用于评估老年慢性阻塞性肺疾病急性加重患者肺动脉高压风险的常规数据列线图

摘要

本研究提出了一种回顾性临床工作流程，利用常规可获取的临床变量和基于列线图的预测模型，评估因慢性阻塞性肺疾病急性加重住院的老年患者发生肺动脉高压的风险。

摘要

慢性阻塞性肺疾病急性加重住院的老年患者中，肺动脉高压是一种具有重要临床意义的并发症，但在基层及资源有限的医院环境中，早期风险评估仍然困难。本回顾性队列研究开发并内部评价了一种基于常规临床数据的列线图，用于评估肺动脉高压风险。研究纳入了2023年5月至2025年5月期间因慢性阻塞性肺疾病急性加重住院的230例老年患者。根据经胸超声心动图检查结果，将患者分为非肺动脉高压组和肺动脉高压组。比较了两组之间的基线人口学特征、合并症、全血细胞计数指标、凝血标志物、炎症标志物以及心肌应激标志物。通过单变量分析、临床相关性评估、冗余性评估及多变量逻辑回归分析筛选候选预测因子。中性粒细胞与淋巴细胞比值、B型利钠肽、D-二聚体和哮喘病史这四个变量与肺动脉高压独立相关，并被纳入主要列线图模型。该模型表现出良好的区分能力，受试者工作特征曲线下面积为0.82。决策曲线分析显示，在约1%至70%的阈值概率范围内具有潜在的净获益。由于存在残余校准偏差，校准结果需谨慎解读。本研究流程为慢性阻塞性肺疾病急性加重住院的老年患者提供了一种可行的早期肺动脉高压风险分层方法。然而，在更广泛的临床应用之前，仍需进行外部验证和模型重新校准。

引言

慢性阻塞性肺疾病是一种常见的慢性呼吸系统疾病，其特征为持续性气流受限、呼吸系统症状以及反复出现的临床恶化。该疾病仍是全球范围内导致发病、死亡和医疗负担的重要原因¹。慢性阻塞性肺疾病的急性加重是指呼吸系统症状的急性恶化，包括呼吸困难、咳嗽和咳痰，常由感染、环境暴露或其他急性损伤所诱发²。在老年患者中，急性加重常伴随多种共病、心肺储备功能下降、全身性炎症以及生理耐受能力降低，增加了早期风险评估的难度。

肺动脉高压是慢性阻塞性肺疾病的重要并发症，尤其在急性加重期更为显著。其发生与慢性缺氧、肺血管重构、内皮功能障碍、炎症激活以及右心室后负荷增加相关³。在慢性阻塞性肺疾病急性加重患者中已观察到肺动脉压力升高，这可能加重呼吸衰竭、右心负荷、住院负担并影响生存率⁴。这种预后影响在老年患者以及心肺疾病进展期患者中尤为突出^5,6。因此，早期识别肺动脉高压风险增加的患者，有助于加强监测、及时进行超声心动图评估，并转诊以进一步开展心肺功能评估。

右心导管检查仍是确诊肺动脉高压的参考标准；然而，由于其有创性、成本较高、技术要求高以及可及性有限，导致其在许多基层和县级医院难以作为初步筛查手段使用⁷经胸超声心动图作为一种无创性评估方法被广泛应用，但其可靠性可能受到慢性阻塞性肺疾病患者肺过度充气、声窗不良及肺气肿性改变的影响⁸尽管这些局限性并不削弱超声心动图的临床价值，但突显了在影像学评估之前或同时应用一种简单风险评估工作流程的必要性。

常规临床和实验室指标可能有助于满足这一需求。中性粒细胞与淋巴细胞比值由全血细胞计数结果计算得出，反映了中性粒细胞介导的炎症反应与淋巴细胞相关免疫调节之间的平衡⁹。该比值已被证实与肺部及心血管疾病中的疾病活动度和不良预后相关¹⁰。B型利钠肽是一种易于获取的生物标志物，可反映心肌壁应力、右心室压力超负荷以及心肺应变状态¹¹。D-二聚体反映凝血系统激活及继发性纤溶活性，在慢性阻塞性肺疾病急性加重期，由于低氧血症、感染、内皮损伤和活动减少等因素，其水平可能升高¹²。然而，单一生物标志物可能难以全面反映老年慢性阻塞性肺疾病急性加重患者肺动脉高压的完整风险特征。

