我们进行了一项系统综述和按疾病分期分层的荟萃分析，其中预先将疾病分期设定为主要的效应修饰因子。分析结果显示，在所有疾病分期中，认知功能的合并获益均无统计学意义；然而，早期阶段的试验显示出认知、功能及结构方面具有积极趋势的信号，但这些结果尚需独立重复验证。
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摘要
摘要
一种特定的多种营养素干预措施为突触膜的合成提供了前体物质和辅助因子。在阿尔茨海默病（AD）疾病连续谱中开展的随机试验报告了不一致的研究结果。我们对随机、安慰剂对照试验进行了系统综述和按疾病阶段分层的荟萃分析。检索了 MEDLINE、Embase、CENTRAL、Web of Science、Scopus、ClinicalTrials.gov 和世界卫生组织国际临床试验注册平台，截止日期为 2026 年 2 月 28 日。疾病阶段被预先指定为效应修饰因子。采用限制性最大似然法随机效应模型合并标准化均数差（SMD；Hedges' g）。共四项试验符合纳入标准；其中三项贡献于定量合成分析（分析样本 n = 906）。Souvenir I 因其独特的共同主要结局指标及报告方式，无法生成适用于预设合并分析的兼容 SMD，因此仅纳入定性综合。探索性合并认知效应较小且无统计学意义（SMD = 0.08；95% CI，-0.09 至 0.26；p = 0.35；I2 = 41.8%）。对于生物标志物证实的轻度认知障碍期 AD，在 24 个月时，主要神经心理学测试量表（NTB）5 项复合终点显示效应较小且无统计学意义（SMD = 0.16；95% CI，-0.08 至 0.41；原始试验 p = 0.166）。在轻度、未经药物治疗的 AD 患者中，主要 NTB 记忆终点显示较小效应（SMD = 0.21；95% CI，-0.06 至 0.49；原始纵向模型 p = 0.023），而在接受治疗的轻度至中度 AD 患者中，主要阿尔茨海默病评估量表-认知分量表（ADAS-Cog）终点则未显示获益（SMD = -0.06；95% CI，-0.25 至 0.13；p = 0.513）。在 36 个月时，LipiDiDiet 延长期研究报告了 NTB 5 项复合指标、临床痴呆评定量表-总分（CDR-SB）、记忆和脑体积结局的显著差异。该干预措施耐受性良好。现有证据与可能存在早期阶段信号相容，但由于证据基础有限、各阶段间缺乏重复验证以及研究由制造商资助，解释时应保持谨慎。
引言
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，也是痴呆症的主要病因。目前越来越多地将其视为一个生物学连续体，涵盖从临床前期疾病、AD前驱期或由AD引起的轻度认知障碍，到伴随功能依赖性逐渐加重的痴呆阶段1,2。这一框架促使治疗研发转向更早期的干预，因为在这一阶段，神经网络和突触完整性可能更易于被保护。
突触功能障碍和突触丢失与阿尔茨海默病（AD）中的认知损害密切相关，并可能早于明显的神经退行性变3,4,5。一种特定的多营养素配方被开发出来，其中包含二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid）、二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid）、尿苷单磷酸（uridine monophosphate）、胆碱、磷脂、B族维生素、抗氧化维生素、叶酸和硒，旨在为神经元膜磷脂的合成提供底物和辅助因子6,7,8,9。临床前研究结果支持其生物学上的合理性，但其临床意义取决于这些效应是否能转化为可重复的认知或功能改善。
随机临床试验项目在不同疾病阶段、病程持续时间和结局评估工具中产生了不同的结果。在Souvenir I研究中，一项为期12周、纳入225名轻度阿尔茨海默病（AD）痴呆且未使用过药物的初治受试者的研究显示，延迟言语回忆能力有所改善，但共同主要终点——改良的13项阿尔茨海默病评估量表-认知分量表（ADAS-Cog）结果未见显著变化10。Souvenir II研究纳入了259名极轻度、未使用过药物的AD痴呆受试者，持续24周；其预先设定的主要结局指标为神经心理学测试组合（NTB）记忆领域z分数，纵向模型分析显示存在显著差异（p = 0.023），但标准化终点效应量仍较小11。S-Connect研究纳入了527名正在接受背景对症治疗的轻至中度AD痴呆受试者，其24周的研究设计主要评估短期对症附加疗效，其主要终点11项ADAS-Cog结果为中性12。ADAS-Cog在疾病较轻阶段的敏感性可能低于以记忆为重点的NTB测量指标或联合认知-功能评估工具，这使得不同试验之间的直接比较变得复杂。
