本单中心回顾性研究建立并进行了动脉瘤性蛛网膜下腔出血后迟发性脑缺血的逻辑回归模型的内部验证。在680例患者中，六个早期临床、实验室和影像学变量显示出初步的预测价值。在用于临床实践之前，尚需进一步的外部验证。
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本单中心回顾性研究建立并进行了动脉瘤性蛛网膜下腔出血后迟发性脑缺血的逻辑回归模型的内部验证。在680例患者中，六个早期临床、实验室和影像学变量显示出初步的预测价值。在用于临床实践之前，尚需进一步的外部验证。
迟发性脑缺血（DCI）是动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）后继发性神经功能损伤的重要原因。本研究为一项回顾性单中心研究，利用2022年7月至2024年12月期间收治的680例aSAH成年患者的数据，建立并评估了DCI的预测模型。根据结局分层，采用8:2的比例将患者分为训练队列（544例）和独立内部验证队列（136例）。训练队列中有175例发生DCI，内部验证队列中有42例发生DCI。在训练队列中，采用10折交叉验证的最小绝对收缩与选择算子回归进行预测变量筛选，最终保留6个变量：年龄、脑水肿、低白蛋白血症、改良Fisher分级、Hunt-Hess分级和世界神经外科医师联合会分级。比较了逻辑回归、极端梯度提升、轻量梯度提升机、支持向量机和K近邻模型的性能。在内部验证队列中，逻辑回归模型的受试者工作特征曲线下面积为0.832（95%置信区间，0.758–0.906）；其校准斜率、校准截距和Brier评分为分别为0.98、0.02和0.168，但这些校准指标的置信区间不可获得。研究结果反映了在单一独立内部验证队列中的初步性能表现。由于缺乏完整的可重复性记录、模型截距缺失、未进行基于重抽样的乐观性校正，以及缺乏外部验证，目前尚无法实现个体患者层面的概率计算和临床应用。
已提出多种用于预测aSAH后DCI的模型，但许多模型受限于样本量较小、校准评估不完整、模型开发过程报告不足，以及缺乏外部验证。多数研究主要关注区分度，而校准性、可重复性及临床影响评估的报告则相对不充分。因此，当验证仅限于单一中心时，应采用透明的方法评估模型性能，并谨慎解读结果。
本研究旨在利用常规可获取的早期临床、实验室和影像学变量，开发并进行内部评价脑血管痉挛（DCI）的预测模型。采用五种建模方法，基于相同的一组选定预测因子进行比较。预期的预测时间点为初次入院、实验室检查和影像学评估完成后，但在主要DCI高风险期之前。这些模型用于基于研究的风险评估，而非用于诊断DCI、替代临床判断或独立决定治疗方案。在临床应用前，尚需进行外部验证、重新校准以及临床影响测试。
迟发性脑缺血（DCI）是继发性脑损伤中一种在临床上最为显著且潜在可预防的状况，常见于动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）之后。DCI 通常在发病数天后出现，多发生于 3–14 天内，与新的局灶性神经功能缺损、意识水平下降和/或后续神经影像学上出现脑梗死相关。尽管不同医疗机构在诊断实践上存在一些差异，但 DCI 始终与重症监护病房住院时间延长、医疗资源消耗高以及神经功能预后不良相关。报道的 DCI 发生率通常为 30–40%，凸显了其高发性及重要的预后意义1,2,3,4,5,6值得注意的是，迟发性脑缺血（DCI）并非单一通路的过程。尽管研究重点一直集中在大血管脑血管痉挛上，但越来越多的证据表明，早期脑损伤、皮质扩散性去极化、神经炎症、微血栓形成、内皮功能障碍、自动调节受损以及微循环衰竭均参与了缺血风险的形成。这种多因素的病理生理机制有助于解释 为何以血管痉挛为靶点的治疗可能无法完全预防与DCI相关的梗死，以及为何在常规临床环境中难以识别高危患者。
