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方法文章

一种优化的小鼠导丝诱导主动脉瓣狭窄模型实验方案

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DOI：

10.3791/72218

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2026年8月21日

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Laboratory of Cardiac Structure and Function, Institute of Cardiovascular Diseases, West China Hospital, Sichuan University, 2Department of Cardiology, West China Hospital, Sichuan University, 3Cardiac Structure and Function Research Key Laboratory of Sichuan Province, West China Hospital, Sichuan University

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

本方案详细介绍了在C57BL/6小鼠中建立经导丝诱导的主动脉瓣狭窄模型的优化方法。通过定制的3D打印血管支撑平台实现精确的出血控制，术后24小时存活率达95%（19/20），4周时模型总体成功率为90%（18/20）。

摘要

主动脉瓣狭窄（AVS）是一种在老龄化人群中发病率日益增加的主要心血管疾病，然而病变瓣膜组织的稀缺严重限制了机制研究和治疗手段的开发。本方案通过改进本田导丝诱导瓣膜损伤方法，并结合可控的出血管理，建立并优化了一种可重复的小鼠AVS模型。雄性和雌性C57BL/6小鼠接受导丝诱导的主动脉瓣损伤；该操作通过一个定制的3D打印血管支撑平台得以优化，该平台可在导丝插入和撤出过程中实现精确的出血控制。评估指标包括24小时存活率、术后4周的超声心动图评估以及组织病理学验证。优化后的方案实现了95%的24小时存活率（20只动物中存活19只）；在存活小鼠中，94.7%（19只中18只）在术后4周达到预设的血流动力学成功标准，整体模型成功率为90%（20只动物中18只成功建模），经超声心动图和组织学分析确认。该标准化模型为研究瓣膜退变机制及评估潜在治疗干预措施提供了可靠且可重复的实验平台。

引言

瓣膜性心脏病在发达国家和发展中国家仍然是一个重大的医疗负担，其患病率随着人口老龄化而上升1。尽管经导管主动脉瓣植入术（TAVI）已彻底改变了重度主动脉瓣狭窄的治疗方式2,3，但驱动瓣膜退变的细胞和分子机制仍未被充分阐明，且目前尚无获批的药物疗法可用于延缓或逆转疾病进展4,5。瓣膜疾病研究中的一个核心障碍是可用于研究的病变组织极为有限6,7。人类主动脉瓣标本难以获得足够数量，而能够可靠模拟病理性瓣膜改变的动物模型也同样稀缺8。这一空白推动了持续努力，以开发出能够重现主动脉瓣狭窄（AVS）血流动力学和组织病理学特征的动物模型。

传统的饮食干预方法，例如在 ApoE⁻/⁻ 小鼠中进行长期高脂喂养，需要 20–24 周时间，且成功率较低，仅有少数动物能够形成明确的狭窄表型9,10,11,12。Honda 等人描述的导丝诱导瓣膜损伤模型通过颈动脉通路对瓣膜瓣叶实施机械性损伤，解决了上述诸多局限13。该原始技术包括颈动脉解剖、导丝逆行通过至主动脉瓣、反复刮擦瓣叶以及旋转导丝，可在数天内引发快速的血流动力学改变，并在 4 周时形成稳定的狭窄表型13,14,15,16。由于该方法相对快速且直接，近年来已被广泛应用于瓣膜相关研究。然而，仍存在若干重要缺陷：完整的操作细节尚未在文献中充分记录，不同实验室之间缺乏标准化，而出血控制——这一影响该模型围手术期发病率的关键因素——也从未被系统研究过。这些不一致性降低了实验的可重复性，并限制了其临床转化潜力。

人们推测，系统性优化止血过程可显著提高围手术期存活率并增强模型的可靠性。本方案在Honda方法的基础上进行了改进和标准化，引入了一种定制设计的3D打印血管支撑平台。该装置可在颈动脉上施加可调节的纵向张力，在导丝插入和撤出过程中实现完全的临时性止血，同时避免血管受压损伤。采用该方法，优化后的方案实现了95%的24小时存活率（20只动物中19只存活）；在存活动物中，94.7%（19只中18只）在术后4周达到预设的血流动力学成功标准，整体模型成功率达到90%（20只动物中18只成功）。本方案提供了分步操作的详细记录，以促进在不同实验室间的可重复性。