LipiDiDiet 研究进一步评估了生物标志物证实的阿尔茨海默病（AD）轻度认知障碍阶段。在24个月时，预先设定的NTB 5项复合主要终点未达到显著性（p = 0.166），而CDR-SB和海马体积结果倾向于干预组13。在36个月时，NTB 5项复合评分、NTB记忆域、CDR-SB以及多项脑体积测量指标均报告了纵向差异14。这些结果尚不能确立疾病阶段依赖性的疗效，但支持将疾病阶段与治疗持续时间、用药背景及终点指标的敏感性一并进行考察。
既往的综述将疾病阶段、病程持续时间和结局指标选择不同的试验合并在一起15。跨这些维度的合并可能掩盖具有临床意义的变异，并产生难以解释的汇总估计值。因此，我们开展了一项系统综述和按疾病阶段分层的荟萃分析，预先将疾病阶段指定为主要的效应修饰因子。认知结局为主要关注点；在数据可比的情况下，对记忆特异性、认知-功能、体积学、安全性及耐受性结局进行了整合分析。
方案
由于本研究仅涉及对已发表的随机对照试验进行二次分析，且未收集新的受试者层面数据，因此不需要伦理批准。
研究设计与注册
针对轻度认知障碍期阿尔茨海默病（AD）、轻度AD痴呆以及轻度至中度AD痴呆，开展了一项关于特定多种营养素干预措施的随机对照试验的系统评价及分期分层荟萃分析。本综述遵循PRISMA 2020报告规范16 ，并在数据提取前于PROSPERO平台前瞻性注册（CRD42026129924）。 任何方案偏离情况均已记录。
确定目标和效应修饰因子
认知结局被指定为主要结局领域。疾病分期被预先规定为主要效应修饰因素。次要目标针对记忆特异性、认知功能、神经影像学、安全性、耐受性、偏倚风险以及证据确定性结局进行定义。
应用纳入标准
纳入了将多种营养素配方与等热量安慰剂或标准护理进行比较的平行组随机对照试验。对于交叉设计的研究，仅使用第一阶段的数据。排除了非随机、无对照、观察性研究、仅针对重度阿尔茨海默病（AD）的研究以及方法学不足的会议报告。该综述仅限于英文发表的文献。
按疾病阶段对参与者进行分类
前驱期阿尔茨海默病（AD）的分类依据为轻度认知障碍合并阿尔茨海默病病理的生物标志物证据。轻度AD痴呆的分类依据为试验诊断、基线认知严重程度以及未经药物治疗的背景情况。轻度至中度AD痴呆的分类依据为试验诊断、大致简易精神状态检查（MMSE）评分范围14–24，以及背景下的对症药物治疗。已认识到已发表文献中MMSE分期界值存在重叠且缺乏普适性，因此未将MMSE评分20视为严格的上限界值。当分类标签不明确时，采用试验的诊断标准、完整的基线MMSE评分范围及用药背景进行判断，而非仅依据MMSE评分。
定义干预措施、对照措施和结局指标
干预措施被泛指为一种每日一次的特定多种营养素配方，包含125 mL的二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid）、二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid）、尿苷单磷酸（uridine monophosphate）、胆碱、磷脂、维生素B6、B12、C和E、叶酸以及硒。要求使用热量匹配的安慰剂或标准护理作为对照。在所有报告的时间点提取认知、记忆特异性、功能、神经影像学和安全性结局指标。各试验预先指定的主要终点用于主要的荟萃分析，而其他时间点则在敏感性分析中进行评估。
检索信息来源
检索了1980年至2026年2月28日通过PubMed的MEDLINE、Embase、CENTRAL、Web of Science和Scopus数据库。将阿尔茨海默病（AD）相关术语、试验文献中使用的干预措施术语以及随机对照试验术语进行组合检索。同时检索了ClinicalTrials.gov和世界卫生组织国际临床试验注册平台（WHO ICTRP），并对纳入研究报告及相关综述的参考文献列表进行了筛查。检索时间为2026年2月2日至2月28日；这些日期代表实际检索执行时间，而非对文献发表时间的三天限制。
精选研究
将记录导入 EndNote，去除重复项后，将去重后的文献库上传至 Rayyan。由两名评审员独立筛选标题和摘要，随后进行全文筛选。分歧通过讨论或咨询第三名评审员解决。记录排除全文的原因，并使用 PRISMA 2020 流程图总结研究筛选过程。
