本研究提出了一种回顾性临床工作流程，利用常规可获取的临床变量和基于列线图的预测模型，评估因慢性阻塞性肺疾病急性加重住院的老年患者发生肺动脉高压的风险。
本文内容
摘要
摘要
慢性阻塞性肺疾病急性加重住院的老年患者中，肺动脉高压是一种具有重要临床意义的并发症，但在基层及资源有限的医院环境中，早期风险评估仍然困难。本回顾性队列研究开发并内部评价了一种基于常规临床数据的列线图，用于评估肺动脉高压风险。研究纳入了2023年5月至2025年5月期间因慢性阻塞性肺疾病急性加重住院的230例老年患者。根据经胸超声心动图检查结果，将患者分为非肺动脉高压组和肺动脉高压组。比较了两组之间的基线人口学特征、合并症、全血细胞计数指标、凝血标志物、炎症标志物以及心肌应激标志物。通过单变量分析、临床相关性评估、冗余性评估及多变量逻辑回归分析筛选候选预测因子。中性粒细胞与淋巴细胞比值、B型利钠肽、D-二聚体和哮喘病史这四个变量与肺动脉高压独立相关，并被纳入主要列线图模型。该模型表现出良好的区分能力，受试者工作特征曲线下面积为0.82。决策曲线分析显示，在约1%至70%的阈值概率范围内具有潜在的净获益。由于存在残余校准偏差，校准结果需谨慎解读。本研究流程为慢性阻塞性肺疾病急性加重住院的老年患者提供了一种可行的早期肺动脉高压风险分层方法。然而，在更广泛的临床应用之前，仍需进行外部验证和模型重新校准。
引言
慢性阻塞性肺疾病是一种常见的慢性呼吸系统疾病，其特征为持续性气流受限、呼吸系统症状以及反复出现的临床恶化。该疾病仍是全球范围内导致发病、死亡和医疗负担的重要原因1。慢性阻塞性肺疾病的急性加重是指呼吸系统症状的急性恶化，包括呼吸困难、咳嗽和咳痰，常由感染、环境暴露或其他急性损伤所诱发2。在老年患者中，急性加重常伴随多种共病、心肺储备功能下降、全身性炎症以及生理耐受能力降低，增加了早期风险评估的难度。
肺动脉高压是慢性阻塞性肺疾病的重要并发症，尤其在急性加重期更为显著。其发生与慢性缺氧、肺血管重构、内皮功能障碍、炎症激活以及右心室后负荷增加相关3。在慢性阻塞性肺疾病急性加重患者中已观察到肺动脉压力升高，这可能加重呼吸衰竭、右心负荷、住院负担并影响生存率4。这种预后影响在老年患者以及心肺疾病进展期患者中尤为突出5,6。因此，早期识别肺动脉高压风险增加的患者，有助于加强监测、及时进行超声心动图评估，并转诊以进一步开展心肺功能评估。
右心导管检查仍是确诊肺动脉高压的参考标准；然而，由于其有创性、成本较高、技术要求高以及可及性有限，导致其在许多基层和县级医院难以作为初步筛查手段使用7经胸超声心动图作为一种无创性评估方法被广泛应用，但其可靠性可能受到慢性阻塞性肺疾病患者肺过度充气、声窗不良及肺气肿性改变的影响8尽管这些局限性并不削弱超声心动图的临床价值，但突显了在影像学评估之前或同时应用一种简单风险评估工作流程的必要性。
常规临床和实验室指标可能有助于满足这一需求。中性粒细胞与淋巴细胞比值由全血细胞计数结果计算得出，反映了中性粒细胞介导的炎症反应与淋巴细胞相关免疫调节之间的平衡9。该比值已被证实与肺部及心血管疾病中的疾病活动度和不良预后相关10。B型利钠肽是一种易于获取的生物标志物，可反映心肌壁应力、右心室压力超负荷以及心肺应变状态11。D-二聚体反映凝血系统激活及继发性纤溶活性，在慢性阻塞性肺疾病急性加重期，由于低氧血症、感染、内皮损伤和活动减少等因素，其水平可能升高12。然而，单一生物标志物可能难以全面反映老年慢性阻塞性肺疾病急性加重患者肺动脉高压的完整风险特征。
列线图提供了一种将多变量预测模型转化为个体化风险评估的实用方法。与仅报告回归系数相比，列线图能够将多个患者层面的预测因子整合为一种临床可解释的工具13。既往的临床预测研究已采用基于列线图的模型来支持床旁风险评估，但其有效性依赖于透明的预测因子选择、恰当的校准、验证以及谨慎的解读14。本研究的创新之处在于，通过将炎症、心脏应激、凝血相关及气道表型信息整合到一个实用的列线图中，建立了一套基于常规数据的老年慢性阻塞性肺疾病急性加重住院患者的工作流程。该研究旨在识别与超声心动图定义的肺动脉高压相关的临床预测因子，并构建一个内部验证的模型，用于早期风险分层而非确诊诊断。
方案
本研究方案经四川省绵阳市三台县中医医院伦理委员会审查并批准（批准号：2025003）。研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则进行。在患者纳入研究前，均已获得患者本人或其一级亲属签署的书面知情同意书。本回顾性队列研究回顾了2023年5月至2025年5月期间在中国四川省三台县中医医院呼吸与危重症医学科因慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）住院的老年患者的临床资料。本研究旨在识别可用于预测肺动脉高压（PH）的常规临床指标，并建立用于个体化PH风险评估的列线图。本研究流程中所使用的实验室仪器、超声心动图系统、采血耗材、数据提取工具及统计软件均列于材料表中。
1. 患者筛选与入组资格评估
在研究期间，通过住院电子病历系统筛选出院诊断为慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）的住院患者。对每份病历进行审查，以确认患者年龄至少为60岁，且慢性阻塞性肺疾病的诊断符合2021年慢性阻塞性肺疾病全球倡议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease）的诊断标准15。AECOPD定义为呼吸系统症状的急性恶化，需住院并接受额外治疗。对于在研究期间发生多次AECOPD住院的患者，仅纳入其首次符合条件的住院记录。
