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研究文章

ARHGAP22 作为透明细胞肾细胞癌潜在预后生物标志物的研究：对肿瘤免疫及共表达网络的深入解析

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DOI：

10.3791/72307

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2026年9月3日

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1Department of Gastroenterology, The First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University, 2Qilu Medical University, 3General Hospital of Fushun Mining Bureau of Liaoning Health Industry Group, 4Department of Urology, The First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

本研究评估了透明细胞肾细胞癌中ARHGAP22的表达水平及其与预后、临床病理特征、肿瘤免疫微环境以及计算机预测药物敏感性的关联。

摘要

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是肾癌中最常见的亚型，具有显著的临床异质性，凸显了对可靠预后生物标志物的需求。本研究利用癌症基因组图谱肾透明细胞癌队列（TCGA-KIRC）的转录组和临床数据，结合人类蛋白质图谱（HPA）的外部验证数据和蛋白质表达信息，评估了ARHGAP22在ccRCC中的表达模式、预后相关性及其与免疫的相关性。比较了ARHGAP22在肿瘤组织与邻近正常组织中的表达水平，并分析其与总生存期、临床病理特征、肿瘤微环境评分及估计的免疫细胞比例之间的关联。同时进行了共表达和功能富集分析，以阐明其潜在的生物学关联。在转录组水平上，ARHGAP22在ccRCC组织中显著上调，免疫组化图像也显示出相应的差异。高ARHGAP22表达与较短的总生存期、更晚期的临床病理特征以及更高的ImmuneScore、StromalScore和ESTIMATEScore值相关。基于CIBERSORT的分析显示，在经过假发现率校正后，高表达组中M2型巨噬细胞和调节性T细胞的估计比例较高，而初始B细胞、静息肥大细胞和活化树突状细胞的估计比例较低。功能富集分析表明，与ARHGAP22相关的基因富集于免疫相关过程、细胞迁移以及趋化因子和细胞因子介导的信号通路。这些结果提示，ARHGAP22可能作为ccRCC中一个潜在的预后和免疫相关生物标志物，但仍需进一步的独立临床和实验验证。

引言

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是肾细胞癌最常见的组织学亚型，约占所有病例的70%–80%，在肾癌相关死亡中占有重要比重1˒2。近年来，肾细胞癌的总体发病率呈上升趋势，且在不同地区表现出显著的流行病学差异。已明确的危险因素包括吸烟、肥胖、高血压和慢性肾脏病3˒4。透明细胞肾细胞癌具有明显的侵袭性和分子异质性。部分患者在确诊时已出现转移性疾病，术后复发和疾病进展仍较为常见2˒5。在分子水平上，Von Hippel–Lindau（VHL）基因失活以及缺氧诱导因子（HIF）信号通路的持续激活被认为是ccRCC发病过程中的关键事件，并伴随广泛的基因组和表观遗传学改变6˒7。尽管靶向治疗和免疫治疗已改善了晚期疾病的预后，但治疗反应仍存在高度异质性，凸显了对可靠的预后及免疫相关生物标志物的需求8,9,10。

Rho鸟苷三磷酸酶（Rho GTPases）是调控细胞骨架重塑、细胞极性、黏附、迁移和侵袭的分子开关，在肿瘤发生和癌症进展中具有多重作用11˒12。除了调控肿瘤细胞增殖、凋亡和运动性外，Rho GTPase信号通路还参与血管生成、炎症反应以及肿瘤免疫微环境的重塑13,14,15。Rho GTPase信号在肾透明细胞癌（ccRCC）中的生物学意义正受到越来越多的关注。已有报道指出，Rac信号可促进ccRCC的生长及血管生成转换，而由VHL/HIF驱动的ccRCC可能依赖于Rho GTPase/Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶（ROCK）通路16˒17。此外，与Rho GTPase相关的基因特征也与ccRCC的不良预后、免疫抑制状态以及对免疫治疗的不同反应相关，提示该通路可能是肿瘤进展与肿瘤免疫之间的重要分子连接18˒19。

