变量的完整性情况见补充表2。
采用机器学习分析平台进行机器学习分析。使用开源统计计算环境和统计软件进行传统的统计分析。所有统计检验均为双侧检验，以 P < 0.05 为差异具有统计学意义。
访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。
研究队列的基线特征
本研究共纳入1,999例因急性胆管炎住院的患者：其中1,561例属于普通病房队列，438例属于重症监护病房（ICU）队列。在普通病房队列中，544例患者发生或已存在脓毒症，1,017例无脓毒症；在ICU队列中，299例患者存在脓毒症，139例无脓毒症。按脓毒症状态分层的基线特征见表1。在普通病房队列中，合并脓毒症的患者年龄更大，血钾、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、肌酐（CR）和血尿素氮（BUN）水平高于无脓毒症患者（均P < 0.05），而血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）和白蛋白水平较低（均P < 0.05）。糖尿病、心力衰竭、高脂血症、肾损伤及住院时间较长在脓毒症患者中更常见或程度更重（均P < 0.05）；脑卒中、高血压和肝炎在两组间差异无统计学意义。在ICU队列中，合并脓毒症患者的血钾、总胆红素（TBil）、AST、CR和BUN水平更高，白蛋白水平更低（均P < 0.05）。肾损伤和ICU住院...
访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。
急性胆管炎是一种可能危及生命的胆道感染。尽管轻度疾病通常对治疗反应良好，但在重症病例中，报道的死亡率可高达50%1,5。当出现脓毒性休克时，死亡率可能接近40%14。脓毒症表明感染已不再局限于胆道，可能迅速进展为全身性炎症反应和多器官功能障碍。因此，识别与脓毒症及不良预后相关的因素尤为重要，特别是在需要重症监护病房（ICU）治疗的患者中。
本研究纳入的1,999例患者中，843例（42.17%）患有或发生了脓毒症。普通病房队列中的比例为34.85%，重症监护病房（ICU）队列中为68.3%；ICU中比例较高可能反映了基线疾病严重程度更高。脓毒症患者往往年龄更大，这与既往研究结果一致，且可能与年龄相关的生理功能衰退、免疫功能受损以及更高的共病负担有关。15 Liu 等16 采用年龄、呼吸机支持持续时间、糖尿病、凝血功能障碍和收...
访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。
作者声明不存在任何竞争性的经济或非经济利益。在稿件修改过程中，使用了 ChatGPT（OpenAI）协助语言润色、语法修正、表达清晰性及结构优化。该工具未用于生成或分析研究数据，也未用于独立推导科学结论。所有经人工智能辅助生成的内容均已被作者严格审阅并核实，作者对稿件的准确性、完整性和原创性负全部责任。参与同意：已从所有参与者或其法定授权代表处获得书面知情同意书。
感谢本文所有合作者在数据分析和撰写方面所做的贡献。基金支持：本工作得到江苏医学院2024年校地协同创新研究项目（202491011，202491007）以及常州市科学技术局（CJ20239026，CJ20244028）的资助。
访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| Boruta (R 包) | [version/CRAN] | 在训练队列中运行的特征选择算法 | |
| glmnet / LASSO (R 包) | [version/CRAN] | 采用 10 折交叉验证的 LASSO 回归，用于特征选择 | |
| R | 统计计算 R 基金会 | version 4.3.2 | 开源统计计算环境 |
| SHAP 实现 | [version] | 用于模型解释的 Shapley 加性解释方法 | |
| Stata | StataCorp | version 17.0 | 用于常规分析的统计软件 |
| XGBoost 实现 | [version] | 极端梯度提升模型 | |
| Xsmart 分析平台 | [version] | 机器学习分析平台 |
访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。