当患者满足以下所有标准时被纳入研究：年龄至少为60岁；在2023年5月至2025年5月期间因慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）住院；住院期间具有可评估的经胸超声心动图检查结果；入院后首次空腹静脉血样本可用；以及模型构建所需的完整临床、实验室和超声心动图信息齐全。若患者存在严重肝功能不全、终末期肾病、活动性恶性肿瘤、由其他明确原因引起的肺动脉高压、原发性左心疾病、结缔组织病（如系统性硬化症）、活动性肺结核，或缺乏用于结局分类或模型构建的关键变量，则被排除。
在因信息不完整、年龄、性别、吸烟史、饮酒史、药物过敏史、高血压、糖尿病、冠心病、哮喘、支气管扩张、肺部感染、肺气肿、呼吸衰竭、心力衰竭、超声心动图肺动脉高压（PH）状态、全血细胞计数指标、白蛋白、肌酐、高敏C反应蛋白、D-二聚体、纤维蛋白原、B型利钠肽以及中性粒细胞与淋巴细胞比值等原因排除记录之前，已对上述各项进行核查。记录筛选及排除的记录数量、排除原因以及最终纳入的病例，用于构建患者筛选流程图（图1）。
图1：患者筛选与队列构建。 流程图展示了因慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）住院的老年患者的记录识别、资格评估、排除标准及最终分组情况。根据经胸超声心动图检查结果，将患者分为无肺动脉高压（non-PH）组或肺动脉高压（PH）组。缩写：AECOPD，慢性阻塞性肺疾病急性加重；PH，肺动脉高压。 请点击此处查看此图的高清版本。
2. 肺动脉高压的临床分组与诊断定义
根据住院期间的经胸超声心动图检查结果，将纳入的患者分为无肺动脉高压（non-PH）组和肺动脉高压（PH）组。诊断框架依据2015年欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会关于肺动脉高压的指南16。本回顾性数据集以静息状态下的经胸超声心动图作为诊断依据。检查由经过培训的超声心动图医师采用标准的胸骨旁、心尖和剑下切面进行。在分组前对超声心动图图像的可解读性进行评估，因为慢性阻塞性肺疾病患者常存在声窗不良的情况。当三尖瓣反流多普勒信号可测，或可通过可解读的心脏切面评估右心室大小、室壁厚度及收缩功能时，该记录即被视为适用于肺动脉高压分类。
肺动脉收缩压通过三尖瓣反流峰值速度和估算的右心房压力进行评估。当可获得相关测量值时，右心房压力根据下腔静脉直径及其吸气时塌陷程度进行估算。肺动脉高压（PH）定义为估算的肺动脉收缩压至少为 40 mmHg。当无法可靠估算肺动脉收缩压时，PH 的分类需依赖右心室受累的间接超声心动图证据，包括右心室扩大、右心室肥厚、右心室收缩功能障碍、室间隔变平或肺动脉扩张。对于图像不清晰、三尖瓣反流多普勒信号无法追踪或右心结构发现不一致的超声心动图记录，由第二位超声心动图医师进行复核后再确定最终分组。经复核后仍无法判读的记录将被排除在最终分析之外。在最终队列中，共有 230 名老年患者符合纳入标准；其中 120 名患者被分配至非 PH 组，110 名患者被分配至 PH 组。
3. 提取人口统计学和临床变量
所有临床数据均使用标准化数据采集表从住院患者电子病历系统中获取。记录内容包括性别、年龄、吸烟史、饮酒史、药物过敏史、高血压、糖尿病、冠心病、哮喘、支气管扩张、肺部感染、肺气肿、呼吸衰竭和心力衰竭。吸烟史定义为一生中至少吸食100支香烟；饮酒史定义为每周至少规律饮酒两次。
肺部感染的诊断结合了呼吸道症状、体征、胸部影像学表现以及可获得的微生物学证据。心力衰竭的诊断依据临床表现、体征、B型利钠肽水平和超声心动图检查结果。共病信息在可获得时，通过出院诊断、病程记录、影像学报告、实验室报告及会诊记录进行交叉核对。
4. 实验室指标的采集与处理
以患者入院后次日早晨采集的首次空腹静脉血样本作为实验室数据来源。该时间点对应于入院后第一个早晨的抽血时间，且在常规日间治疗调整之前，当病历中可获取此信息时。血常规指标、生化指标、凝血标志物、炎症标志物以及心脏应激标志物均从医院实验室信息系统中提取。
中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、平均血小板体积以及红细胞分布宽度变异系数均从全血细胞计数报告中记录。中性粒细胞与淋巴细胞比值按如下公式计算：
白蛋白、肌酐、D-二聚体、纤维蛋白原、高敏C反应蛋白和B型利钠肽的数值均记录自相应的实验室报告。数据集中采用统一的测量单位：白蛋白单位为 g/L，肌酐单位为 µmol/L，高敏C反应蛋白单位为 mg/L，D-二聚体单位为 µg/mL，纤维蛋白原单位为 g/L，中性粒细胞计数、淋巴细胞计数和血小板计数单位为 ×109/L，平均血小板体积单位为 fL，B型利钠肽单位为 pg/mL。
5. 数据清洗与准备
在进行统计分析之前，对数据集进行了检查。对每个纳入的记录均核查了其合格性、分组分配、实验室检查的完整性、超声心动图的可解读性以及候选预测因子的可用性。删除了直接的个人标识信息，每位患者均被分配一个研究识别编号。针对重复记录、重复住院、分组标签不一致、不可能的日期以及不可信的实验室数值，均与原始电子病历和实验室报告进行了核对。由于最终模型基于完整病例分析，因此未对关键结局变量或预测变量进行缺失值填补。
连续变量经评估其分布特征。正态分布变量以均值±标准差表示；非正态分布变量以中位数及四分位间距表示；分类变量以频数和百分比表示。在进行多变量建模前，对临床相关变量进行了冗余性检查。中性粒细胞计数与淋巴细胞计数结合中性粒细胞与淋巴细胞比值一并评估；肺部感染结合中性粒细胞计数、高敏C反应蛋白及中性粒细胞与淋巴细胞比值进行评估；心力衰竭结合B型利钠肽和超声心动图心脏检查结果进行评估；D-二聚体和纤维蛋白原作为凝血相关变量进行评估；血小板计数、平均血小板体积及红细胞分布宽度变异系数作为血液学变量进行评估。
6. 组间单变量比较
比较非肺动脉高压组与肺动脉高压组在人口学特征、合并症、实验室指标及超声心动图分组变量方面的差异。正态分布的连续变量采用独立样本t检验；非正态分布的连续变量采用Mann-Whitney U检验；分类变量根据期望频数使用χ2检验或Fisher确切概率法。双侧P值小于0.05被认为具有统计学显著性。组间差异有统计学意义的变量，将与临床相关的预测因素一并纳入多变量分析。