ARHGAP22 属于 Rho GTP 酶激活蛋白（RhoGAP）家族中的 FilGAP 相关亚家族，主要作为 Rac 特异性的 RhoGAP 参与 RhoA–Rac1 轴的拮抗调控20˒21。该蛋白包含一个 Pleckstrin 同源（PH）结构域和一个 RhoGAP 结构域，可通过内体定位及向细胞膜的转运来调节 Rac 活性，从而影响片状伪足的形成、细胞铺展和迁移过程20˒22˒23。既往研究已将 ARHGAP22 与细胞骨架动态、肿瘤细胞运动性、肿瘤免疫微环境以及多种恶性肿瘤中的潜在生物标志物作用相关联20,23,24,25。然而，ARHGAP22 在肾透明细胞癌（ccRCC）中的表达模式、预后意义、免疫相关性及其潜在治疗价值仍缺乏充分表征。因此，本研究旨在评估 ARHGAP22 的表达是否与 ccRCC 的临床病理进展、患者预后、免疫浸润、计算预测的药物敏感性以及共表达网络相关，以探讨其作为预后及免疫相关生物标志物的潜在价值。

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方案

本研究使用了来自TCGA、HPA及其他开放获取数据库的公开、去标识化数据，未涉及新的人类受试者招募、动物实验或可识别的私人信息。因此，无需额外的机构伦理审批和知情同意。有关本方案所用工具的详细信息见于 材料表.

1. 公共数据集与生物信息学分析
本研究使用了公开可用的数据集，未开展涉及人类参与者或动物的直接研究。转录组学和临床数据来自癌症基因组图谱肾透明细胞癌项目（TCGA-KIRC），蛋白质表达数据则从人类蛋白质图谱（Human Protein Atlas）获取。该计算方法能够高效筛选大规模转录组学和临床数据集，支持候选生物标志物的初步鉴定，并为后续实验验证提供依据。所有计算分析均使用统计软件完成。

2. 数据获取与样本选择
访问了基因组数据公共平台（Genomic Data Commons Data Portal），并选定了 TCGA-KIRC 项目。下载了透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的转录组测序数据及相应的临床信息。后续转录组分析采用每百万转录本数（TPM）标准化的信使 RNA 表达数据。从 TCGA-KIRC 转录组矩阵中提取 ARHGAP22 的表达值，并利用 TCGA 样本条形码与对应的临床记录进行匹配。纳入具有可用 ARHGAP22 表达数据和临床注释的原发性肿瘤组织及相邻正常肾组织。排除 ARHGAP22 表达值缺失、关键临床或生存信息不完整、记录重复或生存时间少于 30 天的样本。经过筛选后，共保留 533 个肿瘤样本和 72 个相邻正常组织样本用于后续分析。

3. 泛癌表达分析
使用 TIMER2.0 的 Gene_DE 模块（http://timer.cistrome.org/；访问日期：2026年4月12日）对 ARHGAP22 进行泛癌表达分析。利用 TCGA 的 RNA 测序数据，在多种癌症类型中比较肿瘤组织与相应正常组织之间 ARHGAP22 的表达水平。表达值以 log2(TPM) 表示，差异表达分析采用 TIMER2.0 中实现的 Wilcoxon 秩和检验进行评估。双侧 P 值小于 0.05 被认为具有统计学显著性。

4. 外部 GEO 验证
通过 BEST 在线平台（https://rookieutopia.hiplot.com.cn/app_direct/BEST/；访问日期：2026 年 7 月 9 日）使用 Gene Expression Omnibus 数据集 GSE167573 进行外部验证。利用该平台提供的标准化表达数据，通过非配对 Student's t 检验比较 ARHGAP22 在 ccRCC 和正常肾组织中的表达水平。在生存分析中，根据平台的最优截断值方法将患者分为高表达组和低表达组，并采用 Kaplan-Meier 法结合对数秩检验评估总生存期。以双侧 P 值小于 0.05 为具有统计学显著性。

