本文综述评估了珍珠粉、珍珠层及由珍珠层提取的水溶性基质（WSM）作为成骨生物材料候选物的潜力。重点强调了支持珍珠特异性成骨活性的证据强于高剂量细胞毒性或自噬介导损伤的证据，并指出了当前研究在标准化表征、剂量-反应测试、应激检测、自噬流验证以及更长期的体内安全性评估方面仍存在不足与需求。
本文内容
摘要
摘要
珍珠粉、珍珠层以及由珍珠层提取的水溶性基质（WSM）是具有重要潜力的天然矿物-有机复合材料，在骨再生研究领域日益受到关注。其生物学活性不仅取决于碳酸钙含量，还与可溶性基质成分有关，这些成分能够影响成骨细胞行为、矿化沉积以及细胞应激反应。本文通过综述性回顾，比较了针对珍珠特异性成骨作用的细胞、支架及骨缺损修复模型研究，并结合部分纳米颗粒对照研究，以探讨当前尚未解决的安全性问题。现有针对珍珠的研究普遍支持其具有成骨活性，尤其是在前成骨细胞或成骨细胞谱系模型以及含有WSM的材料中表现显著；然而，由于不同研究在物种来源、提取方法、颗粒尺寸、释放行为、剂量及终点指标选择方面存在差异，证据仍呈现异质性。关于纳米珍珠粉与自噬相关成骨分化的关联，现有数据在MC3T3-E1模型中显示出良好前景；但目前针对珍珠的文献中，对于高剂量毒性、自噬流受损、免疫原性、重金属相关风险、降解速率匹配的组织修复以及长期生物安全性等方面的直接证据仍然有限。未来的研究应将材料表征、剂量-效应关系测试、氧化应激与线粒体功能检测、自噬流分析以及成骨相关终点指标整合于统一的实验设计中。此类系统性研究对于明确基于WSM或纳米珍珠的制剂是否能够为骨再生生物材料的开发提供可重复且安全的成骨作用窗口至关重要。
引言
骨修复有两个基本需求：需要一种材料填充缺损，同时促进成骨细胞系细胞生成细胞外基质并实现矿化。Lamghari 等人研究表明，珍珠母可刺激骨髓细胞并支持骨形成。Rousseau 发现，珍珠母的水溶性基质（WSM）组分可使 MC3T3-E1 前成骨细胞的矿化过程提前启动1,2。传统的自体移植、同种异体移植、羟基磷灰石和β-磷酸三钙虽仍具应用价值，但可能受限于供区并发症、来源有限、整合程度不一、脆性大、重塑缓慢或生物学信号不足等问题。因此，珍珠来源的材料正被研究作为具有生物活性的天然矿-有机复合替代物，而不仅仅是单纯的碳酸钙填充材料。
珍珠与珍珠层相关但并不相同。珍珠粉由珍珠本体加工而成，主要成分为碳酸钙，并含有较少的有机成分；而珍珠层是珍珠贝类贝壳的内层，即俗称的“母贝珠”，具有高度有序的文石-有机物层状结构。从珍珠层提取的可溶性组分（WSM）即来源于此基质。这些差异具有重要意义，因为全粉暴露、可溶性提取物暴露、支架掺入以及纳米级颗粒暴露可能产生不同的释放特性、细胞接触模式及生物学效应。
本综述仅将对比纳米颗粒研究用作危害信号及提出假设的证据。二氧化钛、银、羟基磷灰石、氧化锆及其他非珍珠纳米颗粒可能在成骨细胞相关模型中引发活性氧（ROS）、损害线粒体、造成溶酶体应激并改变自噬过程。这些效应应为针对珍珠的特异性安全性测试提供指导，但不应将其解读为纳米珍珠粉会产生相同损伤模式的直接证据。
综述与观点
珍珠粉、珍珠层及水溶性基质的组成与生物活性
珍珠层不仅仅是碳酸钙。贝壳材料在矿物相中包含可溶性和不可溶性有机基质。可溶性珍珠层蛋白能够调节碳酸钙的沉淀过程，而对水溶性基质（WSM）的蛋白质组学研究已鉴定出具有潜在成骨活性的蛋白质，包括参与矿物结合、基质组装以及类似生长因子信号传导功能的蛋白3,4,5。因此，关于WSM生物活性的论述应明确指出所涉及的物种、提取方法、组分及实验模型，而不应将WSM视为一种可互换的单一材料。
纳米珍珠粉的制备与表征
在进行生物学测试之前，应报告最低限度的表征清单：来源物种及组织、灭菌方法、粒径分布、形貌、晶相、zeta电位、在培养基中的分散稳定性、聚集状态、内毒素或生物负载情况（如适用）、水溶性基质（WSM）含量、蛋白质谱、钙离子释放量、WSM释放动力学以及批间重复性。研究还应包括对照组，以区分碳酸钙效应与有机基质效应，例如仅含碳酸钙的颗粒、去蛋白或酶处理的WSM、粒径匹配的非珍珠对照、仅支架对照以及仅WSM对照（如适用）。