列线图提供了一种将多变量预测模型转化为个体化风险评估的实用方法。与仅报告回归系数相比，列线图能够将多个患者层面的预测因子整合为一种临床可解释的工具¹³。既往的临床预测研究已采用基于列线图的模型来支持床旁风险评估，但其有效性依赖于透明的预测因子选择、恰当的校准、验证以及谨慎的解读¹⁴。本研究的创新之处在于，通过将炎症、心脏应激、凝血相关及气道表型信息整合到一个实用的列线图中，建立了一套基于常规数据的老年慢性阻塞性肺疾病急性加重住院患者的工作流程。该研究旨在识别与超声心动图定义的肺动脉高压相关的临床预测因子，并构建一个内部验证的模型，用于早期风险分层而非确诊诊断。

方案

该研究方案经四川省绵阳市三台县中医医院伦理委员会审查批准（批准号：2025003）。研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则进行。在患者纳入研究前，均已获得患者本人或其一级亲属签署的书面知情同意书。本项回顾性队列研究回顾了2023年5月至2025年5月期间在三台县中医医院呼吸与危重症医学科因慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）住院的老年患者的临床资料。研究旨在识别可用于预测肺动脉高压（PH）的常规临床指标，并建立用于个体化PH风险评估的列线图。本研究流程中所使用的实验室仪器、超声心动图系统、血液采集耗材、数据提取工具及统计软件均列于下 材料表

1. 患者筛选与入组资格评估

在研究期间，通过住院电子病历系统筛选出院诊断为慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）的住院患者。对每份病历进行审查，以确认患者年龄至少为60岁，且慢性阻塞性肺疾病诊断符合2021年慢性阻塞性肺疾病全球倡议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease）的诊断标准¹⁵。AECOPD定义为呼吸系统症状的急性恶化，需住院治疗并接受额外干预。对于在研究期间发生多次AECOPD住院的患者，仅纳入其首次符合条件的住院记录。

满足以下所有标准的患者被纳入研究：年龄至少60岁；在2023年5月至2025年5月期间因慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）住院；住院期间完成经胸超声心动图检查；入院后提供首次空腹静脉血样本；以及具备模型构建所需的完整临床、实验室和超声心动图资料。若患者存在重度肝功能不全、终末期肾病、活动性恶性肿瘤、由其他明确病因引起的肺动脉高压、原发性左心疾病、结缔组织病（如系统性硬化症）、活动性肺结核，或缺乏结局分类或模型构建所需的关键变量，则被排除。

在因信息不完整而排除记录之前，已核查患者的年龄、性别、吸烟史、饮酒史、药物过敏史、高血压、糖尿病、冠心病、哮喘、支气管扩张、肺部感染、肺气肿、呼吸衰竭、心力衰竭、超声心动图肺动脉高压状态、全血细胞计数指标、白蛋白、肌酐、高敏C反应蛋白、D-二聚体、纤维蛋白原、B型利钠肽以及中性粒细胞与淋巴细胞比值。记录筛选和排除的病例数、排除原因及最终纳入的病例，以构建患者筛选流程图（图1）。

图1：患者筛选与队列构建。该流程图展示了因急性加重期慢性阻塞性肺疾病（AECOPD）住院的老年患者的记录识别、资格评估、排除标准及最终分组情况。根据经胸超声心动图检查结果，将患者分为无肺动脉高压（non-PH）组或肺动脉高压（PH）组。缩略语：AECOPD，慢性阻塞性肺疾病急性加重；PH，肺动脉高压。 请点击此处查看该图的高清版本。

2. 肺动脉高压的临床分组与诊断定义

根据住院期间的经胸超声心动图检查结果，将纳入的患者分为非肺动脉高压（PH）组和肺动脉高压（PH）组。诊断框架依据2015年欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会关于肺动脉高压的指南¹⁶。本回顾性数据集以静息状态下的经胸超声心动图作为诊断依据。检查由经过培训的超声心动图医师采用标准的胸骨旁、心尖和剑下切面进行。在分组前对超声心动图图像的可解读性进行评估，因为慢性阻塞性肺疾病患者常存在声窗不良的情况。当三尖瓣反流多普勒信号可测，或可通过可解读的心脏切面评估右心室大小、室壁厚度及收缩功能时，该记录即被视为适用于肺动脉高压分类。