7. 多变量逻辑回归分析
采用二元 logistic 回归分析以确定与 AECOPD 老年患者肺动脉高压（PH）相关的独立预测因素。将 PH 状态作为因变量。连续型预测变量以其原始测量单位直接纳入，分类预测变量则编码为二分类变量。候选变量根据单因素分析结果及临床相关性进行选择。首先筛选出单因素比较中 P < 0.05 的变量，随后对其冗余性、可解释性及临床重叠性进行评估。
初始候选变量包括高敏C反应蛋白、D-二聚体、红细胞分布宽度变异系数、血小板计数、平均血小板体积、中性粒细胞与淋巴细胞比值、B型利钠肽、冠心病及哮喘病史。中性粒细胞计数和淋巴细胞计数未与中性粒细胞与淋巴细胞比值一同纳入，因其为该比值的组成部分。在冗余性评估过程中对肺部感染和心力衰竭进行了评价。为检验排除这两项变量是否影响模型解释，通过将肺部感染和心力衰竭加入主要预测变量集，进行了一项敏感性分析。比较了主要模型与敏感性模型之间的回归估计值、区分能力、校准效果及临床净获益。
使用方差膨胀因子评估候选预测变量间的多重共线性。在计算前，对分类变量进行编码，连续变量则以回归建模所用的相同单位输入。方差膨胀因子低于5被视为无严重多重共线性。报告多变量模型中各变量的回归系数、标准误、Wald χ2 值、比值比、95% 置信区间、P 值以及方差膨胀因子。
8. 列线图构建
列线图根据多变量逻辑回归模型中保留的独立预测因子构建。最终的预测因子包括D-二聚体、中性粒细胞与淋巴细胞比值、B型利钠肽以及哮喘病史。使用R软件及rms包将逻辑回归模型转换为基于评分的列线图。首先为建模数据集生成数据分布对象，拟合逻辑回归模型，并利用回归系数为每个预测因子分配相应评分。对每位患者，将其D-二聚体、中性粒细胞与淋巴细胞比值、B型利钠肽和哮喘病史的评分相加，得到总分，再将总分映射为肺动脉高压（PH）的估计概率。
采用既往临床预测模型研究中描述的标准基于评分的方法解读列线图17,18。将患者的D-二聚体值、中性粒细胞与淋巴细胞比值、B型利钠肽值以及哮喘状态分别定位至其对应的轴线上。从每个预测变量值处作一条垂直线至评分标尺，将各项评分相加得到总分，再从总分标尺处作一条垂直线至预测概率轴，从而获得肺动脉高压（PH）的个体化估计概率。论文中用于示例的患者，其数值选自队列中观察到的临床分布范围内或接近该范围的数值。
9. 模型性能评估
采用受试者工作特征曲线分析及曲线下面积对模型区分度进行评估。曲线下面积以95%置信区间表示。将列线图与单个预测因子以及结合定量实验室指标的模型进行比较。通过比较预测概率与实际肺动脉高压（PH）结局来评估校准度。使用自助法重采样生成校准曲线。报告校准截距、校准斜率、平均绝对误差、Brier评分及Hosmer-Lemeshow检验结果。同时计算了自助法校正后的校准截距和自助法校正后的校准斜率。Hosmer-Lemeshow检验结果结合校准曲线及定量校准指标共同解读。
采用决策曲线分析评估临床效用。将净获益在不同阈值概率范围内进行绘图，并与“全部治疗”和“不予治疗”两种参考策略进行比较，确定模型在哪些阈值概率范围内提供的净获益高于参考策略。
10. 内部验证与可重复性
采用含1,000次重复的自助法重抽样进行内部验证。在每次自助法重复中，模型被重新拟合并进行测试，以估计模型性能的乐观程度。计算并报告了经乐观校正的区分度和校准指数，同时报告模型的表观性能。
统计分析使用标准统计软件和 R 4.5.2 版本完成。采用 R 软件包进行逻辑回归建模、列线图构建、受试者工作特征曲线分析、校准度评估、内部验证以及决策曲线分析。列线图通过 R 中的 rms 软件包构建。
结果
患者筛选与队列特征
共有230例因慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）住院的老年患者符合纳入标准，并被纳入最终分析。根据经胸超声心动图评估，将120例患者归入无肺动脉高压（non-PH）组，110例患者归入肺动脉高压（PH）组（图1）。两组间基线一般特征总体具有可比性。性别分布、年龄、吸烟史、饮酒史、药物过敏史、高血压或糖尿病在组间均未观察到统计学显著差异（均P > 0.05；表1）。PH组冠心病的发生率高于non-PH组（13.64% vs. 4.17%，P = 0.017），哮喘（29.09% vs. 15.00%，P = 0.011）、肺部感染（78.18% vs. 1.67%，P < 0.001）和心力衰竭（65.45% vs. 15.00%，P < 0.001）的发生率也更高（表1）。
在分组前对超声心动图质量进行了评估。在最终纳入的患者中，198例患者（86.1%）可测量三尖瓣反流多普勒频谱。其余32例患者（13.9%）的肺动脉高压分类基于可解释的右心结构或功能发现。由于声窗受限或三尖瓣反流信号不完整，21份记录由第二位超声心动图医师进行复核，6份记录仍无法解释，在最终队列构建前被排除。
| 变量 | 非PH组 | PH组 (n = 110) | Z/t/χ² | P值 |
| (n = 120) | ||||
| 男性，n (%) | 83 (69.17) | 64 (58.18) | 3.003 | 0.099 |
| 年龄，年 | 74.54 ± 7.92 | 74.68 ± 7.17 | -0.144 | 0.886 |
| 吸烟史，n (%) | 55 (45.83) | 47 (42.73) | 0.224 | 0.691 |
| 饮酒史，n (%) | 46 (38.33) | 37 (33.64) | 0.549 | 0.494 |
| 药物过敏史，n (%) | 6 (5.00) | 1 (0.91) | 3.255 | 0.122 |
| 高血压，n (%) | 42 (35.00) | 37 (33.64) | 0.047 | 0.89 |
| 糖尿病，n (%) | 12 (10.00) | 21 (19.09) | 3.86 | 0.06 |