提取数据
采用预先设定并经过试用的数据提取表。提取的研究设计、研究环境、纳入标准、疾病分期、样本量、干预措施与对照措施、合并用药、主要和次要结局指标、随访情况、资金来源及利益冲突等数据。对于连续型结局指标，优先提取基于基线变化的均值及标准差。缺失的标准差通过标准误、置信区间、检验统计量或 p 值，利用已确立的公式进行推算。
评估偏倚风险
每个试验均在结局层面使用Cochrane偏倚风险2（RoB 2）工具进行评估，评估领域包括随机化、对预期干预的偏离、结局数据缺失、结局测量以及选择性报告17。评估由两名评审员独立完成，分歧通过协商达成一致解决。
进行统计学数据分析
由于各试验采用了不同的认知评估工具，因此使用Hedges' g计算标准化均数差（SMD）。对结果的方向进行了统一，使得正值表示有利于干预措施。采用随机效应模型并结合限制性最大似然估计，以考虑疾病阶段、治疗持续时间、用药背景及结局反应性方面预期存在的变异。报告了Cochran's Q、I2 和 τ2 指标，由于仅有三项试验参与了合并分析，因此对异质性的解释持谨慎态度。以按疾病阶段分层的结果作为主要临床解读依据，而跨所有疾病阶段的合并估计则视为探索性分析。
进行敏感性分析并评估确定性
采用36个月的LipiDiDiet终点、仅早期阶段或未接受过药物治疗的试验、逐一排除分析、仅主要终点、尽可能使用记忆特异性终点以及固定效应模型进行了敏感性分析。证据的确定性通过GRADE方法在偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚等领域进行评估18。由于可用的研究少于10项，未进行漏斗图不对称性检验。取而代之的是，将试验注册信息与已发表的报告进行比较，并检索试验注册库以评估发表偏倚的可能性19。
结果
研究筛选
检索共获得234条记录。去除63条重复记录后，对171条记录进行了题目和摘要筛选。其中21篇全文报告被评估，17篇被排除，最常见的原因为非随机研究报告、无对照的延展研究、仅包含生物标志物的亚组研究，或来自同一试验的重复发表。共纳入4项随机对照试验进行定性分析，其中3项提供了可用于主要定量合成的相容数据（图1）。
图1：PRISMA 2020 流程图。该图总结了文献的识别、筛选、全文评估、定性纳入和定量纳入过程。Souvenir I 在定性分析中被纳入，但未纳入预先指定的主要定量合成分析中。请点击此处查看此图的放大版本
研究特征与结局层次
Souvenir I 和 Souvenir II 研究纳入了未经药物治疗的轻度阿尔茨海默病（AD）痴呆患者。Souvenir I 以延迟言语回忆和改良的13项ADAS-Cog作为共同主要结局指标，而 Souvenir II 则采用NTB记忆领域z评分作为其主要结局指标。S-Connect 研究纳入了正在接受基础胆碱酯酶抑制剂和/或美金刚治疗的轻度至中度AD痴呆患者，并以11项ADAS-Cog作为主要结局指标。LipiDiDiet 研究纳入了经生物标志物确认的阿尔茨海默病前驱期患者，并以NTB 5项复合z评分作为主要结局指标。表1列出了各研究的主要、次要和探索性结局指标，并标明了每项综合分析所包含的数据。
三项试验纳入了主要的荟萃分析（分析样本量 n = 906）：LipiDiDiet 试验（24 个月，n = 275）、Souvenir II 试验（24 周，n = 206）以及 S-Connect 试验（24 周，n = 425）。Souvenir I 试验保留在定性综合分析中，因为其可获得的共同主要结局报告未提供适用于预设主要综合分析的、可比较的评分变化标准化均数差（SMD）。图 2 将这些试验在阿尔茨海默病（AD）连续谱系中的位置进行了标注。
| 研究 | 人群 | 随机化 | 分析 | 持续时间 | 主要结局指标 | 次要/探索性结局指标 | 在综述中的作用 | ||||||
| Souvenir I | 轻度阿尔茨海默病痴呆；未使用过药物；MMSE 20–26 | 225（112 例用药组；113 例对照组） | 212 例疗效分析人群 | 12 周 | WMS-R 延迟言语回忆；改良 13 项 ADAS-Cog（共同主要终点） | CIBIC-plus；NPI；ADCS-ADL；QoL-AD；安全性 | 仅用于定性分析：共同主要结局结构不同，且缺乏适用于综述标准化均数差（SMD）的相容数据 | ||||||
