脑深部刺激（DBS）技术的进步使得在提供治疗性刺激的同时，还能通过植入电极记录神经生理信号。长期颅内DBS记录可用于表征药物制剂（如促眠药物）的神经效应，从而为理解其基于神经环路的作用机制提供了独特的机会。
本文内容
摘要
摘要
脑深部刺激（DBS）技术的进步使得在提供刺激的同时，还能通过植入电极记录神经电生理信号。这些颅内记录为在症状变化和自然行为背景下随时间测量人类受试者的大脑活动提供了难得的机会。客观的生物标志物可用于识别治疗干预（如药物制剂）在人类中的环路水平作用机制。本文作者描述了在药物干预期间于自然环境中进行长期神经电生理记录的方法，以表征精神类药物的神经效应。作者展示了一例接受DBS治疗重度难治性强迫症（OCD）合并失眠患者的案例，其中对终纹床核（BNST）的β活动进行了纵向监测。 作者发现，夜间服用的促睡眠性食欲素拮抗剂在减量后，显著升高了BNST中与觉醒相关的β生物标志物水平。该病例研究揭示了食欲素信号在调节BNST觉醒相关活动中的作用，并凸显了DBS记录在识别药理学药物基于神经环路作用机制方面的应用价值。
引言
异常的脑电生理活动是多种神经精神疾病病理生理学的核心。因此，用于治疗这些疾病的药物必须通过调节大脑内源性电生理活动来改变症状和行为。然而，目前研究人员可用于监测脑电活动的方法仍然有限。目前，在人体受试者中，功能成像是表征药理学药物神经效应的主要手段。尽管功能成像具有无创性和空间全面性的优势，但它通常以代谢活动作为电生理活动的替代指标，且在时间采样上存在局限性，仅能捕捉特定时间点的短暂脑活动片段。因此，能够直接在接近自然症状和行为的时间尺度上监测脑电活动的方法，将极大有助于深入理解药理学药物的作用机制。
脑深部电刺激（DBS）是一种基于神经环路的靶向治疗手段，常用于治疗难治性神经精神疾病，如运动障碍、癫痫和强迫症（OCD）1,2。DBS通过植入深部脑结构中的电极传递电刺激，以调节功能紊乱的神经环路。DBS技术的进步使得电极在提供刺激的同时，还可记录局部场电位（LFP）信号，从而实现利用慢性颅内记录对脑活动进行长期测量1,2,3,4。这些电生理信号可用于识别疾病特异性症状及治疗反应的客观生物标志物5,6,7。目前，这些临床生物标志物已被用于开发自适应DBS，该技术可根据检测到的病理性脑活动变化动态调整刺激参数3,6,8。此外，这些电生理记录还可用于识别数天至数月期间认知与行为状态的神经相关性6,8,9。
除了表征神经调节干预的影响外，颅内记录还提供了一个难得的机会，可在自然环境中持续表征药理学药物作用下电生理活动的变化。例如，已有研究发现，帕金森病中的多巴胺替代药物可抑制与运动症状改善相关的病理性皮质-基底节β振荡10。类似的方法也可用于表征其他神经精神疾病（如睡眠障碍）中药物作用的环路机制8,11。
在此，作者描述了一种利用美敦力 Percept BrainSense 记录系统获取纵向颅内电生理数据的方案，同时在自然条件下结合临床症状评估和基于可穿戴传感器的行为测量。目前，市面上可获得的脑深部电刺激（DBS）设备能够在数周内持续记录有限频段范围内的脑电活动。本方案假设通过前期研究已确定目标生物标志物的特征频谱。在本案例研究中，研究人员长期记录与昼夜睡眠-觉醒活动相关的电生理信号，以及食欲素受体拮抗剂来布雷替抗（lemborexant）的作用效果。然而，此处描述的方法具有普适性，可广泛应用于其他症状/行为领域及不同类别的药理学干预措施。
方案
本方案已获得加州大学旧金山分校（UCSF）的审查和批准。本文所展示的数据来自一名患有严重且治疗抵抗性强迫症（OCD）并伴有共病性失眠的个体，该个体正在接受深部脑刺激（DBS）治疗OCD，所使用的可植入脉冲发生器（IPG）已在美国人道主义设备豁免（Humanitarian Device Exemption）下获批。研究者已从该受试者处获得书面知情同意，同意参与经UCSF机构审查委员会（IRB）批准的研究方案（IRB编号：20-31239 ），允许采集长期颅内神经电生理记录、可穿戴设备获取的生理数据以及自我报告的行为测量指标。 该个体的失眠正在使用促眠药物来博雷坦（lemborexant）进行治疗。来博雷坦是一种食欲素-1受体和食欲素-2受体的双重抑制剂。本文中，作者描述了在该受试者失眠症状改善后逐渐停用药物期间，将来博雷坦剂量从10 mg减少至5 mg对采集自终纹床核（BNST）区域的颅内β频段信号的影响。