| 冠心病，n (%) | 5 (4.17) | 15 (13.64) | 6.482 | 0.017 |
| 哮喘，n (%) | 18 (15.00) | 32 (29.09) | 6.698 | 0.011 |
| 支气管扩张，n (%) | 14 (11.67) | 22 (20.00) | 3.019 | 0.102 |
| 肺部感染，n (%) | 2 (1.67) | 86 (78.18) | 142.241 | <0.001 |
| 肺气肿，n (%) | 3 (2.50) | 0 (0.00) | 2.786 | 0.248 |
| 呼吸衰竭，n (%) | 33 (27.50) | 41 (37.27) | 2.512 | 0.122 |
| 心力衰竭，n (%) | 18 (15.00) | 72 (65.45) | 61.338 | <0.001 |
| 白蛋白，g/L | 36.38 ± 4.41 | 35.77 ± 4.09 | 1.084 | 0.279 |
| 肌酐，µmol/L | 68.75 (58.30, 83.05) | 66.75 (52.28, 82.03) | -0.951 | 0.341 |
| 高敏C反应蛋白，mg/L | 8.15 (2.15, 48.58) | 12.60 (4.57, 90.03) | -2.11 | 0.035 |
| D-二聚体，µg/mL | 0.415 (0.27, 0.68) | 0.61 (0.37, 1.41) | -3.212 | 0.001 |
| 纤维蛋白原，g/L | 3.97 (2.90, 4.88) | 4.04 (3.09, 5.04) | -0.94 | 0.347 |
| 中性粒细胞计数，×109/L | 5.51 (3.67, 7.58) | 7.31 (4.78, 12.61) | -3.533 | <0.001 |
| 淋巴细胞计数，×109/L | 1.12 (0.79, 1.59) | 0.85 (0.59, 1.25) | -3.252 | 0.001 |
| 红细胞分布宽度-CV，% | 13.60 (13.00, 14.30) | 14.10 (13.30, 14.92) | -2.637 | 0.008 |
| 血小板计数，×109/L | 200.00 (163.00, 252.00) | 180.50 (143.00, 209.00) | -2.783 | 0.005 |
| 平均血小板体积，fL | 10.00 (9.10, 11.47) | 10.75 (9.70, 11.72) | -2.793 | 0.005 |
| 中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR） | 4.49 (2.76, 9.30) | 8.54 (4.73, 15.57) | -4.357 | <0.001 |
| B型钠尿肽，pg/mL | 59.75 (41.45, 89.40) | 135.50 (64.65, 632.00) | -6.5 | <0.001 |
表1：非肺动脉高压组与肺动脉高压组临床特征的比较。 本表总结了慢性阻塞性肺疾病急性加重期老年患者的基本特征、合并症、炎症标志物、凝血指标、血液学指数以及心脏应激标志物。连续变量以均值±标准差或中位数（四分位间距）表示；分类变量以例数和百分比表示。缩略语：AECOPD，慢性阻塞性肺疾病急性加重；PH，肺动脉高压；hs-CRP，高敏C反应蛋白；RDW-CV，红细胞分布宽度变异系数；NLR，中性粒细胞与淋巴细胞比值；BNP，B型利钠肽。
非PH组与PH组之间的实验室差异
PH 组的炎症、凝血相关、血液学及心脏应激负担更高（表 1）。PH 组的中位高敏 C 反应蛋白水平高于非 PH 组（12.60 mg/L 对 8.15 mg/L，P = 0.035）。PH 组的中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）也更高（8.54 对 4.49，P < 0.001），其中性粒细胞计数更高（7.31 × 109/L 对 5.51 × 109/L，P < 0.001），淋巴细胞计数更低（0.85 × 109/L 对 1.12 × 109/L，P = 0.001）。PH 组的 D-二聚体水平更高（0.61 µg/mL 对 0.415 µg/mL，P = 0.001）。PH 组的血小板计数较低（180.50 × 109/L 对 200.00 × 109/L，P = 0.005），而平均血小板体积（10.75 fL 对 10.00 fL，P = 0.005）和红细胞分布宽度变异系数（14.10% 对 13.60%，P = 0.008）较高。BNP 在两组间亦有明显差异，PH 组的中位值为 135.50 pg/mL，非 PH 组为 59.75 pg/mL（P < 0.001）。白蛋白、肌酐和纤维蛋白原在两组间差异无统计学意义（均 P > 0.05；表 1）。
预测因子选择与多变量逻辑回归
单变量分析显示13个变量在组间差异具有统计学意义，这些变量与临床相关预测因子一并进行了评估。由于中性粒细胞计数和淋巴细胞计数是中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）的组成部分，因此未将它们与NLR同时纳入分析。在冗余性评估中，肺部感染和心力衰竭因分别与炎症标志物和B型利钠肽（BNP）存在重叠而被单独评估。共有9个变量被纳入主要的多变量逻辑回归模型：高敏C反应蛋白、D-二聚体、红细胞分布宽度变异系数、血小板计数、平均血小板体积、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、B型利钠肽（BNP）、冠心病和哮喘病史。所有变量的方差膨胀因子均低于5，表明不存在严重的多重共线性问题；其中BNP的方差膨胀因子最高，为2.16（表2）。