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方案

注意：本方案中描述的所有动物实验操作均遵循《实验动物护理与使用指南》的规定，并已获得中国华西医院机构动物护理与使用委员会（IACUC）的批准（方案编号：20240311055）。实验全程使用雄性C57BL/6小鼠（8–10周龄；体重约22–25 g）和雌性C57BL/6小鼠（8–10周龄；体重约18–20 g）。本方案中使用的所有材料、试剂、仪器、软件及定制设备，包括定制的3D打印血管支撑平台，均列于材料表中。

1. 术前准备与手术切口

  1. 使用异氟烷（3%用于诱导，1.5–2%用于维持）在100%氧气中汽化麻醉小鼠。通过检测足底回缩反射（脚趾夹捏）是否消失来确认麻醉深度充分。
    注意：异氟烷为挥发性麻醉剂。应在具备主动废气清除系统或通风良好的环境中使用，佩戴适当的个人防护装备，并遵循机构安全操作规程。
  2. 在双眼涂抹眼用软膏。将小鼠仰卧位固定于温度可控的手术平台，维持平台温度为37 °C。
  3. 使用化学脱毛膏去除颈部前侧区域的毛发，以准备手术区域。
  4. 用聚维酮碘（或氯己定）与70%酒精（或温热无菌生理盐水）交替消毒皮肤三次，最后使用消毒剂完成消毒。
  5. 沿预定切口线皮下浸润0.5%利多卡因，以实现预先局部镇痛。
  6. 随后使用显微剪刀在颈部前侧正中线稍偏右侧处做一纵向正中皮肤切口（长约1.0–1.5 cm）。
    注意：显微剪刀、针头、导丝及其他锐器可能造成损伤。应小心操作，并将使用过的锐器丢弃至经批准的锐器收集容器中。

2. 血管分离与缝线放置

  1. 在手术体视显微镜下，通过钝性分离浅层筋膜和肌肉组织，暴露右侧颈总动脉（RCCA）。仔细将RCCA与邻近的迷走神经及周围结缔组织分离，注意避免对迷走神经造成机械性刺激。
    注意：在整个操作过程中，需使用温热的无菌生理盐水保持腮腺及暴露组织湿润，以防干燥。
  2. 用6-0丝线在RCCA远端结扎并打结成牢固的非滑脱结，实现永久性结扎。
  3. 在RCCA近端用6-0丝线放置一个松散的滑结，暂不收紧，以备后续插入导丝时使用。

3. 平台应用与动脉切开术

注意：手术前，使用环氧乙烷（EtO）气体对3D打印平台进行灭菌，并充分通风；所有金属外科器械通过高压蒸汽灭菌法进行灭菌。

警告：环氧乙烷具有毒性、易燃性且为致癌物。仅可在经批准的设施中使用环氧乙烷进行灭菌，需保证充分通风，并遵循机构规定的废弃物处理程序。

  1. 将3D打印的血管支撑平台小心地插入RCCA分离段下方，使倒V形顶点正对血管下方。
  2. 通过将预先放置的缝线逐步固定到更高侧方凹槽，缓慢调节平台以增加RCCA的纵向张力。
    注意：倒V形顶点设计为120°角，可顺应血管曲率，同时避免压伤管壁。当动脉搏动不再肉眼可见时，立即停止增加张力。这一关键的视觉终点可确保实现暂时性止血，同时避免血管过度损伤。
  3. 使用显微剪刀在已稳定的RCCA节段上做一小段横向动脉切口（约血管周长的一半）。若张力设置正确，应无明显出血或仅有微量出血。

4. 导丝插入与瓣膜损伤

  1. 在显微镜下观察，将导丝（0.014 英寸 / 0.36 mm 直径）通过横向动脉切口以逆行方向插入动脉腔，朝向主动脉根部。
    注意：该规格符合已发表的导丝损伤模型标准，接近小鼠右侧颈总动脉（RCCA）的管腔直径（~0.4–0.5 mm），导丝与血管直径比约为 0.7–0.9。
    警告：导丝可能刺破血管或周围组织。应在可视条件下缓慢推进，并将使用过的导丝作为锐器或受污染的手术废弃物妥善处理。
  2. 收紧预先放置的近端滑结，使其同时包绕血管和导丝，以实现穿刺部位的完全止血。滑结固定后，小心地将3D打印平台从血管下方移除。
    注意：若插入过程中发生意外出血，或导丝直径造成过大摩擦阻力，可暂时重新放置平台以协助止血，或略微降低平台张力，使血管管腔扩张后再尝试插入。
  3. 在逆行方向上小心推进导丝，经RCCA通过主动脉弓，直至接近主动脉瓣。在实时超声心动图引导下，确认导丝尖端已穿过主动脉瓣并进入左心室。
  4. 在近端滑结完全收紧以维持止血的前提下，通过在主动脉瓣上执行100次推拉（前后）运动，随后对导丝施加100次旋转运动作用于瓣叶，完成机械性瓣膜损伤。
    注意：100次推拉和100次旋转操作是通过大量内部优化实验确定的，能够在手术时间与可靠诱导具有血流动力学意义的狭窄之间达到最佳平衡。