对动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）后迟发性脑缺血（DCI）进行风险分层至关重要，因为通过及时识别高危患者，可能实现更密切的监测，并及时加强预防或抢救措施7。临床实践中的监测方案可包括更频繁的神经系统检查、经颅多普勒超声、先进的影像学技术（如CT灌注成像）、血流动力学和血管内容量优化、严格遵循尼莫地平治疗方案，以及早期识别神经系统恶化情况，例如脑积水、再出血、癫痫发作、感染或代谢失衡。然而，目前临床决策更多依赖于整体严重程度评分和临床医生的经验，而非基于个体化数据驱动的DCI发生概率评估8,9,10。其中一个原因是文献表明，DCI的危险因素具有异质性，患者自身因素、出血负荷、生理紊乱与神经功能评分量表之间的相互作用可能是非线性的且极为复杂。既往研究已探讨了DCI的潜在预测因子，包括年龄、高血压、基线神经功能状态、动脉瘤特征、实验室指标（如血清钠和白蛋白水平）、提示出血负荷的影像学特征，以及围手术期或治疗相关因素。传统的回归分析方法虽有一定帮助，但在预测因子之间存在相关性、预测因子与风险之间的关系呈非线性，或变量间存在交互作用时可能受到限制11。与此同时，已有多种工具（最常见的是列线图）被提出用于评估DCI风险。尽管列线图具有可行性且视觉直观，但大多数基于小样本构建，纳入变量较少，可能存在过拟合或验证不足的问题。此外，由于不同医疗机构在患者构成、影像解读、治疗策略及DCI诊断阈值方面存在差异，某一中心开发并验证的模型可能难以直接推广至其他医疗单位。
机器学习方法可作为传统临床预测模型的补充，因其能够探索临床数据的更多维度，观察更为复杂的变化趋势，而无需做出严格的线性假设。近年来，基于机器学习的预测模型在脑血管疾病领域中的应用日益广泛，包括用于预后与并发症的预测，以及临床决策支持。12,13,14常用的机器学习算法包括集成树方法，如极端梯度提升（XGBoost）和轻量梯度提升机（LightGBM）、基于核的分类器如支持向量机（SVM），以及基于距离的分类器如k近邻算法（KNN）。这些模型原则上能够对非线性关系进行建模 比传统方法更能揭示相互作用15然而，机器学习模型也存在一些实际问题，例如过拟合风险、可解释性降低，以及需要处理数据预处理、参数调优、校准、评估和验证等环节。值得注意的是，在广泛的临床应用场景中，当预测变量数量较少且信噪比适中时，结构良好的逻辑回归模型的表现可与更复杂的算法相当，甚至更为有效。因此，有必要采用相似的预测变量和评估指标对多种算法进行比较分析，以确定与模型性能和临床适用性相关的方法16,17,18.
既往已提出多种迟发性脑缺血的预测模型，但许多模型存在重要局限性，包括样本量小、校准评估有限、缺乏算法间的直接比较以及验证不足。此外，以往研究常侧重于区分能力，而对校准性能和临床实用性指标的报告不足，而这些指标对于实际应用至关重要。本研究通过在相对较大的队列中构建预测模型，采用最小绝对收缩与选择算子（LASSO）回归进行系统性的预测因子筛选，在统一的建模框架内比较多种机器学习算法，并全面评估模型的区分能力、校准性能及决策分析表现，从而弥补了上述不足。