| Souvenir II | 轻度阿尔茨海默病痴呆；未使用过药物；平均 MMSE 25.0 | 259（130 例用药组；129 例对照组） | 206 例用于综述终点数据集 | 24 周 | NTB 记忆领域 z 评分 | NTB 总体；NTB 执行功能；DAD；EEG；安全性 | 主要定量合成 | ||||||
| S-Connect | 轻度至中度阿尔茨海默病痴呆；MMSE 14–24；>90% 接受对症治疗 | 527（265 例用药组；262 例对照组） | 425 例用于主要 ADAS-Cog 变化评分数据集 | 24 周 | ADAS-Cog 11 项 | 认知测试组合；ADCS-ADL；CDR-SB；NPI；安全性 | 主要定量合成 | ||||||
| LipiDiDiet | 生物标志物确认的阿尔茨海默病前驱期；未使用过药物 | 311（153 例用药组；158 例对照组） | 24 个月时 275 例；36 个月扩展子集中 81 例 | 24 个月；36 个月扩展期 | NTB 5 项复合 z 评分 | NTB 记忆；NTB 执行功能；NTB 总体；CDR-SB；海马、全脑及脑室容积；安全性 | 24 个月主要合成；36 个月敏感性分析 | ||||||
表1：纳入的随机对照试验的简化比较，包括人群、随机化及分析样本量、研究持续时间、预先规定的首要结局指标、有序的次要或探索性结局指标，以及在荟萃分析中的作用。
图2：所纳入试验在阿尔茨海默病连续谱中的位置。 LipiDiDiet 研究纳入经生物标志物确认的阿尔茨海默病轻度认知障碍期患者；Souvenir I 和 II 研究纳入未经药物治疗的轻度阿尔茨海默病痴呆患者；S-Connect 研究纳入已接受治疗的轻度至中度阿尔茨海默病痴呆患者。请点击此处查看此图的放大版本。
偏倚风险
所有四项试验均为随机双盲试验，并采用匹配的安慰剂产品。主要结局评估在RoB 2各领域中均被判断为低偏倚风险（表2）。然而，该证据基础完全由制造商资助，这一点在结果解读和GRADE评估中已单独考虑。
| 研究 | 随机化 | 偏离情况 | 缺失数据 | 结局测量 | 报告结果 | 总体 |
| Souvenir I | 低 | 低 | 低 | 低 | 低 | 低 |
| Souvenir II | 低 | 低 | 低 | 低 | 低 | 低 |
| S-Connect | 低 | 低 | 低 | 低 | 低 | 低 |
| LipiDiDiet | 低 | 低 | 低 | 低 | 低 | 低 |
表2：使用Cochrane RoB 2进行结局水平的偏倚风险评估。
三项试验的综合结果
对预先指定的三项主要认知结局进行探索性随机效应荟萃分析，得到较小且无统计学意义的合并效应（SMD = 0.08；95% CI，-0.09 至 0.26；p = 0.35）。异质性为中等程度（I2 = 41.8%；τ² = 0.010），但Q检验无统计学意义（Q = 3.36；df = 2；p = 0.19）。I2值的中等程度，结合在疾病阶段、持续时间、药物使用背景和终点选择方面具有临床重要性的差异，支持分别报告各阶段特异性估计值（表3）。图3展示了主要结局的估计结果。
图3预设主要认知结局的森林图. 标准化均值差为正值表示有利于干预措施。合并估计值采用限制性最大似然法的随机效应模型。若原始试验指定了结果，则报告其纵向模型的 p 值；该 p 值应与重建的综述层面标准化均值差（SMD）的置信区间相区分。 请点击此处以查看此图的放大版本。
| 疾病阶段 | 试验 | 确切结局指标 | 时间点 | 分析样本量 n | SMD (95% CI) | p 值 | 减缓百分比 |
| 阿尔茨海默病前期 | LipiDiDiet | NTB 5项复合 z 评分 | 24 个月 | 275 | 0.16 (-0.08 至 0.41) | 0.166 | 74%* |
| 轻度阿尔茨海默病痴呆，未使用药物治疗 | Souvenir II | NTB 记忆领域 z 评分 | 24 周 | 206 | 0.21 (-0.06 至 0.49) | 0.023 | 不适用‡ |
| 轻度至中度阿尔茨海默病痴呆，正在接受治疗 | S-Connect | ADAS-Cog 11项评分 | 24 周 | 425 | -0.06 (-0.25 至 0.13) | 0.513 | 不适用 |