5. 导丝撤出与伤口闭合

  1. 完成瓣膜损伤后，缓慢将导丝从血管中撤出。
  2. 立即把近端滑结转换为永久性非滑结，以结扎近端右颈总动脉（RCCA），防止术后出血。
  3. 使用间断的5-0尼龙缝线或外科伤口夹关闭皮肤切口。
  4. 术后不要给予非甾体类抗炎药（NSAIDs）。不要给予围手术期抗生素，因为该操作是在无菌条件下进行的。
  5. 将动物转移到清洁、保温的恢复笼中，并持续监测，直至完全恢复自主活动能力。

6. 瓣膜跨瓣血流动力学的超声心动图评估

  1. 在术后4周对所有存活的小鼠进行超声心动图评估，以评价主动脉瓣狭窄的严重程度。
  2. 将动物置于含有3%异氟烷的100%氧气诱导室中进行麻醉。通过确认足底回缩反射消失来验证麻醉深度。使用化学脱毛膏去除前胸壁的毛发。在双眼涂抹眼用软膏，以防止角膜干燥。
  3. 将麻醉后的小鼠以仰卧位转移至温度可控的成像平台。
  4. 将小鼠四肢固定于体表心电图（ECG）电极上，以持续监测心率。滴定异氟烷浓度（通常为1.0–1.5%），以维持稳定的生理心率在每分钟450–550次。
  5. 清洁前胸壁，并涂抹足量预热的超声耦合凝胶。
  6. 二维模式（B模式）成像采集
    1. 使用Vevo 3100超声系统配备MX550D探头（40 MHz），按下B模式控制键开始实时二维成像。
    2. 将探头置于左侧胸骨旁位置，获取左心室、主动脉瓣及升主动脉的胸骨旁长轴切面。优化成像深度、宽度和二维增益。
  7. M模式成像与左心室测量
    1. 在胸骨旁长轴切面基础上，按下M模式控制键。将取样线置于乳头肌水平的左心室处。
    2. 按下“开始”键进行采集，当获得至少三个心动周期的稳定图像后，按下“保存”键。
    3. 在Vevo LAB软件中，使用左心室轨迹（LV Trace）工具分别勾画舒张末期和收缩末期的心内膜边界，记录左心室内径、前壁和后壁厚度（LVAWd、LVPWd）以及左心室质量。
  8. 重新调整探头位置和角度，获取专门的主动脉弓切面。
    ​注意：获得此特定的主动脉弓切面对于准确测量跨瓣血流速度至关重要，因为它可确保超声束与通过主动脉瓣的血流方向达到最佳对齐。
  9. 彩色多普勒评估
    1. 在主动脉弓切面下，按下彩色多普勒（Color）控制键。将彩色取样框置于主动脉瓣及近端升主动脉区域。
    2. 调节彩色标尺和增益，使收缩期射流清晰显示且无混叠现象。按下“开始”，然后“保存”。
  10. 脉冲波多普勒（Pulsed-wave Doppler）速度测量
    1. 按下脉冲波多普勒（PW Doppler）控制键。将取样容积门置于射流最窄处（缩流颈），并进行角度校正（<60°）。
    2. 按下“开始”键获取频谱图像，当记录到至少三个心动周期后，按下“保存”键。在Vevo LAB软件中，使用峰值速度（Peak Velocity）工具测量跨瓣峰值流速，并对至少三个心动周期取平均值。