在主要模型中，四个变量与慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）老年患者的肺动脉高压（PH）独立相关（表2）。D-二聚体水平升高与PH风险增加相关（OR = 1.251，95% CI：1.001–1.563，P = 0.049），中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）（OR = 1.043，95% CI：1.003–1.083，P = 0.033）、B型利钠肽（BNP）（OR = 1.003，95% CI：1.001–1.005，P ＜ 0.001）以及哮喘病史（OR = 3.054，95% CI：1.489–6.267，P = 0.002）亦然。经校正后，高敏C反应蛋白、红细胞分布宽度变异系数、血小板计数、平均血小板体积及冠心病与PH无独立关联（均P ＞ 0.05；表2）。
| 变量 | B | 标准误 | Wald χ2 | OR (95% CI) | P 值 | VIF |
| hs-CRP | -0.002 | 0.002 | 1.099 | 0.998 (0.995, 1.002) | 0.295 | 1.22 |
| D-dimer | 0.224 | 0.114 | 3.877 | 1.251 (1.001, 1.563) | 0.049 | 1.16 |
| RDW-CV | 0.088 | 0.124 | 0.504 | 1.092 (0.856, 1.393) | 0.478 | 1.31 |
| 血小板计数 | -0.003 | 0.002 | 1.281 | 0.997 (0.993, 1.002) | 0.258 | 1.44 |
| 平均血小板体积 | 0.096 | 0.088 | 1.197 | 1.101 (0.927, 1.309) | 0.274 | 1.37 |
| NLR | 0.042 | 0.02 | 4.545 | 1.043 (1.003, 1.083) | 0.033 | 1.53 |
| BNP | 0.003 | 0.001 | 13.58 | 1.003 (1.001, 1.005) | <0.001 | 2.16 |
| 冠心病 | 0.662 | 0.637 | 1.078 | 1.938 (0.556, 6.759) | 0.299 | 1.18 |
| 哮喘病史 | 1.117 | 0.367 | 9.271 | 3.054 (1.489, 6.267) | 0.002 | 1.11 |
| 常数项 | -3.285 | 2.13 | 2.378 | — | 0.123 | — |
表2：肺动脉高压的主要多变量逻辑回归模型。 本表列出了回归系数、标准误、Wald χ2 值、比值比、95% 可信区间、P 值以及方差膨胀因子。D-二聚体、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、B型利钠肽（BNP）和哮喘病史仍与肺动脉高压（PH）独立相关。缩写：PH，肺动脉高压；SE，标准误；OR，比值比；CI，可信区间；VIF，方差膨胀因子；NLR，中性粒细胞与淋巴细胞比值；BNP，B型利钠肽。
包含肺部感染和心力衰竭的敏感性分析
通过在主要预测变量集中加入肺部感染和心力衰竭构建了敏感性模型（表3）。肺部感染仍与肺动脉高压（PH）显著相关（OR = 24.80，95% CI：5.62–109.44，P < 0.001），心力衰竭也与PH相关（OR = 3.36，95% CI：1.52–7.43，P = 0.003）。在加入这两个变量后，BNP和NLR的关联性有所减弱，但仍保持方向一致。D-二聚体和哮喘病史也持续呈现正相关。敏感性模型显示出比主要模型更高的表观区分度（AUC = 0.91，95% CI：0.87–0.95），但引入了与炎症和心脏诊断状态之间的显著重叠。因此，四变量模型被保留作为主要列线图，而敏感性模型则用于说明肺部感染和心力衰竭对模型解释的影响。
列线图的构建
使用主要多变量逻辑回归模型中保留的四个独立预测因子构建了列线图：D-二聚体、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、B型利钠肽（BNP）和哮喘病史（图2A）。每个预测因子根据其回归权重贡献相应的分值，总分则对应个体化预测的肺动脉高压（PH）概率。为避免示例数值远超出临床观察分布范围，对说明性病例进行了调整。在修订后的示例中，一名因慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）住院的老年患者，其D-二聚体水平为0.90 µg/mL，NLR为10.0，BNP水平为230 pg/mL，并有哮喘病史。该患者的估计总分为173分，在列线图中对应的PH概率为78.4%（图2B）。
图2：用于评估慢性阻塞性肺疾病急性加重老年患者肺动脉高压风险的列线图。（A）列线图基于D-二聚体、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、B型利钠肽（BNP）及哮喘病史构建。每个预测因子被赋予相应的分值，总分对应于肺动脉高压（PH）的预测概率。（B）修订示例显示：D-二聚体 = 0.90 µg/mL，NLR = 10.0，BNP = 230 pg/mL，哮喘病史 = 是，对应总分为173分，估计的PH发生概率为78.4%。缩写：AECOPD，慢性阻塞性肺疾病急性加重；PH，肺动脉高压；NLR，中性粒细胞与淋巴细胞比值；BNP，B型利钠肽。 请点击此处查看该图的高清版本。
预测模型的区分能力