5. ARHGAP22 表达分析
从 TCGA-KIRC 队列中提取经 TPM 标准化的 ARHGAP22 信使 RNA 表达数据，并在统计分析前转换为 log2(TPM + 1) 形式。评估了原发性肿瘤组织与相邻正常肾组织之间 ARHGAP22 的差异表达。对于肿瘤组织与正常组织的非配对比较，采用 Wilcoxon 秩和检验；对于配对分析，通过 TCGA 患者条形码识别匹配的肿瘤-正常配对样本，并应用 Wilcoxon 符号秩检验比较相邻正常组织与对应肿瘤组织中 ARHGAP22 的表达水平。双侧 P 值小于 0.05 被认为具有统计学显著性。

6. 生存分析与时间依赖性受试者工作特征分析
使用具有可用临床随访数据的 TCGA-KIRC 肿瘤样本进行生存分析和时间依赖性受试者工作特征（ROC）分析。总生存时间从天数转换为年数。根据 ARHGAP22 表达的中位值将患者分为高表达组和低表达组，并在所有基于表达分组的分析中一致地应用相同的截断值。使用 survival 包和 survminer 包生成 Kaplan-Meier 曲线。组间差异通过 log-rank 检验进行评估。采用 Cox 比例风险回归模型估算风险比及 95% 置信区间。使用 timeROC 包生成时间依赖性 ROC 曲线。采用 Aalen 加权法计算 1 年、3 年和 5 年时曲线下面积。双侧 P 值小于 0.05 被认为具有统计学显著性。

7. 临床病理学关联分析
使用 TCGA-KIRC 肿瘤样本分析 ARHGAP22 表达与临床病理学特征之间的关联。排除正常样本。年龄分为≤65 岁和＞65 岁两组。在相应分析中排除注释未知或缺失的样本。两组间的比较采用 Wilcoxon 秩和检验，三组及以上的比较采用 Kruskal-Wallis 检验。使用 ggpubr 包、ggplot2 和 scales 生成小提琴图。在热图可视化中，根据中位数截断值将患者分为 ARHGAP22 高表达组和低表达组。使用卡方检验评估表达分组与临床病理学变量之间的关联。在使用 limma 进行预处理后，利用 ComplexHeatmap 生成热图。双侧 P 值小于 0.05 被认为具有统计学显著性。

8. 列线图构建
通过将 ARHGAP22 表达水平与 TCGA-KIRC 队列中可用的临床病理学特征整合到一个 Cox 比例风险回归模型中，构建了预后列线图。该模型用于估计 TCGA-KIRC 队列中患者 1 年、3 年和 5 年的总生存率。使用拟合的 Cox 模型计算每位患者的个体风险评分。采用 Kaplan–Meier 方法结合 1,000 次自助重采样生成 1 年、3 年和 5 年总生存率的校准曲线。评估列线图预测的生存概率与实际观察到的生存结果之间的一致性。Cox 回归分析使用 survival 软件包进行。列线图的可视化及校准分析通过 regplot 和 rms 工具完成。双侧 P 值小于 0.05 被认为具有统计学显著性。

9. 共表达分析
利用TCGA-KIRC肿瘤样本的转录组数据，通过皮尔逊相关性分析评估ARHGAP22与所有其他基因之间的共表达关系。将绝对皮尔逊相关系数大于0.6且P值小于0.001的基因定义为显著共表达基因。根据相关系数绝对值对显著共表达基因进行排序，选取排名最高的基因构建相关性矩阵，并生成弦图以可视化ARHGAP22相关的共表达网络。