肺动脉收缩压通过三尖瓣反流峰值速度和估算的右心房压力进行评估。当可获得下腔静脉直径及其吸气时塌陷程度的测量值时，据此估算右心房压力。肺动脉高压（PH）定义为估算的肺动脉收缩压至少为40 mmHg。当无法可靠估算肺动脉收缩压时，PH的分类需依赖右心室受累的间接超声心动图证据，包括右心室扩大、右心室肥厚、右心室收缩功能障碍、室间隔变平或肺动脉扩张。对于图像不清晰、三尖瓣反流多普勒信号无法追踪或右心结构表现不一致的超声心动图记录，由第二位超声心动图医师进行复核后再确定最终分组。经复核后仍无法判读的记录将被排除在最终分析之外。在最终队列中，共有230名老年患者符合入组标准；其中120名患者被分配至非PH组，110名患者被分配至PH组。

3. 提取人口统计学和临床变量

所有临床数据均使用标准化数据采集表从住院患者电子病历系统中获取。记录内容包括性别、年龄、吸烟史、饮酒史、药物过敏史、高血压、糖尿病、冠心病、哮喘、支气管扩张、肺部感染、肺气肿、呼吸衰竭和心力衰竭。吸烟史定义为一生中至少吸食过100支香烟；饮酒史定义为每周至少规律饮酒两次。

肺部感染的诊断结合了呼吸道症状、体征、胸部影像学表现以及可获得的微生物学证据。心力衰竭的诊断依据临床表现、体征、B型利钠肽水平和超声心动图检查结果。合并症信息通过比对出院诊断、病程记录、影像学报告、实验室报告以及会诊记录（如可获得）进行交叉核对。

4. 实验室指标的采集与处理

以入院后次日清晨采集的首次空腹静脉血样本作为实验室数据来源。该时间点对应于入院后第一个清晨抽血时间，且在常规日间治疗调整之前，前提是病历资料中可获取该信息。血常规指标、生化指标、凝血标志物、炎症标志物及心肌应激标志物均从医院实验室信息系统中提取。

中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、平均血小板体积以及红细胞分布宽度变异系数均从全血细胞计数报告中获取。中性粒细胞与淋巴细胞比值按如下公式计算：

白蛋白、肌酐、D-二聚体、纤维蛋白原、高敏C反应蛋白和B型利钠肽的数据均记录自相应的实验室报告。整个数据集中采用一致的检测单位：白蛋白单位为g/L，肌酐单位为µmol/L，高敏C反应蛋白单位为mg/L，D-二聚体单位为µg/mL，纤维蛋白原单位为g/L，中性粒细胞计数、淋巴细胞计数和血小板计数单位为×10⁹/L，平均血小板体积单位为fL，B型利钠肽单位为pg/mL。

5. 数据清洗与准备

在进行统计分析之前，对数据集进行了检查。对每条纳入的记录均核查了其合格性、分组分配、实验室检查的完整性、超声心动图的可解读性以及候选预测因子的可用性。删除了直接的个人标识信息，并为每位患者分配了一个研究识别编号。针对重复记录、重复住院、分组标签不一致、不可能的日期以及不合理实验室数值，均与原始电子病历和实验室报告进行了核对。由于最终模型基于完整病例分析，因此未对关键结局变量或预测变量进行缺失值填补。

对连续变量进行了分布特征的评估。正态分布的变量以均值±标准差表示；非正态分布的变量以中位数及四分位间距表示；分类变量以频数和百分比表示。在进行多变量建模前，对临床相关变量进行了冗余性检查。中性粒细胞计数与淋巴细胞计数结合中性粒细胞与淋巴细胞比值一并评估；肺部感染结合中性粒细胞计数、高敏C反应蛋白及中性粒细胞与淋巴细胞比值进行评估；心力衰竭结合B型利钠肽和超声心动图心脏检查结果进行评估；D-二聚体和纤维蛋白原作为凝血相关变量进行评估；血小板计数、平均血小板体积及红细胞分布宽度变异系数作为血液学变量进行评估。

6. 组间单变量比较

比较非肺动脉高压组与肺动脉高压组的人口统计学特征、合并症、实验室指标及超声心动图分组变量。正态分布的连续变量采用独立样本t检验；非正态分布的连续变量采用Mann-Whitney U检验。分类变量根据期望频数使用χ²检验或Fisher确切概率法。双侧P值小于0.05被认为具有统计学显著性。组间差异有统计学意义的变量，将与临床相关的预测因素一并纳入多变量分析。