四变量列线图的受试者工作特征曲线下面积达到0.82，95%置信区间为0.760–0.874（图3A）。相比之下，单独使用D-二聚体的曲线下面积为0.623，单独使用中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）为0.666，单独使用B型钠尿肽（BNP）为0.748。将这三个定量标志物组合建模后，其曲线下面积为0.793（图3B）。因此，该列线图的区分能力优于各单一标志物，且略优于三标志物组合模型。
图3：列线图与定量预测因子的受试者工作特征曲线。（A）四变量列线图的曲线下面积（AUC）为0.82，95%可信区间（CI）为0.760–0.874。（B）D-二聚体、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、B型利钠肽（BNP）以及联合定量标志物模型的AUC值分别为0.623、0.666、0.748和0.793。缩写：ROC，受试者工作特征；AUC，曲线下面积；NLR，中性粒细胞与淋巴细胞比值；BNP，B型利钠肽。 请点击此处查看该图的高清版本。
校准与内部验证
采用含1,000次重复的自助法重采样进行内部验证。校准分析比较了预测的肺动脉高压（PH）概率与实际观察到的PH结果（图4）。初始校准截距为0.0000，初始校准斜率为1.0000。经自助法校正后，校准截距为-0.08，校准斜率为0.86。平均绝对校准误差为0.054，Brier得分为0.1878。Hosmer-Lemeshow检验具有统计学显著性（P = 0.0005），提示存在残余的校准偏差。因此，尽管模型具有良好的区分能力，校准结果仍需谨慎解读，在其他场景中应用前可能需要重新校准。
图4：肺动脉高压预测列线图的校准曲线。该校准曲线比较了预测的与实际观察到的肺动脉高压（PH）概率。通过1,000次自助法重采样生成了原始曲线和经自助法校正的曲线。Brier评分为0.1878，Hosmer-Lemeshow检验具有显著性（P = 0.0005），提示存在残余的校准偏差。缩略语：PH，肺动脉高压；HL，Hosmer-Lemeshow。 请点击此处查看该图的高清版本。
通过决策曲线分析评估临床效用
决策曲线分析显示，在约1%–70%的阈值概率范围内，列线图曲线始终高于“全部治疗”和“全部不治疗”两种参考策略（图5）。该结果提示，该模型在识别可能需要更密切的心脏超声评估、心肺监测或进一步诊断检查的AECOPD老年患者方面具有潜在的净获益。由于该模型仅进行了内部验证，因此决策曲线的结果应视为临床应用价值的初步证据，而非实施效益的确证。
图5：肺动脉高压预测列线图的决策曲线分析。决策曲线分析显示，与“全部治疗”和“全部不治疗”策略相比，该列线图在阈值概率约为1%–70%范围内提供了潜在的净获益。缩写：DCA，决策曲线分析；PH，肺动脉高压。 请点击此处查看此图的放大版本。
整体模型研究结果
老年患者因慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）住院时，肺动脉高压（PH）风险与炎症、凝血相关、心脏应激及气道疾病相关信息相关。中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、B型利钠肽（BNP）、D-二聚体及哮喘病史与PH独立相关，并被整合至一个具有良好区分度的列线图中。敏感性分析显示，肺部感染和心力衰竭与PH密切相关，但其纳入会增加与炎症和心脏应激标志物的重叠。校准结果尚未达到最佳，尤其是考虑到Hosmer-Lemeshow检验具有显著性。这些结果支持该列线图作为经内部验证的风险分层工具，但在更广泛的临床应用前，仍需外部验证及可能的重新校准。
数据可用性：
支持本研究发现的数据集已存入 Figshare 仓储，可公开获取，网址为：https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32765667.v1 。
| 分析项目 | 主要四变量列线图 | 包含肺部感染和心力衰竭的敏感性模型 |
| 纳入的预测因子 | D-二聚体、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、B型利钠肽（BNP）、哮喘病史 | D-二聚体、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、B型利钠肽（BNP）、哮喘病史、肺部感染、心力衰竭 |
| 肺部感染比值比（OR，95% CI） | 未纳入 | 24.80（5.62，109.44） |
| 心力衰竭比值比（OR，95% CI） | 未纳入 | 3.36（1.52，7.43） |
| D-二聚体方向 | 正向 | 正向 |
| NLR方向 | 正向 | 正向但减弱 |
| BNP方向 | 正向 | 正向但减弱 |
| 哮喘病史方向 | 正向 | 正向 |
| AUC（95% CI） | 0.82（0.760，0.874） | 0.91（0.87，0.95） |
| Brier评分 | 0.1878 | 0.146 |
| 表观校准截距 | 0 | 0 |
| 表观校准斜率 | 1 | 1 |
| 自助法校正后校准截距 | -0.08 | -0.05 |
| 自助法校正后校准斜率 | 0.86 | 0.89 |
| 平均绝对校准误差 | 0.054 | 0.041 |
| Hosmer-Lemeshow P值 | 0.0005 | 0.021 |
| 具有净收益的决策曲线阈值范围 | 约1%–70% | 约2%–75% |
| 模型作用 | 主要列线图 | 仅用于敏感性分析 |
表3：敏感性分析与内部验证指标。 本表比较了主要的四变量列线图与额外纳入肺部感染和心力衰竭的敏感性模型。展示了区分度、校准度、Hosmer-Lemeshow检验、决策曲线范围以及经自助法校正的指标。缩写：AUC，受试者工作特征曲线下面积；OR，比值比；CI，置信区间；NLR，中性粒细胞与淋巴细胞比值；BNP，B型利钠肽。
讨论