近期的支架研究表明，珍珠来源的材料可与现代制造策略相结合。珠母层WSM、珠母层粉末以及仿珠母层相已被整合到多孔、分层及打印支架中6,7,8。审稿过程中推荐的增材制造研究进一步强调了可控结构、形状记忆行为、光热功能以及复合增强是针对复杂缺损的相关设计方向9,10,11,12,13。对于珍珠来源的生物材料，应结合释放行为和细胞应激终点来评估这些方法，因为支架结构可能同时影响成骨信号传导和细胞毒性暴露。
珍珠来源材料的成骨作用
成骨证据的强度应根据终点指标的层次进行解读。细胞活力和增殖反映生物相容性，但不能证明成骨分化。碱性磷酸酶（ALP）和Runt相关转录因子2（Runx2）是早期分化的标志。I型胶原、骨桥蛋白（OPN）、骨钙素（OCN）以及骨形态发生蛋白-2（BMP-2）则提供与基质相关信号通路的后期证据。茜素红染色和矿化沉积支持成骨成熟，尤其是在数据经细胞数量归一化后更具说服力。体内成像、组织学分析、力学整合以及缺损闭合所提供的修复证据，强于孤立的标志物变化。已有若干针对珍珠材料的研究支持其在早期和晚期成骨终点均具效应，但目前关于细胞数量归一化、释放动力学及长期组织安全性的报告仍不一致1,6,7,8,14,15,16,17。
| 研究/证据类型 | 材料/模型 | 剂量或持续时间 | 成骨终点指标 | 检测的自噬标志物 | 证据水平/局限性 |
| 原始研究1 | 珍珠母；骨髓细胞及体内骨形成 | 未报告（NR） | 骨形成和细胞反应 | 否 | 具有直接成骨证据；早期模型报道 |
| 原始研究2 | 水溶性珍珠母提取物（WSM）；MC3T3-E1细胞 | 未报告（NR） | 早期矿化 | 否 | 特异性来自WSM信号；组分身份尚未完全明确 |
| 原始研究14 | 水溶性珍珠母生物活性成分；成骨细胞检测 | 未报告（NR） | 抗氧化活性及分化标志物 | 否 | 支持生物活性；剂量标准化有限 |
| 原始研究15 | 纳米级珍珠母颗粒；MC3T3-E1细胞 | 可控的WSM/钙释放；本表中确切比较剂量未报告（NR） | 成骨诱导标志物 | 否 | 将释放特性与成骨作用关联；安全性终点有限 |
| 原始研究16 | 水溶性纳米珍珠粉；MC3T3-E1细胞 | 从提取的手稿中未报告（NR） | 成骨标志物及分化 | 是 | 自噬与分化相关；自噬流和挽救实验证据需进一步扩展 |
| 支架研究（原始）6-8 | 含水溶性组分（WSM）/珍珠母粉末/珍珠母衍生复合材料的支架或缺损模型 | 未报告（NR）或模型特异性 | 矿化、组织学、缺损修复 | 通常否 | 具有转化相关性；支架结构可能干扰组分效应的解析 |
表1：珍珠来源材料在成骨及骨修复中的代表性研究。 本表区分了原始研究与更广泛的支架证据，并使用NR表示所提取来源中未报告的细节。缩写：ALP = 碱性磷酸酶；OCN = 骨钙素；OPN = 骨桥蛋白；BMP-2 = 骨形态发生蛋白2；ARS = 茜素红染色；NR = 未报告。
细胞毒性、氧化应激和线粒体应激
通过可转移的暴露参数，可将对比纳米颗粒的数据进行关联：颗粒大小、颗粒数量、聚集状态、表面电荷、蛋白冠、摄取途径、溶酶体负担、剂量度量、暴露持续时间、活性氧（ROS）生成、线粒体膜电位以及凋亡或坏死终点指标。然而，对于材料特异性的组成、可溶性物质释放（WSM释放）、蛋白质介导的信号传导、生物降解性或免疫原性等方面，这些参数则不可直接外推。因此，针对珍珠类材料的研究应直接检测相同的应激终点指标，而不应借用非珍珠类材料的毒性结论18,19,20,21,22,23,24,25,26,27。
临床转化相关的安全性问题
临床转化所需考虑的安全性问题超出了纳米颗粒短期细胞毒性的范畴。珍珠粉及珍珠层来源的制剂应检测铅、汞、镉和砷等重金属残留，并且其限量应符合药典或生物材料质量要求28。文石贝壳微粉（WSM）还含有异源性的贝壳来源蛋白，因此需评估其免疫原性、补体激活、巨噬细胞极化以及炎症记忆效应。材料的降解速率应与骨再生速率相匹配，并需追踪降解产物在局部组织、血液、肝脏、肾脏及排泄途径中的分布。在可推广至慢性安全性结论之前，仍需在承重部位或具有临床相关性的缺损模型中开展大动物研究。
自噬作为一种细胞应激反应