已有多种关于aSAH后DCI的预测模型被提出，但许多模型存在重要局限性，包括队列规模较小、校准评估不足、模型开发过程报告不完整，以及缺乏外部或时间验证。此外，许多研究仅报告了区分度，而校准和决策曲线分析的报告则不够一致。本研究并未解决外部验证的问题，而是基于常规可获取的临床、实验室和影像学变量，开展了一项单中心模型开发与内部验证研究。该模型的目标应用场景是在患者入院并完成动脉瘤初期治疗后、主要DCI风险期开始之前，进行早期风险分层。该模型可帮助临床医生识别出需要更密切神经功能监测、血管影像学随访、纠正生理异常以及由神经重症团队早期评估的患者。但该模型并非用于替代临床判断、诊断DCI，或在未经外部验证和临床影响测试前指导治疗。既往研究已提出多个预测aSAH后DCI的模型，但这些研究多受限于样本量小、校准报告不完整、不同建模方法间比较有限，或缺乏外部验证。本研究并不声称提供一种经过临床验证的决策工具，而是旨在利用单中心队列中常规可获取的早期临床、实验室和影像学变量，开发并进行内部验证。其预期用途是在患者入院并完成动脉瘤初始治疗后、主要DCI风险期之前，实现早期风险分层。在此背景下，较高的预测风险可支持更密切的神经系统评估、血管监测、生理异常纠正以及神经重症团队的早期介入。该模型并不用于诊断DCI或取代临床医生的判断。
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本研究经中国陕西省榆林市第一医院机构伦理委员会批准。由于这是一项对常规收集的医院数据进行的回顾性分析，且所有数据在分析前均已匿名化处理，因此豁免了书面知情同意的要求。本研究遵循机构数据保护要求及《赫尔辛基宣言》的原则进行。
数据与方法
研究人群与设计
这是一项在中国陕西省榆林市第一医院开展的单中心回顾性队列研究。研究筛选了2022年7月至2024年12月期间因动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）入院的患者病历。符合纳入标准的患者为年龄≥18岁的成年人，其aSAH诊断经颅脑及颅内血管影像学检查确认。患者需在症状出现后72小时内入院，并在本次住院期间接受动脉瘤治疗。
若患者存在创伤性蛛网膜下腔出血、非动脉瘤性蛛网膜下腔出血、严重的既往血液系统疾病、其他影响结局评估的主要颅内病变、DCI评估记录不完整或在充分DCI评估期前发生院内死亡，则予以排除。排除早期院内死亡病例可能引入生存偏倚，因为最严重的病例可能被排除在分析之外。因此，研究结果应主要适用于存活时间足以进行DCI评估的患者。
数据收集
临床、实验室、影像学及治疗相关变量均通过预定义的数据提取表从电子病历中提取。提取的变量包括人口统计学因素、病史、动脉瘤特征、早期神经功能分级、早期影像学发现、实验室结果、治疗方案及院内并发症。预定的预测时间点设定在完成初次入院及围手术期评估之后，但在主要迟发性脑缺血风险窗口期之前。
年龄、性别、体重指数、吸烟状况、饮酒情况、高血压、糖尿病、动脉瘤大小、动脉瘤位置、改良 Fisher 分级、Hunt-Hess 分级、世界神经外科医师联合会分级、脑室内出血以及再出血信息均取自入院记录和初始影像资料。实验室变量，包括血红蛋白、血清白蛋白和血清钠，取自预测时间点前最早可获得的血液检测结果。脑水肿评估采用迟发性脑缺血诊断前可获得的基线或治疗后即刻影像。为减少信息泄露，仅在迟发性脑缺血发生后记录的变量不用于模型开发。
贫血定义为血红蛋白 <女性患者为110克/升， <120 g/L（男性患者）。低白蛋白血症定义为血清白蛋白 <35 g/L。低钠血症定义为血清钠 <130 mmol/L。
患者管理遵循机构性动脉瘤性蛛网膜下腔出血护理路径。标准管理包括早期动脉瘤处理、神经学观察、血压控制、液体与电解质管理，以及对并发症的监测，包括脑积水、再出血、癫痫、感染、血管痉挛和迟发性脑缺血。除非存在禁忌症，否则均使用尼莫地平。临床指征明确时，通过神经学检查、血管成像和经颅多普勒超声进行血管痉挛监测。需要时，通过脑脊液分流术处理脑积水。血流动力学优化和挽救性治疗由治疗团队根据具体情况实施。’评估。由于回顾性数据集未能完整记录治疗强度和挽救疗法的具体细节，这些因素无法在模型中完全校正，这被视为一项局限性。