| 所有阶段合并 | 三项试验汇总 | 探索性汇总认知结局 | 主要终点 | 906 | 0.08 (-0.09 至 0.26) | 0.35 | 无法估算 |
表3：预先指定的主要认知结局指标的分期特异性及合并估计值。可进行有意义估算的具体结局测量工具及减慢百分比 如所示。
阿尔茨海默病前期：24个月主要终点
在LipiDiDiet研究中，预先设定的NTB 5项复合主要终点在24个月时显示出较小的标准化均值差（SMD = 0.16；95% CI，-0.08 至 0.41；原始纵向模型 p = 0.166），差异无统计学意义。根据观察到的终点变化（干预组为-0.028，对照组为-0.108），该数值差异相当于相对于对照组观察到的下降减少了约74%。由于对照组的下降程度明显小于预期，该百分比结果不稳定，因此不应脱离无统计学意义的模型估计值单独解释。
轻度阿尔茨海默病痴呆：24周主要终点
在 Souvenir II 研究中，主要的 NTB 记忆域终点更倾向于干预组（SMD = 0.21；95% CI，-0.06 至 0.49）。原始的重复测量分析报告 p = 0.023。该 p 值与综述中 SMD 置信区间之间的明显差异，源于试验的 p 值是通过重复测量和协变量调整来检验纵向变化轨迹，而综述的置信区间则是根据 24 周终点的变化分数数据重建的。两个结果均表明效应量较小，但综述层面的估计仍不够精确。
轻度至中度阿尔茨海默病痴呆：24周主要终点
在S-Connect研究中，主要终点11项ADAS-Cog评分未观察到差异（SMD = -0.06；95% CI，-0.25 至 0.13；纵向模型 p = 0.513）。认知测试量表、CDR-SB和ADCS-ADL均未报告显著差异。该24周的研究设计主要评估了已在接受标准药物治疗的受试者中短期对症附加治疗的效果。
敏感性分析
LipiDiDiet 36个月延长干预对NTB 5项综合指标产生了中等程度的重建标准化效应（回顾性SMD = 0.47；95% CI，0.02 至 0.91）（表4）。原始纵向模型报告的标准化效应较小（Cohen d = 0.26），平均差值为0.212（95% CI，0.044 至 0.380），p = 0.014，疾病进展减缓60%。这种差异反映了不同的分析输入，在解释敏感性估计值时应予以保留。
| 分析 | 纳入数据 | 效应估计值 | p 值 | 解释 |
| 主要随机效应 REML | 全部 3 项试验 | 0.08 (-0.09 到 0.26) | 0.35 | I² = 41.8%; τ² = 0.010 |
| 仅限早期阶段/未接受过药物治疗者 | LipiDiDiet 24 个月 + Souvenir II | 0.31 (-0.06 到 0.68) | 0.099 | I² = 0% |
| 固定效应模型 | 全部 3 项试验 | 0.08 (-0.07 到 0.22) | 0.31 | 结论不变 |
| 替换为 36 个月时间点 | LipiDiDiet 36 个月 + Souvenir II + S-Connect | 0.16 (-0.13 到 0.44) | 0.283 | I² 约为 66% |
| LipiDiDiet 36 个月试验估计值 | NTB 5 项复合指标 | 已发表 d = 0.26；重建的综述 SMD = 0.47 (0.02 到 0.91) | 已发表模型 p = 0.014 | 扩展子集；分析估计值因输入不同而异 |
表4：主要认知综合的敏感性分析。
当排除S-Connect研究时，两项早期药物初治试验的合并估计值为0.31（95% CI，-0.06至0.68；p = 0.099），I2为0%。三项试验的固定效应估计值为0.08（95% CI，-0.07至0.22；p = 0.31）。这些分析并未改变“全阶段合并估计值较小且不确定”的结论。关于治疗持续时间的解释性陈述保留在讨论部分。
记忆、认知功能及体积测量结果
在24个月时，LipiDiDiet研究显示NTB记忆域评分无显著差异（p = 0.101），但在CDR-SB评分上恶化程度较小（p = 0.005；恶化程度减少45%），海马体积损失较少（p = 0.005），且脑室扩大程度较轻（p = 0.046）。全脑体积差异在24个月时无统计学意义（p = 0.265）。在36个月时，纵向分析结果显示干预组在NTB记忆域（p = 0.008；下降程度减少76%）、CDR-SB（p = 0.014；恶化程度减少45%）、海马体积（p = 0.002；退化程度减少33%）、全脑体积（p = 0.021；退化程度减少22%）以及脑室体积（p = 0.042；脑室退化程度减少20%）方面均更有优势。图4展示了标准化的主要、次要及关键次要结局指标估计值。