自噬是一种基于溶酶体的再循环过程。保护性自噬是指自噬体形成增加并有效清除，从而维持细胞存活、线粒体质量、氧化还原平衡以及分化能力。功能障碍性自噬则指自噬流受阻、溶酶体负担过重、LC3-II 或 p62 累积而未被清除，或与自噬相关的细胞死亡及成骨功能丧失。仅通过微管相关蛋白 1 轻链 3（LC3）、sequestosome 1（p62）和 Beclin-1 的变化无法区分这些状态；需要使用巴佛洛霉素 A1（bafilomycin A1）、氯喹、基因调控、时间过程分析以及细胞活力挽救实验设计，以验证自噬流及因果关系29,30,31,32。
WSM 可能调控自噬的分子通路
最直接的珍珠特异性机制仍是 MC3T3-E1 细胞中报道的丝裂原活化蛋白激酶激酶/细胞外信号调节激酶（MEK/ERK）相关的自噬与分化反应16。更广泛的成骨细胞与生物材料文献提示，可能存在与 AMP 激活蛋白激酶（AMPK）、磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）、去乙酰化酶 1（SIRT1）、活性氧敏感的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路、Yes 相关蛋白（YAP）/β-连环蛋白、mTOR/UNC-51 样自噬激活激酶 1（ULK1）以及线粒体自噬相关通路之间的串扰29,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41。目前，启动这些信号的受体及 WSM 成分尚未充分明确。根据蛋白质组学证据，可能的输入因子包括矿物结合蛋白、骨钙素样或基质组织蛋白、以及转化生长因子-β 家族相关的信号模体，但这些假定的联系仍需通过组分分离、受体阻断、基因扰动和挽救实验加以验证。
自噬在成骨分化中的双重作用
关于珍珠的特异性证据大多显示了其有益的一面。Cheng 等人报道，水溶性纳米珍珠粉可增加 MC3T3-E1 细胞中的成骨标志物，而抑制自噬会削弱分化反应16。这支持了自噬在该模型中具有关联性及可能的促进作用。然而，不应将其视为自噬是所有珍珠来源制剂普遍因果中介的证据，因为药理学抑制剂可能存在脱靶效应，且许多研究尚未将通量验证与遗传学或挽救实验方法相结合。
| 背景 | 自噬标志物数据 | 自噬流检测方法 | 结果 | 解释 |
| 水溶性纳米珍珠粉；MC3T3-E1 | 报告了LC3/p62通路变化 | 提取的手稿中自噬流验证不完整 | 成骨标志物升高；抑制剂减弱反应 | 珍珠特异性与分化相关 |
| 成骨细胞中的氧化/代谢应激 | LC3、p62、Beclin-1、AMPK 或 PI3K/AKT/mTOR 的变化 | 方法多样；通常需要巴佛洛霉素 A1/氯喹 | 根据应激类型表现为保护或凋亡 | 界定保护性与功能障碍性自噬 |
| 钛/银/二氧化硅/钽/硅酸二钙对照研究 | LC3/p62 及通路变化 | 方法多样；部分研究包含自噬流或调控检测 | 成骨、增殖或损伤 | 为珍珠相关研究提供假设依据 |
| 未来珍珠来源的制剂研究 | LC3-II、p62、Beclin-1、线粒体自噬标志物 | 必需：溶酶体抑制剂联合时间过程检测，条件允许时进行基因干预/挽救实验 | 细胞活力、ROS、线粒体膜电位、矿化能力 | 用于分类适应性、中性或有害反应 |
表2：与成骨细胞及生物材料反应相关的自噬证据。 本表将仅检测标志物的研究与需要通量验证的研究分开，并区分基于珍珠特有的证据与来自对照组推导出的假设。缩写：LC3 = 微管相关蛋白1轻链3；p62 = 接头蛋白p62；TEM = 透射电子显微镜；NR = 未报道。
WSM介导的细胞毒性-自噬-成骨轴
该假想轴是一个可验证的模型，而非已确立的信号通路。其中直接与珍珠相关的部分是指在选定的细胞和支架模型中，WSM或纳米珍珠暴露与成骨标志物之间的关联。基于对照推导出的部分则是可能存在的高应激分支，涉及活性氧（ROS）、线粒体损伤、溶酶体负担以及自噬受阻。待验证的假设是：在特定阈值下，适应性自噬将转变为功能失调的自噬，并导致成骨能力下降。