减压病的诊断
迟发性脑缺血被定义为在预期的迟发性脑缺血风险窗口期内发生的、且无法用其他原因解释的新的局灶性神经功能缺损、意识水平下降，或随访计算机断层扫描或磁共振成像显示的新发脑梗死。迟发性脑缺血风险窗口期定义为第3天–出血发作后14天内。在将事件归类为迟发性脑缺血前，需排除其他可能的解释，包括再出血、脑积水、癫痫发作、感染、代谢紊乱、镇静剂效应以及手术相关梗死。
结局判定由两名具有动脉瘤性蛛网膜下腔出血管理经验的临床医生执行，包括一名神经外科医生和一名神经内科/神经重症监护医生。判定人员审阅了临床记录、神经系统检查、影像学报告及随访影像。在结局评估过程中，他们对最终模型输出结果不知情。分歧通过共识讨论并回顾相关影像和临床时间线得以解决。未测量正式的评估者间一致性，增加此限制是因为迟发性脑缺血分类可能涉及临床判断。
样本量计算
样本量估算采用“每变量10个事件”（EPV）的经验法则。11在拥有20个候选预测变量且预期DCI发生率约为35%的情况下，最小样本量为20。 × 10 / 0.35 ≈ 所需样本量为572例。我们最终纳入的680例患者队列超过了这一要求。虽然事件数-变量数（EPV）规则被用作一般性指导原则，但现代预测建模，特别是机器学习算法，可能需要更灵活的样本量考量。最终队列规模被认为足以确保模型稳定性、最小化过拟合风险，并能够可靠地估计模型性能指标。
模型开发与验证
患者被分配至一个包含544名患者的训练队列和一个包含136名患者的保留内部验证队列，分配方式采用基于结局分层的8:2比例划分。采用结局分层是为了确保两个队列中迟发性脑缺血事件的比例相近。在训练队列的544名患者中，有175人发生了迟发性脑缺血；在内部验证队列的136名患者中，有42人发生了迟发性脑缺血。保留8:2的保留设计是因为这是预先设定的模型开发策略，并且它提供了一个独立的队列用于初步的内部性能评估。
预测因子的筛选仅在训练队列中进行，采用最小绝对收缩与选择算子回归，并辅以10折交叉验证。所选的惩罚参数为 λ = 0.031。保留了六个预测因子：年龄、脑水肿、低白蛋白血症、改良 Fisher 分级、Hunt-Hess 分级和世界神经外科医师联合会分级。
逻辑回归、极限梯度提升、轻量梯度提升机、支持向量机以及k-近邻模型均使用同一组选定的预测因子进行构建。所有数据预处理、预测因子筛选及模型开发步骤均仅限于训练队列中进行。内部验证队列在预测因子筛选或模型调优阶段均未被使用，仅在模型开发完成后才用于评估。
原始队列分配所使用的数值随机种子未在存档分析记录中保留，因此无法进行追溯验证。自助法乐观度校正与重复k折内部验证亦不可用。因此，本分析被描述为单次保留集内部验证，而非经过乐观度校正或重复交叉验证的性能评估。
机器学习可重复性
LASSO预测因子筛选在训练队列中采用10折交叉验证法。连续型预测因子在建模算法要求时进行标准化处理，分类预测因子则采用预定义的二元临床类别进行表征。验证队列不用于参数调优或模型选择。
存档的分析材料未保留 XGBoost、LightGBM、SVM 和 KNN 的最终调优网格、所选超参数、完整软件包版本、原始随机种子或经确认的类别不平衡处理程序。因此，这些设置未被重建或估计。因此，机器学习比较应被解读为算法的探索性比较，而非完全可复现的模型开发实验。应总结所有可获取与不可获取的复现性信息于 补充表 1.