图4：标准化的主要、次要及关键次要结局估计值。误差线表示95%置信区间。正值表示在统一量表方向后有利于干预。对于24个月的行，标准化效应值根据报告的终点变化分数数据计算得出；对于36个月的LipiDiDiet行，显示的是已发表的纵向模型Cohen d值，置信区间根据相应模型估计值重新调整。显示的是原始模型的p值，因此p值与重建的标准化置信区间不一定完全对应。*约74%的值使用了观察到的NTB平均变化，由于安慰剂组下降较小，该值不稳定。†根据观察到的变化计算的描述性百分比。‡当两组均有所改善时，减缓百分比无法解释。 请点击此处查看此图的放大版本
在Souvenir II中，NTB总分显示出一种趋势（p = 0.053），而NTB执行功能领域结果无显著性差异（p = 0.686）。在S-Connect中，次要认知和功能结局指标均为中性结果。对于两组均有所改善或分母接近零的结局指标，未计算减慢百分比，因为所得百分比可能具有误导性。
安全性和耐受性
该干预措施总体耐受性良好。各组之间的不良事件和严重不良事件发生模式相似，主要试验中的依从性超过90%。未出现一致的安全性信号。
发表偏倚
由于仅有三项试验参与定量合成，因此未进行正式的漏斗图不对称性检验。通过检索 ClinicalTrials.gov 和 WHO ICTRP 并比对已注册的方案与已发表文献，未发现已完成但未发表的随机对照试验。由于证据基础有限且部分研究由制造商资助，发表偏倚不能排除。
证据的确定性
探索性汇总认知结局的GRADE证据质量评定为中等，因不同临床阶段和结局背景之间存在不一致性而降级。针对特定阶段的估计值评定为中等或低，具体取决于精确度不足、扩展样本量大小以及缺乏重复验证。 表5 明确指出每次确定性评估所使用的具体结果测量工具。
| 结局/人群 | 研究/参与者 | 确切的结局指标 | 效应 | GRADE 证据等级 | 理由 | |||||
| 所有阶段合并 | 3；n = 906 | NTB 5项、NTB 记忆领域和 ADAS-Cog 主要终点 | SMD 0.08 (-0.09 至 0.26) | 中等 | 因不同阶段、持续时间和测量工具之间存在临床异质性而降级 | |||||
| 轻度认知障碍期阿尔茨海默病（AD），24个月 | 1；n = 275 | NTB 5项综合 z 评分 | SMD 0.16 (-0.08 至 0.41) | 中等 | 单一试验；置信区间跨越无效线；无同阶段重复验证 | |||||
| 轻度认知障碍期阿尔茨海默病（AD），36个月 | 1；扩展子集 | NTB 5项综合 z 评分 | 发表的 d 值为 0.26；p = 0.014 | 低 | 扩展分析；失访/样本量较小；无重复验证 | |||||
| 轻度阿尔茨海默病（AD），未接受过药物治疗 | 1；n = 206 | NTB 记忆领域 z 评分 | SMD 0.21 (-0.06 至 0.49) | 中等 | 单一试验；重建的置信区间跨越无效线 | |||||
| 轻度至中度阿尔茨海默病（AD），已接受治疗 | 1；n = 425 | ADAS-Cog 11项 | SMD -0.06 (-0.25 至 0.13) | 中等 | 单一试验；精确估计值集中在无效线附近 | |||||
| 轻度认知障碍期认知-功能结局 | 1 | 24 和 36 个月时的 CDR-SB | p = 0.005 和 p = 0.014 | 中等 | 单一制药企业资助的试验；各时间点结果一致 | |||||
| 轻度认知障碍期结构结局 | 1 | 海马体、全脑和脑室 MRI 体积 | 24 个月结果不一致；36 个月结果显著 | 低 | 次要结局；单一试验；多重比较 | |||||
| 安全性/耐受性 | 4 | 不良事件、严重不良事件、依从性 | 与安慰剂相似；依从性 >90% | 中等 | 结果一致，但样本量和持续时间有限 | |||||
表5：采用每行具体结局指标的GRADE结果总结。
数据可用性
研究层面的提取数据、衍生的效应量数据集以及可重复的 Stata 分析代码见补充文件1和补充文件2。补充工作簿包含足够的原始字段和计算说明，可用于审核定量综合结果。