7. 多变量逻辑回归分析

采用二元逻辑回归分析来确定与慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）老年患者肺动脉高压（PH）相关的独立预测因素。以PH状态作为因变量。连续型预测变量以其原始测量单位纳入分析，分类变量则编码为二分类变量。候选变量根据单因素分析结果及临床相关性进行选择。首先筛选出单因素比较中P < 0.05的变量，随后对其冗余性、可解释性及临床重叠情况进行评估。

初始候选变量包括高敏C反应蛋白、D-二聚体、红细胞分布宽度变异系数、血小板计数、平均血小板体积、中性粒细胞与淋巴细胞比值、B型利钠肽、冠心病及哮喘病史。中性粒细胞计数和淋巴细胞计数未与中性粒细胞与淋巴细胞比值一同纳入，因其为该比值的组成部分。在冗余性评估过程中对肺部感染和心力衰竭进行了分析。为检验排除这两项变量是否影响模型解释，通过将肺部感染和心力衰竭加入主要预测变量集进行敏感性分析。比较了主要模型与敏感性模型之间的回归估计值、区分能力、校准效果及临床净收益。

使用方差膨胀因子评估候选预测变量间的多重共线性。在计算前，对分类变量进行编码，连续变量则以回归建模所用的相同单位输入。方差膨胀因子低于5被视为无严重多重共线性。回归系数、标准误、Wald χ² 多变量模型中包含的变量报告了其数值、比值比、95% 置信区间、P 值以及方差膨胀因子。

8. 列线图构建

列线图根据多变量逻辑回归模型中保留的独立预测因子构建。最终的预测因子包括D-二聚体、中性粒细胞与淋巴细胞比值、B型利钠肽以及哮喘病史。使用R软件及rms包将逻辑回归模型转换为基于评分的列线图。首先为建模数据集生成数据分布对象，拟合逻辑回归模型，并利用回归系数为每个预测因子分配相应评分。对每位患者，将其D-二聚体、中性粒细胞与淋巴细胞比值、B型利钠肽和哮喘病史的评分相加，得到总分，再将总分映射为肺动脉高压（PH）的估计概率。

采用既往临床预测模型研究中描述的标准基于评分的方法解读列线图^17,18。将患者的D-二聚体值、中性粒细胞与淋巴细胞比值、B型利钠肽值以及哮喘状态分别定位至其对应的轴线上。从每个预测变量值处作一条垂直线至评分标尺，将各项评分相加得到总分，再从总分标尺处作一条垂直线至预测概率轴，从而获得肺动脉高压（PH）的个体化估计概率。论文中用于示例的患者，其数值选自队列中观察到的临床分布范围内或接近该范围的数值。

9. 模型性能评估

采用受试者工作特征曲线分析及曲线下面积评估模型区分能力。曲线下面积以95%置信区间表示。将列线图与单个预测因子以及结合定量实验室指标的模型进行比较。通过比较预测概率与实际肺动脉高压（PH）结局进行校准评估。使用自助重抽样法生成校准曲线。报告校准截距、校准斜率、平均绝对误差、Brier评分及Hosmer-Lemeshow检验结果。同时计算经自助法校正的校准截距和经自助法校正的校准斜率。Hosmer-Lemeshow检验结果结合校准曲线及定量校准指标共同解读。

采用决策曲线分析评估临床效用。将净获益在不同阈值概率范围内进行绘图，并与“全部治疗”和“不予治疗”两种参考策略进行比较，从而确定该模型相较于参考策略具有更高净获益的阈值概率范围。

10. 内部验证与可重复性

采用含1,000次重复的自助法重抽样进行内部验证。在每次自助法重复中，对模型重新拟合并进行检验，以估计模型性能的乐观偏倚。计算并报告经乐观偏倚校正后的区分度和校准指数，同时报告模型的表观性能。

采用标准统计软件和 R 4.5.2 版本进行统计分析。使用 R 软件包进行逻辑回归建模、列线图构建、受试者工作特征曲线分析、校准评估、内部验证以及决策曲线分析。列线图通过 R 中的 rms 软件包构建。

结果

患者筛选与队列特征

共有230例因慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）住院的老年患者符合纳入标准，并被纳入最终分析。根据经胸超声心动图评估，120例患者被归入无肺动脉高压（non-PH）组，110例患者被归入肺动脉高压（PH）组。图1）。各组间的一般基线特征总体上具有可比性。在性别分布、年龄、吸烟史、饮酒史、药物过敏史、高血压或糖尿病方面均未观察到统计学上显著的差异（均 P > 0.05; 表1）。肺动脉高压组冠心病的发生率高于非肺动脉高压组（13.64% 与 4.17%，P = 0.017），哮喘亦然（29.09% 与 15.00%，P = 0.011），肺部感染（78.18%） 与 1.67%，P < 0.001）以及心力衰竭（65.45%） 与 15.00%，P < 0.001; 表1).