本研究基于常规临床数据建立了一个列线图，用于评估因慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）住院的老年患者发生肺动脉高压（PH）的风险。主要模型保留了四个易于获取的变量，即中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、B型利钠肽（BNP）、D-二聚体和哮喘病史。该列线图在区分能力方面优于单一的定量标志物，并在广泛的阈值范围内显示出潜在的净收益。然而，校准效果并非完全理想，Hosmer-Lemeshow检验结果显著以及经自助法校正后的校准曲线均提示了这一点。因此，该模型应被视为一种经过内部验证的风险分层工具，而非诊断替代手段或可直接用于临床实践的工具。
所选预测因子在 AECOPD 相关肺动脉高压（PH）中具有生物学合理性。中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）反映了中性粒细胞驱动的炎症与淋巴细胞介导的免疫调节之间的平衡。在慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重期，该比值已被描述为一种临床可及的炎症负荷和疾病活动度的标志物19。在合并肺动脉高压的 COPD 患者中，较高的 NLR 还与肺血管受累及更差的临床状态相关20。B型钠尿肽（BNP）则提供了另一种维度的风险信息。在 COPD 患者中，利钠肽水平升高可能反映右心室压力超负荷、合并的心功能障碍，或更广泛的 cardiopulmonary 应激21。D-二聚体代表了模型中与凝血相关的组分。先前的研究已将 D-二聚体升高与 AECOPD 后死亡率相关联，支持其作为急性全身性风险标志物的价值22。基于炎症的生物标志物，包括与 D-二聚体相关及血细胞计数衍生的指标，也已被评估用于预测 AECOPD 期间的肺动脉高压23。这些发现支持如下解释：本队列中 PH 风险的形成是由炎症、心脏应激、凝血相关以及气道表型等多方面信息共同作用的结果，而非单一通路所致。
现有更广泛的文献进一步支持常规炎症和凝血相关标志物在临床转化中的意义。D-二聚体已被研究作为 COVID-19 患者血栓性炎症严重程度及住院期间死亡率的标志物24。中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）衍生的指数也被评估为预测重症 COVID-19 患者病情进展和死亡率的指标25。纤维蛋白原和 D-二聚体的变化已被讨论与全身性病毒感染引起的凝血功能障碍及抗凝治疗决策相关26。这些研究并未证明相同的机制在 AECOPD 相关肺动脉高压（PH）中完全一致地发挥作用，但它们支持一个更广泛的概念，即常规血液学和凝血指标能够捕捉到在肺部及全身性炎症疾病中具有临床意义的宿主反应信号。
哮喘病史是主要列线图中唯一保留的合并症。这一发现可能反映了一个具有重叠性气道炎症、气道重塑、黏液高分泌以及更易发生急性加重的亚组。在慢性阻塞性肺疾病（COPD）老年患者中，哮喘病史可能提示一种更为复杂的气道疾病表型，而不仅仅是一个简单的背景诊断。由于本研究为回顾性设计，尚无法证实哮喘-COPD重叠的机制，但该关联提示，在评估AECOPD住院期间肺动脉高压（PH）风险时，应考虑患者是否存在哮喘病史。
该研究还阐明了肺部感染和心力衰竭的作用。这两个变量均显示出与肺动脉高压（PH）显著的单变量关联，并且在敏感性分析中仍具有显著影响。在主要列线图中未纳入这两个变量，并非意在忽视其临床重要性。实际上，肺部感染在一定程度上与炎症标志物存在重叠，而心力衰竭则在一定程度上与B型钠尿肽（BNP）及超声心动图的心脏发现存在重叠。纳入这些变量虽可提高模型的表观性能，但也会增加临床冗余性。因此，仍保留四变量列线图作为主要模型，以突出早期可常规测量的预测因子，而敏感性模型则用于展示肺部感染和心力衰竭如何影响模型的解读。
本研究的主要贡献在于实用性而非机制性。基于评分点的列线图可将多变量回归结果转化为对肺动脉高压（PH）发生概率的个体化可视化估计。透明报告对于临床预测模型至关重要，尤其是当模型用于风险分层而非因果推断时27。TRIPOD解释与详述文件也强调了对预测因子选择、模型性能、验证过程及临床适用性的完整报告28。在近期的临床研究中，基于列线图的工具已被用于支持心血管临床环境中个体化的床旁风险评估29。类似的风险预测方法也已被提出用于接受非择期手术的老年患者，凸显了人们对可解释性临床预测工具日益增长的兴趣30。在本研究中，显著的Hosmer-Lemeshow检验结果和经自助法校正的校准斜率表明，在推导环境之外使用前，预测概率可能需要重新校准。因此，该列线图可能有助于识别需要更密切进行超声心动图复查或心肺监测的患者，但当需要明确诊断时，不应替代基于指南的评估或右心导管检查。
应当承认存在几项局限性。第一，本研究为单中心回顾性研究，选择偏倚、信息缺失以及中心特有的诊断实践可能影响了研究结果。第二，肺动脉高压（PH）的定义依据是经胸超声心动图，而非右心导管检查。尽管超声心动图在常规临床实践中广泛应用，但在慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中，声窗受限可能导致压力估测误差或结果分类错误。第三，该模型仅进行了内部验证，尚无外部队列可供验证。第四，肺功能指标、动脉血气参数、药物暴露、急性加重史、影像学衍生变量、治疗反应及长期预后等变量尚未完全纳入模型。第五，Hosmer-Lemeshow 检验结果显著，提示存在残余的校准偏差；因此，对绝对预测概率的解释应持谨慎态度。
其他研究设计可进一步验证该假设。一项前瞻性多中心队列研究可对血液采样、超声心动图质量控制及预测因子定义进行标准化。一项诊断准确性研究可在代表性亚组中采用右心导管检查，以明确结局误分类的程度。生存时间研究可探讨相同变量是否能够预测死亡、再入院、肺动脉高压进展或右心衰竭。比较建模分析还可检验在四个常规变量基础上，加入肺功能、血气分析、计算机断层扫描或超声心动图右心参数是否可提高预测能力。