补充文件1： 研究层面提取数据及衍生的效应量计算。 请点击此处下载该文件。
补充文件 2：Stata_Analysis_Code.do。请点击此处下载该文件。
讨论
本综述将认知效应作为主要结局领域，同时在数据可比的情况下，进一步整合了记忆特异性结局、CDR-SB 和体积测量结局。在三项主要认知终点指标中，全阶段合并效应量较小且无统计学意义。不同疾病阶段的结果有所差异：24个月的前驱期阿尔茨海默病（prodromal-AD）NTB主要终点未达到统计学意义（p = 0.166）；轻度未经药物治疗的阿尔茨海默病（AD）主要记忆结局显示效应量较小，纵向模型检验具有统计学意义（p = 0.023），但综述层面的标准均数差（SMD）估计不精确；而针对经治疗的轻度至中度AD试验则结果为中性（p = 0.513）。由于每个疾病阶段仅由一项定量试验代表，这些比较仅具假设生成意义，尚不足以证明疾病阶段会调节治疗效果。
终点指标的层次结构至关重要。Souvenir I 研究显示在延迟语言回忆方面有所改善，但在共同主要终点——改良的 ADAS-Cog 结果中未显示出显著性10。随后，Souvenir II 研究选择 NTB 记忆领域作为其预先设定的主要终点，并报告了较小的纵向效应11。S-Connect 研究则在疾病较晚期的治疗人群中使用了为期 24 周的 ADAS-Cog 评估，该设计更适合检测短期症状性附加疗效，而非突触生物学的缓慢变化12。LipiDiDiet 研究在轻度认知障碍期阿尔茨海默病患者中采用更广泛的 NTB 复合指标进行为期 24 个月的评估，尽管在 CDR-SB 和海马结果方面呈现有利趋势，但仍未达到其主要终点13。因此，这些研究不仅在疾病阶段上存在差异，还在研究持续时间以及主要评估工具的结构效度和敏感性方面有所不同。
CDR-SB 的研究结果值得特别关注。CDR-SB 综合了认知与功能评估，现已成为关键性抗淀粉样蛋白单克隆抗体临床试验及监管评价中的核心临床终点指标。在 Clarity AD 研究中，lecanemab 在18个月内使 CDR-SB 的恶化程度减少了0.45分，相当于较安慰剂组减缓了27%的疾病进展20。在 TRAILBLAZER-ALZ 2 研究中，donanemab 在76周时显示出显著的 CDR-SB 差异，尽管该研究的主要疗效终点为 iADRS21。这些比较不应被解读为间接的疗效对比：因为受试人群、作用机制、研究时长、估计目标（estimands）以及安全性特征均存在差异。这些结果反而说明了，LipiDiDiet 在24个月（p = 0.005）和36个月（p = 0.014）时均获得具有显著性的 CDR-SB 结果，具有重要的临床意义，且需要在独立研究中进行重复验证。
在24个月时，LipiDiDiet NTB主要终点基于原始组均值显示观察到的下降幅度减少了约74%，但基于模型的比较无统计学意义，且安慰剂组的下降程度远小于预期。当安慰剂组的分母较小时，百分比减缓效应可能变得不稳定；因此必须综合考虑标准化均数差（SMD）、绝对模型差异、置信区间和p值。在36个月时，已发表的纵向模型报告NTB 5项复合指标下降减少60%，记忆领域下降减少76%，CDR-SB恶化程度减轻45%14。认知-功能与容积测量结果的一致性，以及海马、全脑和脑室测量指标达到名义上的统计学显著性，增强了生物学合理性，但不能替代对预设临床主要终点的确认。
一项事后时间组分分析将为期24个月的LipiDiDiet研究结果转化为在NTB、CDR-SB和海马体积综合组分上相当于节省了约9个月的疾病进展时间，对应于疾病进展时间减缓38%22。各单项估计值分别为：NTB约9.0个月，CDR-SB约10.5个月，海马体积约7.2个月。该框架可能有助于提高临床可解释性，但其性质属于探索性分析，部分由厂商支持，且在成为公认的临床意义评估指标之前，尚需前瞻性验证。
其生物学原理仍然合理。该制剂可提供膜磷脂合成所需的前体物质和辅助因子，且联合补充前体物质在实验模型中已显示出可增加突触标志物水平。7,8,9,23早期疾病可能保留更多的突触底物以供此类干预，而晚期阶段的神经元和突触丢失可能限制可测量的反应。然而，各试验之间在疾病阶段、病程持续时间、药物使用及终点指标选择方面存在混杂因素；当前数据集无法单独确定任一因素的因果贡献。