10. 差异表达基因与功能富集分析
采用Wilcoxon秩和检验结合错误发现率（FDR）校正，对高ARHGAP22表达组与低ARHGAP22表达组之间进行差异表达分析。将绝对log2倍数变化大于1且FDR小于0.05的基因定义为显著差异表达基因。结果通过火山图和热图进行可视化展示。使用clusterProfiler进行基因本体（Gene Ontology）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）富集分析。利用org.Hs.eg.db将基因符号转换为Entrez标识符。同时满足名义P值小于0.05且FDR校正后P值小于0.05的Gene Ontology条目和Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes通路被视为显著富集。基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis）使用分子特征数据库（Molecular Signatures Database）文件c2.cp.kegg.v7.4.symbols.gmt中的Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes基因集进行。基因按log2倍数变化值排序，筛选名义P值小于0.05且FDR校正后P值小于0.05的显著富集基因集 < 0.05 被认为显著富集。

11. 免疫浸润与免疫检查点分析
使用 TCGA-KIRC 肿瘤样本进行免疫浸润和免疫检查点分析。StromalScore、ImmuneScore 和 ESTIMATEScore 值通过 estimate 软件包计算获得。采用 CIBERSORT R 脚本估算免疫细胞比例，设定 1,000 次置换检验并进行分位数归一化。仅保留 CIBERSORT 去卷积 P 值小于 0.05 的样本。根据 ARHGAP22 表达水平的中位数，将患者分为 ARHGAP22 高表达组和 ARHGAP22 低表达组。采用 Wilcoxon 秩和检验评估两组间 ESTIMATE 评分和免疫细胞比例的差异。使用 Pearson 相关性分析评估 ARHGAP22 表达与免疫检查点基因之间的相关性。对多个免疫细胞比较和免疫检查点相关性检验的 P 值采用 Benjamini–Hochberg FDR 方法进行校正，FDR 小于 0.05 被认为具有统计学显著性。将具有 FDR 显著性的免疫检查点基因通过 corrplot 生成的相关性热图进行可视化展示。数据预处理和可视化主要使用 limma、ggpubr 和 corrplot 完成。

12. 药物敏感性预测
在排除正常组织样本后，使用TCGA-KIRC肿瘤转录组数据。通过oncoPredict软件包及癌症药物敏感性基因组学2（Genomics of Drug Sensitivity in Cancer 2）参考数据集，计算获得半数最大抑制浓度（half-maximal inhibitory concentration）的预测值。根据ARHGAP22表达值的中位数，将患者分为ARHGAP22高表达组和ARHGAP22低表达组。采用Wilcoxon秩和检验比较两组间的预测半数最大抑制浓度值。对多个药物比较所得的P值，使用Benjamini–Hochberg方法进行多重检验校正，以FDR小于0.05为具有统计学显著性。结果应解释为计算预测的药物敏感性估计值，而非经实验验证或临床观察到的药物反应。

13. 人类蛋白质图谱验证
访问人类蛋白质图谱数据库，检索 ARHGAP22。浏览“组织”部分，评估 ARHGAP22 蛋白在正常肾组织中的表达情况。打开“病理”部分，选择透明细胞肾细胞癌，审查 ARHGAP22 蛋白在肿瘤组织中的表达。获取并选取正常肾组织和透明细胞肾细胞癌（ccRCC）组织的代表性免疫组化图像，用于论文中以比较 ARHGAP22 蛋白在正常组织与肿瘤组织间的表达差异。

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结果

ARHGAP22 的泛癌表达谱分析
泛癌转录谱分析显示，ARHGAP22 在不同肿瘤类型及其相应正常组织中的表达具有显著异质性（图1）。在多种实体瘤中观察到 ARHGAP22 表达升高的总体趋势。在乳腺浸润性癌、胆管癌、头颈部鳞状细胞癌、肾嫌色细胞癌、肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌以及肝细胞癌中，肿瘤组织的 ARHGAP22 表达水平显著高于相应正常组织。这些结果表明，ARHGAP22 在多种癌症类型中差异表达，可能具有作为肿瘤相关生物标志物的潜在价值。

ARHGAP22 在透明细胞肾细胞癌中的表达模式及预后价值
通过转录组数据、生存分析、独立验证数据集以及免疫组织化学图像，评估了 ARHGAP22 在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中的表达模式及其临床相关性。在未配对和配对的癌症基因组图谱肾透明细胞癌（TCGA-KIRC）样本中，ccRCC 组织中的 ARHGAP22 表达水平均显著高于正常肾组织（图...