讨论

本研究基于常规临床数据建立了一个列线图，用于评估因慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）住院的老年患者发生肺动脉高压（PH）的风险。主要模型保留了四个易于获取的变量，即中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、B型利钠肽（BNP）、D-二聚体和哮喘病史。该列线图在区分能力方面优于单一的定量标志物，并在广泛的阈值范围内显示出潜在的净收益。然而，校准效果并非完全理想，Hosmer-Lemeshow检验结果显著以及经自助法校正后的校准曲线均提示了这一点。因此，该模型应被视为一种经过内部验证的风险分层工具，而非诊断替代手段或可直接用于临床实践的工具。

所选预测因子在 AECOPD 相关肺动脉高压（PH）中具有生物学合理性。中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）反映了中性粒细胞驱动的炎症与淋巴细胞介导的免疫调节之间的平衡。在慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重期，该比值已被描述为一种临床可及的炎症负荷和疾病活动度的标志物¹⁹。在合并肺动脉高压的 COPD 患者中，较高的 NLR 还与肺血管受累及更差的临床状态相关^20...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
全自动临床化学分析仪	Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd.	BS-480	用于常规临床实验室检测血清白蛋白、肌酐和高敏C反应蛋白。
全自动凝血分析仪	Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd.	C3510	用于常规凝血检测中D-二聚体和纤维蛋白原的测定。
全自动血液分析仪	Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd.	BC-5380	用于测定中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、平均血小板体积以及红细胞分布宽度变异系数。
化学发光免疫分析仪	Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd.	CL-1200i	用于常规临床实验室检测B型利钠肽。
化学发光免疫分析试剂、校准品和质控品	Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd.	CL系列试剂系统	用于化学发光免疫分析检测及质量控制。
临床化学试剂、校准品和质控品	Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd.	BS系列试剂系统	用于在BS系列分析仪上进行常规临床化学检测。
凝血检测校准品和质控品	Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd.	产品专用*	用于凝血检测的质量控制和校准。
dcurves软件包	CRAN	dcurves	用于进行决策曲线分析，并计算不同阈值概率下的临床净获益。
EDTA静脉采血管	BD	Vacutainer K2EDTA管（货号 367856）	用于全血细胞计数检测。
电子病历系统	中国台湾三台县中医医院	不适用	用于提取住院患者的 demographic 特征、入院记录、出院诊断、合并症、病程记录、影像报告、会诊记录及临床结局。
血液学试剂、校准品和质控品	Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd.	BC系列试剂系统	用于常规全血细胞计数检测及分析仪的质量控制。
IBM SPSS Statistics	IBM Corp.	版本 26.0	用于描述性统计、组间比较及初步的逻辑回归分析。
实验室信息系统	中国台湾三台县中医医院	不适用	用于提取全血细胞计数指标、生化指标、凝血标志物、炎症标志物及心肌应激标志物。
pROC软件包	CRAN	pROC	用于受试者工作特征曲线分析及曲线下面积估算。
R统计软件	R Foundation for Statistical Computing	版本 4.5.2	用于逻辑回归建模、列线图构建、受试者工作特征曲线分析、校准评估、Bootstrap内部验证及决策曲线分析。
ResourceSelection软件包	CRAN	ResourceSelection	用于执行Hosmer-Lemeshow拟合优度检验。
rms软件包	CRAN (Frank E. Harrell Jr.)	rms	用于回归建模、列线图构建、校准评估及内部验证。
血清分离静脉采血管	BD	Vacutainer SST管（货号 367820）	用于血清生化和炎症标志物检测。
枸橼酸钠静脉采血管	BD	Vacutainer citrate管（货号 363080）	用于凝血功能检测，包括D-二聚体和纤维蛋白原。
标准化临床数据提取表	由研究团队设计	不适用	用于从回顾性病历中提取预定义的 demographic、临床、实验室及超声心动图变量。
经胸超声心动图系统	GE HealthCare	Vivid E95	用于估算肺动脉收缩压，并评估右心室大小、室壁厚度及收缩功能。