偏倚控制 & 敏感性分析
为减少选择偏倚，连续纳入符合条件的研究对象。采用标准化变量定义与结构化数据提取表格以降低信息偏倚。预测因子仅限于预定迟发性脑缺血预测时间点前可获取的信息，以避免信息泄露。预测因子筛选、数据预处理及模型开发均仅在训练队列中进行。
改良Fisher分级、Hunt-Hess分级和WFNS分级代表了出血负荷与神经功能严重程度的相关方面。尽管LASSO筛选后保留了全部三个变量，但数值方差膨胀因子值以及排除重叠严重程度量表的敏感性模型结果并未包含在存档的分析输出中。由于需要患者层面的相关性数据和拟合模型输出，这些分析无法从汇总表格中重建。因此，这些严重程度指标的个体系数不应被解释为独立或因果效应。它们仅作为训练队列中所选预测模型的组成部分予以保留。
模型可解释性
临床适用性被认为需要模型可解释性作为关键要素。在最有效的模型中，评估了预测因子的影响，以考量其临床合理性以及与现有迟发性脑缺血病理生理学知识的一致性。该方法能够清晰评估模型行为，并提升了临床转化的潜力。
缺失数据
在数据准备阶段，我们评估了变量层面的缺失情况。然而，存档的分析记录中并未保留各候选变量在插补前的原始缺失计数与百分比，且无法从汇总表格中准确重建这些数据。因此，我们未假设数据完整性，也未报告任何未经核实的缺失百分比。
经核实的补充缺失数据表应直接根据原始去标识化患者级别数据集生成。 补充表 2 对于每个候选变量，均应报告数据处理前缺失观测值的数量与百分比、处理缺失值所采用的方法，以及最终分析中包含的观测值数量。无法还原原始变量特定的缺失模式被视为本报告的一项局限性。
统计分析
预测因子的筛选在训练队列中通过LASSO回归结合10折交叉验证完成。区分度评估采用受试者工作特征曲线下面积，并计算95%置信区间。校准性能通过校准图以及校准斜率、校准截距和Brier分数的点估计值进行描述。校准指标的Bootstrap置信区间未能获取。
根据可用的内部验证混淆矩阵计算了阈值依赖型分类指标。用于生成存档混淆矩阵的确切数值概率阈值未被保留且无法验证。因此，这些指标仅作描述性解读，未作为模型选择的主要依据。决策曲线分析同样被视为探索性分析，因为预先设定的确切阈值范围及患者层面净获益输出结果均未被保留。采用双侧 P 低于0.05的数值被认为具有统计学显著性。
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训练队列与内部验证队列之间基线特征的比较
共纳入680例aSAH患者。训练队列包含544例患者，其中175例发生DCI；内部验证队列包含136例患者，其中42例发生DCI。训练队列中DCI事件发生率为32.2%，内部验证队列中为30.9%。基线特征见于 表1由于部分存档的表格条目存在分母不一致的情况，因此在最终提交前，应将表格与原始的患者水平数据集进行核对验证。
| 变量 | 训练队列 (n = 544) | 内部验证队列 (n = 136) | t/χ²/Z |
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本研究利用早期临床、实验室和影像学变量，开发并进行了动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）后迟发性脑缺血（DCI）预测模型的内部验证。在变量筛选后保留了六个预测因子：年龄、脑水肿、低白蛋白血症、改良Fisher分级、Hunt-Hess分级和世界神经外科医师联合会分级。在所评估的模型中，逻辑回归模型表现出稳定的内部区分能力和可接受的校准度。由于验证队列与训练队列来自同一中心且时间相近，研究结果仅应视为初步的内部验证。
所选预测因子在aSAH的临床背景下具有合理性。改良Fisher分级较高反映出血负荷更大，而Hunt-Hess分级和WFNS分级则描述发病时的神经功能缺损严重程度14,15。脑水肿可能代表早期脑损伤，而年龄较大可能提示生理储备能力下降。低白蛋白血症可能反映全身性疾病、炎症、营养状况或内皮脆弱性19,20。然而，这些关联性是用于预测目的，不应解释...
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作者感谢玉林市第一医院病案管理工作人员在获取匿名临床数据方面提供的支持。这些工作人员未参与研究设计、结果判定、统计建模、结果解释、手稿撰写或最终手稿的批准，因此不符合作者资格标准。
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| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 电子病历系统 | Yulin First Hospital | 不适用 | 回顾性临床数据来源；归档记录中未保留确切的商业平台信息。 |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corporation | 版本 25.0 | 描述性与推断性统计分析。 |
| K-近邻算法实现 | 未保留软件包/来源 | 不可用 | 探索性机器学习模型；确切的软件包及版本需从原始代码环境中恢复。 |
| LightGBM | Microsoft / 开源项目 | 版本不可用 | 探索性梯度提升模型；确切的软件包版本和超参数未被保留。 |
| R 统计软件 | R Foundation for Statistical Computing | 版本 4.3.2 | 统计建模与内部性能评估。 |
| 支持向量机实现 | 未保留软件包/来源 | 不可用 | 探索性机器学习模型；确切的软件包、核函数设置及版本未被保留。 |
| XGBoost | 开源项目 | 版本不可用 | 探索性梯度提升模型；确切的软件包版本和超参数未被保留。 |
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