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讨论

肾细胞癌（RCC）是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，其中透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是最主要的组织学亚型，也是导致RCC相关死亡的主要原因。近年来，RCC的总体发病率呈上升趋势，且存在显著的地域差异。已确立的危险因素包括吸烟、肥胖、高血压和慢性肾脏病3˒4。尽管在诊断和治疗方面取得了进展，ccRCC在临床上仍具有高度异质性；部分患者初诊时即表现为晚期或转移性疾病，术后复发和远处转移仍较为常见2˒5˒26。因此，识别与肿瘤生物学行为及预后相关的分子生物标志物，仍是ccRCC研究的重要目标。本分析显示，ARHGAP22在ccRCC中表达上调，且与较差的总生存率、不利的临床病理特征、免疫相关转录组改变、免疫抑制性肿瘤微环境特征以及靶向药物计算预测敏感性的差异相关。这些发现支持ARHGAP22作为潜在的预后及免疫相关生物标志物的价值，但其临床应用价值和因果关系尚未确立。

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披露

作者声明无利益冲突。

致谢

本研究使用了来自癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）的公开数据。谨此致谢TCGA研究网络生成并提供了这些资源。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
circlize R 包版本 0.4.16CRAN用于绘制 circos 图和弦图。
clusterProfiler R 包版本 4.12.0Bioconductor用于 GO、KEGG 和 GSEA 富集分析。
ComplexHeatmap R 包版本 2.20.0Bioconductor用于复杂热图可视化及临床注释热图。
e1071 R 包版本 1.7.16CRAN用于 CIBERSORT 相关分析中的支持向量回归。
enrichplot R 包版本 1.24.0Bioconductor用于功能富集结果的可视化。
estimate R 包版本 1.0.13R 包/源码包用于计算基质、免疫和 ESTIMATE 评分。
ggExtra R 包版本 0.10.1CRAN用于绘制带有边缘密度分布的散点图。
ggplot2 R 包版本 3.5.1CRAN用于通用数据可视化。
ggpubr R 包版本 0.6.0CRAN用于箱线图、小提琴图及统计比较。
ggrepel R 包版本 0.9.5CRAN用于火山图中避免文本标签重叠。
limma R 包版本 3.60.4Bioconductor用于表达数据预处理及差异表达相关分析。
oncoPredict R 包版本 1.2CRAN用于基于转录组数据预测药物敏感性。
org.Hs.eg.db R 包版本 3.19.1Bioconductor用于基因注释及基因符号与 Entrez ID 之间的转换。
pheatmap R 包版本 1.0.12CRAN用于热图可视化。
preprocessCore R 包版本 1.68.0Bioconductor用于 CIBERSORT 相关分析中的分位数标准化。
R 软件版本 4.4.0R 统计计算基金会用于统计分析与可视化。
RColorBrewer R 包版本 1.1.3CRAN用于可视化中的调色板生成。
regplot R 包版本 1.1CRAN用于列线图可视化。
reshape2 R 包版本 1.4.4CRAN用于可视化前的数据重塑。
rms R 包版本 6.8.1CRAN用于构建预后模型、校准分析及列线图相关分析。
scales R 包版本 1.4.0CRAN用于尺度调整和颜色透明度设置。
survival R 包版本 3.5.8CRAN用于 Cox 回归和 Kaplan-Meier 生存分析。
survminer R 包版本 0.4.9CRAN用于 Kaplan-Meier 生存曲线的可视化。
timeROC R 包版本 0.4CRAN用于时间依赖性 ROC 曲线分析。

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