7. 组织学处理与主动脉根部染色

  1. 超声心动图评估后，通过验证足底回缩反射完全消失来确认深度麻醉状态。根据《动物安乐死美国兽医医学协会指南》（2020年版）及机构批准的方案，采用颈椎脱位作为安乐死的辅助方法。
    警告：动物尸体、切除组织及血液污染材料属于生物/动物废弃物。应依照机构生物安全和动物设施规定进行处置。
  2. 使用手术显微剪进行胸廓切开术，暴露心脏。
  3. 将灌注针插入左心室心尖部，用冰冷的无菌磷酸盐缓冲盐水（PBS）冲洗全身循环系统。成功灌注的标志是肝脏和肺组织变白。
  4. 完整切除心脏，并将其浸入4%多聚甲醛（PFA）中，在室温下固定至少24小时，以确保完全固定。
    警告：多聚甲醛具有毒性且具刺激性。操作4% PFA时应在化学通风橱内佩戴适当的个人防护装备（PPE），并将含PFA的废弃物作为危险化学品废弃物处理。
  5. 将固定后的组织转移至自动组织处理机，依次通过梯度乙醇脱水，随后用二甲苯透明，并在65 °C下进行石蜡浸润。
    警告：二甲苯易燃且有毒，高温石蜡可能造成烫伤。应在通风橱或经批准的组织处理机中操作二甲苯，并将含二甲苯的废弃物作为危险化学品废弃物处理。
  6. 将处理后的心脏包埋于石蜡块中。
    注意：包埋时心脏方向的正确性至关重要。应将心脏定位，以便在三个瓣叶水平横切主动脉根部，实现横断面切片。
  7. 使用旋转式切片机，在主动脉瓣平面连续切取厚度为4–5 µm的横断面切片，确保包含全部三个瓣叶。将切片贴附于载玻片上，并在室温下保存。
  8. 对选定的切片进行苏木精-伊红（H&E）染色，以评估组织形态、结构重塑及瓣叶厚度。
  9. 对相邻的连续切片进行Von Kossa染色，以检测和定量瓣叶内呈深棕色至黑色的营养不良性钙化沉积物。

8. 假手术操作

注意：本节描述假手术对照组的操作步骤。假手术组小鼠接受与主动脉导丝损伤（AWI）组相同的麻醉、皮肤准备、血管暴露、动脉切开和逆行导丝插入操作；导丝推进至主动脉瓣上方水平，但不通过主动脉瓣，且不进行任何机械性瓣膜损伤操作。

  1. 按照步骤 1.1 至 1.5 所述方法麻醉小鼠并准备手术区域。
  2. 在体视显微镜下，通过钝性分离暴露右侧颈总动脉（RCCA），操作如步骤 2.1 所述。
  3. 使用 6-0 丝线永久结扎 RCCA 的远端，并在近端放置一个松紧可调的滑结（如步骤 2.2–2.3 所述）。
  4. 按照步骤 3.1–4.2 所述进行横行动脉切开，并插入导丝。
  5. 在超声心动图引导下，将导丝逆行推进至升主动脉瓣上水平，确认导丝尖端未穿过主动脉瓣。
    注意：不要执行步骤 4.4 中所述的推拉或旋转式瓣膜损伤动作。撤出导丝后，立即按照步骤 5.1–5.2 所述结扎近端 RCCA。
  6. 使用间断的 5-0 尼龙缝线或伤口夹关闭皮肤切口。
    注意：与 AWI 组相同，术中镇痛通过局部利多卡因浸润实现（步骤 1.5）。将动物转移至加温的恢复笼中，并持续监测直至完全恢复自主活动。
  7. 对假手术组（Sham）小鼠实施与 AWI 组完全相同的术后监测、术后 4 周的超声心动图评估以及组织学处理。

9. 统计分析与研究设计

  1. 在整个研究中，20只小鼠（10只雄性，10只雌性）接受了AWI手术，6只C57BL/6小鼠（3只雄性，3只雌性）接受了假手术（Sham）。
  2. 在所有存活的动物（19只AWI，6只Sham）中测量跨瓣峰值流速（定义模型成功的标准）。
  3. 在预先设定的、性别平衡的6只AWI小鼠亚组（3只雄性，3只雌性）中分析详细的超声心动图和组织学指标。
  4. 确保所有超声心动图和组织学测量均由对分组情况设盲的研究人员完成。
  5. 在进行参数检验前，使用Shapiro-Wilk检验评估数据的正态性。采用非配对双尾Student t检验比较两个独立组（AWI vs. Sham）。
  6. 使用Kaplan-Meier法分析并展示生存数据。
  7. 所有分析均在GraphPad Prism中进行。数据以均值 ± 标准误（SEM）表示，以p < 0.05为差异具有统计学意义。

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结果

用于止血控制的3D打印平台的开发

为解决传统导丝诱导的肾上腺静脉取样（AVS）模型中围手术期出血——主要的发病与死亡原因——设计了一种3D打印的血管支撑平台（图1）。该平台采用生物相容性（符合USP Class VI / ISO 10993标准）的光敏树脂，通过立体光刻（SLA）打印技术制备，结构厚度为1.07 mm。打印完成后，部件经异丙醇清洗以去除未固化的树脂，并在紫外光下进行后固化处理。完整的结构设计文件（.stp）已提供，以便在标准SLA系统上复现该平台。平台具有倒V形的顶端表面，其顶角角度为 120° (图1A–B），其形状与分离的右侧颈总动脉的曲率相吻合，且不会引起血管壁过度受压。多个逐步递进的侧向切口 (图1C–D) 使操作...