尽管中等程度的 I2 估计值在 Q 检验中无统计学意义，但当仅有三项研究可用时，统计学上的不显著性并不能证明同质性。剔除 S-Connect 后，I2 降至 0%，表明晚期治疗的试验对研究间变异具有重要贡献。因此仍采用随机效应模型，因为事先已预期存在真实的临床和方法学差异。研究数量较少限制了 τ² 的精确性，也使得正式的元回归分析不适用。
现有的更广泛的营养学文献也支持谨慎解读。在已确诊的阿尔茨海默病（AD）患者中，单一营养素干预的临床试验结果总体呈中性，而在尚未确诊痴呆但处于高风险的人群中，多领域综合预防策略显示出最明确的效果信号24,25,26,27。多营养素干预策略在作用机制上可能不同于单一营养素干预，但这并不免除对具备充分统计效能、独立开展、结局指标协调统一且预先明确估计目标的临床试验的需求。
在临床解释方面，现有证据尚不足以支持将该干预措施作为药物治疗轻度至中度阿尔茨海默病（AD）的已确立辅助疗法进行推广。两项早期、未经药物治疗的试验在定量综合分析中表现出方向一致性，提示该干预可能在疾病早期阶段发挥作用，其中以LipiDiDiet研究提供的纵向认知-功能及结构证据最为有力。短期内难以观察到显著效果；持续暴露在生物学上是合理的，但现有试验中较长的干预周期与较早的疾病阶段存在混杂。在提出明确的临床实践建议之前，建议进行独立重复研究。
所有纳入的研究均由制造商资助。针对所评估的结局，RoB 2 的偏倚风险判断为低，但资助方背景可能影响研究设计、终点选择、数据分析及发表。尽管在试验注册库中未发现未发表的已完成试验，但仍不能排除发表偏倚和发展性偏倚的存在。
优点包括前瞻性在 PROSPERO 中注册、遵循 PRISMA 2020 报告规范、独立进行文献筛选与数据提取、对结局指标进行 RoB 2 评估、预先设定的分期分层分析、敏感性分析以及 GRADE 证据质量评估。局限性包括仅纳入三项定量试验、每个分期仅有一项试验、结局测量工具和研究持续时间不同、部分结局的效应量为重构所得、无法进行正式的小研究偏倚检验、研究由厂商资助、研究人群主要来自高收入国家和地区，以及缺乏个体参与者数据。
未来的研究应纳入经生物标志物确认的早期阿尔茨海默病（AD）人群，采用标准化的认知和认知-功能结局指标（包括CDR-SB），报告绝对差异及基于分母假设的百分比减缓程度，并对参与者进行足够长时间的随访以评估持续效应。建议在非制造商资助的情况下进行独立重复研究。个体参与者数据将有助于分析基线认知水平、APOE ε4携带状态、营养生物标志物以及合并治疗作为效应修饰因子的作用。应前瞻性地验证与疾病修饰性抗淀粉样蛋白治疗联合使用的方案，而非通过推断得出结论。
综上所述，各阶段合并的主要认知效应较小且无统计学意义。两项早期未用药患者的试验结果方向一致，而针对轻中度阿尔茨海默病（AD）已接受治疗患者的试验结果为中性。LipiDiDiet在较长期随访中显示出最强的认知功能和脑容量变化信号，但其24个月的主要认知终点并未达到统计学显著性，且特定疾病阶段的发现尚未被重复验证。现有证据支持进一步开展独立研究，尚不足以得出明确的临床疗效结论。
披露
作者声明不存在与本工作相关的竞争性财务利益或其他利益冲突。
致谢
本工作得到国家自然科学基金（批准号：81200184）的资助。作者感谢所纳入的随机对照试验的研究人员，感谢他们生成了本综述所使用的原始数据。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| Cochrane RoB 2 | Cochrane | 当前 RoB 2 工具 (https://www.riskofbias.info/welcome/rob-2-0-tool) | 结局水平的偏倚风险评估 |
| EndNote | Clarivate | EndNote X9 (https://endnote.com/) | 参考文献管理与去重 |
| PRISMA 2020 检查清单与流程图 | PRISMA 声明小组 | 2020 版本 (https://www.prisma-statement.org/) | 系统综述报告与研究流程记录 |
| Rayyan | Rayyan Systems Inc. | 网络应用程序 (https://www.rayyan.ai/) | 独立进行的标题/摘要及全文筛选 |
| Stata SE 18 | StataCorp LLC | 版本 18 (https://www.stata.com/) | 统计合并分析与森林图验证 |
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