根据现有的剂量-反应逻辑，可划分出三个临时区域以指导实验。成骨促进区应保持细胞活力，维持线粒体膜电位，避免活性氧（ROS）的延迟积累，表现出完整的自噬流，并在归一化至细胞数量后增加矿化程度。无明显效应区则表现为对材料具有耐受性，但无显著的成骨增益。毒性损伤区则表现出细胞活力下降、持续性ROS积累、线粒体功能障碍、p62蛋白积聚或自噬流受阻、炎症激活以及成骨相关终点指标降低。颗粒尺寸、聚集状态、暴露时间以及WSM释放速率等因素可能影响这些区域的划分（图1）。
图 1: 基于证据映射的 WSM-细胞毒性-自噬-成骨框架。 实线箭头表示由珍珠特异性研究支持的关系，包括选定的 WSM 或纳米珍珠对成骨标志物的影响。虚线箭头表示由对照比较推导出或假设的关联，包括活性氧（ROS）积累、线粒体损伤、溶酶体负担、自噬受阻以及成骨作用减弱。缩写：WSM = 水溶性基质；ROS = 活性氧。 请点击此处查看该图的放大版本。
挑战与局限性
本文属于叙述性综述，而非系统性综述。所选研究旨在梳理与珍珠相关的成骨证据、珍珠层/可溶性基质成分证据、支架与缺损修复模型，以及涉及氧化应激、线粒体损伤和自噬的对照纳米颗粒研究。未进行正式的荟萃分析、偏倚风险评分或全面的系统性检索。因此，本综述应被理解为一项证据图谱与研究议程，而非对效应量的定量估计。
不同主张的证据强度存在差异。部分珍珠来源材料具有直接成骨活性的证据为中等强度。特定于全珍珠粉（WSM）的作用具有合理性，但依赖于制备方式。支架介导的促进作用仅有中等程度支持，且受到材料结构和载体效应的混杂影响。 在体 修复具有前景，但其应用仍受限于随访时间的长短和安全性终点。针对珍珠特异性的高剂量细胞毒性及自噬介导的损伤，目前仍缺乏充分证据或尚属假设，需进一步通过流量、活性氧、线粒体功能、炎症反应及长期观察等指标加以验证。 体内未收集任何数据。
未来展望
短期内的优先事项是标准化材料表征，明确活性的 WSM 成分，并建立自噬流检测的最低要求。建议采用同一批次材料的实验方案，检测以下指标：粒径、形貌、Zeta 电位、晶相、在培养基中的聚集状态、WSM 释放曲线、钙离子释放、活性氧（ROS）、线粒体膜电位、溶酶体功能、自噬流、细胞活力、碱性磷酸酶（ALP）、Runx2、骨桥蛋白（OPN）、骨钙素（OCN）以及矿化能力。研究报告应注明剂量度量方式、血清条件、暴露时间、以细胞数量为基准的归一化方法，以及是否使用了自噬流抑制剂（如巴佛洛霉素 A1 或氯喹）。
长期目标是确定个体化或缺陷特异性的剂量范围，评估在大动物模型中的长期安全性，比较材料降解速率与骨再生速率，并完成多中心的临床前验证。通过/不通过标准应包括可接受的急性和延迟性细胞活力、无持续性活性氧（ROS）或线粒体损伤、以细胞数量归一化后矿化能力保持或增强、WSM释放具有可重复性、无慢性炎症或异位组织反应、重金属和内毒素水平在可接受范围内，以及降解产物与局部和全身代谢相容（图2）。
图 2：珍珠源性生物材料的剂量窗口模型。低至中等暴露区代表假定的促进成骨窗口；中间区域表示无明显益处的耐受状态；高剂量或长期暴露区代表一个尚需针对珍珠材料进行验证的假设。箭头标签表明，颗粒尺寸、聚集状态、WSM释放速率以及暴露持续时间均可改变各区域的边界。请点击此处查看该图的放大版本。
结论
部分珍珠衍生制剂及含水溶性物质（WSM）的配方在特定的临床前模型中显示出成骨潜力，但此类证据尚不能推广至所有纳米珍珠或WSM制剂，原因在于缺乏标准化的剂量、释放、自噬流及安全性测试。目前最有力的直接证据集中在特定细胞与支架系统中的成骨促进作用，而关于高剂量珍珠特异性毒性、自噬功能障碍、免疫原性、重金属风险及慢性生物安全性方面的证据仍较薄弱，且常基于对照材料的外推结果。因此，该领域应将WSM与纳米珍珠体系视为具有前景但尚未充分验证的生物材料候选物，未来研究应优先开展可重复的表征、剂量窗口定义，以及成骨效应与安全性终点的平行评估。
披露
作者声明无利益冲突。
致谢
作者感谢海南省科学技术人才创新项目的支持。本综述由海南省科学技术人才创新项目（KJRC2023D25）资助。
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