未来的研究应侧重于外部验证、重新校准以及临床可用性。该模型应在患者病例构成、实验室平台和超声心动图工作流程不同的医院中进行测试。如果模型性能保持稳定，则该工作流程可有助于对患有急性加重期慢性阻塞性肺疾病（AECOPD）且可能需要更密切 cardiopulmonary 监测或专科评估的老年患者进行早期分诊。目前阶段，列线图提供了一种实用且可重复的风险评估方法，但要实现更广泛的应用，仍需开展前瞻性验证，并评估基于模型的决策是否能够改善患者管理。
披露
作者声明不存在与本工作相关的竞争性财务利益或其他利益冲突。
作者贡献
Mingfeng Wu：研究设计、监督与实施、撰写和修改稿件、团队职责协调； Li Zhang：数据收集与整理、统计分析、撰写稿件；Xiong Wang：数据收集与撰写稿件； Saohua Xu：统计分析与修改稿件； Li Xie：修改稿件。
致谢
本研究由四川省中医药管理局科研项目资助，包括 基于中性粒细胞与淋巴细胞比值构建老年慢性阻塞性肺疾病患者肺动脉高压预测模型的实践探索（项目编号：25MSZX321）与“无人机配送+人工智能辅助诊断”驱动下的县域医共体检验服务模式构建及政策响应研究 （资助编号：25MSZX322）。作者感谢山台县中医医院对本研究的支持。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 全自动临床化学分析仪 | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BS-480 | 用于常规临床实验室检测血清白蛋白、肌酐和高敏C反应蛋白。 |
| 全自动凝血分析仪 | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | C3510 | 用于常规凝血检测中D-二聚体和纤维蛋白原的测定。 |
| 全自动血液分析仪 | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BC-5380 | 用于测定中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、平均血小板体积以及红细胞分布宽度变异系数。 |
| 化学发光免疫分析仪 | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | CL-1200i | 用于常规临床实验室检测B型利钠肽。 |
| 化学发光免疫分析试剂、校准品和质控品 | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | CL系列试剂系统 | 用于化学发光免疫分析检测及质量控制。 |
| 临床化学试剂、校准品和质控品 | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BS系列试剂系统 | 用于在BS系列分析仪上进行常规临床化学检测。 |
| 凝血检测校准品和质控品 | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | 产品专用* | 用于凝血检测的质量控制和校准。 |
| dcurves软件包 | CRAN | dcurves | 用于进行决策曲线分析，并计算不同阈值概率下的临床净获益。 |
| EDTA静脉采血管 | BD | Vacutainer K2EDTA管（货号 367856） | 用于全血细胞计数检测。 |
| 电子病历系统 | 中国台湾三台县中医医院 | 不适用 | 用于提取住院患者的 demographic 特征、入院记录、出院诊断、合并症、病程记录、影像报告、会诊记录及临床结局。 |
| 血液学试剂、校准品和质控品 | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BC系列试剂系统 | 用于常规全血细胞计数检测及分析仪的质量控制。 |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corp. | 版本 26.0 | 用于描述性统计、组间比较及初步的逻辑回归分析。 |
| 实验室信息系统 | 中国台湾三台县中医医院 | 不适用 | 用于提取全血细胞计数指标、生化指标、凝血标志物、炎症标志物及心肌应激标志物。 |
| pROC软件包 | CRAN | pROC | 用于受试者工作特征曲线分析及曲线下面积估算。 |
| R统计软件 | R Foundation for Statistical Computing | 版本 4.5.2 | 用于逻辑回归建模、列线图构建、受试者工作特征曲线分析、校准评估、Bootstrap内部验证及决策曲线分析。 |
| ResourceSelection软件包 | CRAN | ResourceSelection | 用于执行Hosmer-Lemeshow拟合优度检验。 |
| rms软件包 | CRAN (Frank E. Harrell Jr.) | rms | 用于回归建模、列线图构建、校准评估及内部验证。 |
| 血清分离静脉采血管 | BD | Vacutainer SST管（货号 367820） | 用于血清生化和炎症标志物检测。 |
| 枸橼酸钠静脉采血管 | BD | Vacutainer citrate管（货号 363080） | 用于凝血功能检测，包括D-二聚体和纤维蛋白原。 |
| 标准化临床数据提取表 | 由研究团队设计 | 不适用 | 用于从回顾性病历中提取预定义的 demographic、临床、实验室及超声心动图变量。 |
| 经胸超声心动图系统 | GE HealthCare | Vivid E95 | 用于估算肺动脉收缩压，并评估右心室大小、室壁厚度及收缩功能。 |
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