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讨论

本方案详细描述了一种稳定且安全的主动脉瓣狭窄动物模型。该方法的一个特点是采用一个辅助平台，有助于将导丝插入颈总动脉。该平台由生物相容性光敏聚合物树脂通过立体光刻（SLA）打印制成（结构厚度为1.07 mm），其顶端表面为顶角120°的倒V形结构；完整的设计文件作为补充材料以.stp格式免费提供。该装置可确保导丝顺利进入，并客观控制围手术期出血量，从而保障模型小鼠的短期和长期存活率。自最初描述以来，导丝诱导模型已得到进一步优化和表征，包括通过调节损伤强度以产生轻度至重度狭窄的不同严重程度亚型17，以及近期关于其围手术期并发症的报道18；本方案在此基础上，系统性地解决了围手术期出血问题。

本方案中有多个步骤对成功建立模型至关重要，需特别关注。首先，通过3D打印平台施加的纵向张力必须精确校准：张力仅需增加至动脉搏动在视觉上不可见为止。张力不足会导致动脉切开时持续出血，而张力过大则可能造成内皮损伤和血管破裂。其次，在移除平台之前，必须将近端滑结牢固地收紧在血管和导丝周围；平台过早移除而滑结未充分...

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披露

作者声明不存在竞争性财务利益或利益冲突。

致谢

本工作得到非传染性慢性疾病-国家科技重大专项（2026ZD0554300）、国家自然科学基金（U23A20395、82170375、82500455）、四川省自然科学基金（2026NSFSC0552）、中央高校基本科研业务费专项资金、中国西藏自治区科技计划项目（XZ202501ZY0120）以及四川大学华西医院“1·3·5”项目（ZYGD23021、23HXFH009）的资助。作者感谢四川大学华西医院动物实验中心冯其谱（Qipu Feng）在小动物超声成像方面提供的协助。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
3D打印血管支撑平台定制N/A定制的3D打印血管支撑平台；补充的CAD文件以.stp格式提供。
4% 多聚甲醛ServicebioG1101-3ML组织固定
5-0 尼龙缝线Jinhuan MedicalF503间断缝合关闭皮肤
6-0 丝线缝线Jinhuan MedicalRC411远端RCCA永久结扎及近端滑结
超声耦合凝胶（预热）KepplerKL-250超声心动图检查
生物相容性光敏树脂FormlabsRS-F2-BMCL-01用于制造定制3D打印血管支撑平台的SLA打印材料。
C57BL/6小鼠（8–10周龄；雄性22–25 g，雌性18–20 g）GemPharmatechC57BL/6实验中使用两种性别；在标准条件下饲养
环氧乙烷气体机构消毒设施N/A定制3D打印血管支撑平台的灭菌
FreeCADFreeCAD项目协会1.1.1用于从.stp文件进行CAD可视化及生成三维结构图。
GraphPad PrismGraphPad Software9.0统计分析与作图
导丝，直径0.014英寸Boston ScientificH749393071900机械性主动脉瓣损伤
苏木精-伊红（H&E）染色试剂盒BeyotimeC0105S瓣叶形态与厚度评估
异氟烷RWD生命科学R510-22-23%诱导；1.5–2%维持，使用100% O2
利多卡因石家庄制药集团H14024045切口部位预先局部浸润（0.5%，步骤1.5）
显微外科剪刀RWD生命科学F11022-11皮肤切开、动脉切开、开胸术
MX550D探头（40 MHz）FUJIFILM VisualSonicsMX550D超声心动图检查
Nair脱毛膏Nair255 g用于颈前部及胸壁脱毛
磷酸盐缓冲液（PBS）ServicebioG4202-100ML灌注
旋转式切片机Leica BiosystemsRM2125 RTS连续切片，厚度4–5 µm
体视显微镜（手术用）OlympusSZX7血管分离与显微手术
Vevo 3100高分辨率超声系统FUJIFILM VisualSonicsVevo 3100超声心动图检查
Von Kossa染色试剂盒ServicebioG1043-20ML营养不良性钙化检测
二甲苯南京化学试剂有限公司C0430530209石蜡包埋过程中的组织透明化

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