1. 用于长期颅内电生理记录的设备设置
- 在临床医生界面中访问 BrainSense 编程功能 编程器以设置记录配置。可通过以下方式访问该功能 刺激参数设置 在……之下 BrainSense 标签。点击“设置’ 按钮，然后点击 ‘运行信号检测’ 图标。
- 在“传感装置—电极配置 选择双极记录电极。记录仅可在单极刺激下进行，且记录电极必须位于单极刺激电极的两侧。
- 指定您希望从中记录的中心频率。
注意：BrainSense 时间线记录将纵向采集指定频率为中心、预定义的 5 Hz 频带范围内每 10 分钟间隔的功率数据。IPG 可存储约一个月的时间线数据。然后点击 保存并退出 并结束会话。
2. 药物使用计划与剂量调整记录
- 记录参与者正在使用的药物，包括药物名称、剂量、使用频率、给药时间及日期。
- 建立一个结构化的在线数据库，用于记录参与者用药的时间。在干血斑（DBS）记录期间持续记录该信息，以便将药理事件与神经数据进行时间对齐。
- 对于任何现有药物的调整，研究人员需记录变更类型（开始用药、剂量增加、剂量减少或停药）、变更日期、新的剂量与使用频率，以及临床依据。
3. 获取在线自报告行为测量数据
- 建立一个在线数据库，用于记录自我报告的症状变化。
注意：对于许多神经精神疾病，在药物调整后，可同步采集自我报告的症状变化数据与颅内记录数据。这些更密集采集的自我报告数据可补充在固定时间点由临床医生实施的评估量表。 - 要求受试者在药物调整后，同步完成关于自我报告症状的在线问卷，同时采集颅内记录数据。这些评估工具应尽量简短，以减轻研究参与者的负担。
4. 可穿戴传感器数据的采集
- 为受试者提供可穿戴传感器，用于被动采集行为数据。
注意：许多传感器利用加速度计采集活动记录数据，利用脉搏血氧仪采集心率，或利用皮肤电导采集自主神经指标，并通过特定设备的应用程序将这些数据流式传输至个人手机或计算机，研究团队可访问这些数据。 - 在采集颅内记录数据的同时，同步收集可穿戴传感器数据。重要的是，需确保这些可穿戴数据能够及时与脑深部电刺激（DBS）记录数据同步。
5. 与用药事件对齐的数据整合与分析
- 每次计划访视后，从 Medtronic Percept IPG 下载远程监测时间线数据。操作方法：在临床医生程控仪的 DBS 程控软件中进入“报告”界面。
- 选择“导出 Json 会话数据”，生成包含数周内 10 分钟平均功率时间线数据的 JSON 文件。
- 将这些文件从原始 JSON 格式转换，并提取为适用于 MATLAB 的 .mat 结构，以便离线处理。
- 将时间戳从协调世界时（UTC）转换为本地时间，以确保与本地用药时间和可穿戴睡眠数据准确对齐。
- 按时间顺序排列各个记录文件，然后拼接成一条连续的局部场电位（LFP）功率时间线，并在分析前筛查并剔除缺失数据时段。
- 通过检查采集到的时间线数据中是否存在因刺激参数或阻抗变化引起的大规模突变，评估 LFP 神经数据的质量。
注：大脑许多区域的神经活动呈现规律的昼夜节律变化，这些变化在时间线数据中有所体现，可用于评估记录随时间的稳定性。
6. 相对于药物调整事件的时期定义
- 将局部场电位（LFP）时间序列数据与药物剂量调整时间对齐，以识别药理学变化对神经活动的影响。
- 结合药代动力学和药效动力学因素，确保药物有足够时间达到稳态浓度并对神经环路产生作用。
- 通过比较药物剂量调整前后LFP功率时间序列的分布，进行统计学分析。
- 为开发症状与行为的神经生物标志物，识别LFP时间序列数据与采集的自评量表及可穿戴传感器数据之间的重叠时段。
- 将这些时段内的LFP时间序列数据与自评量表和可穿戴传感器数据进行相关性分析，以建立神经生物标志物。
- 将自评量表和可穿戴设备数据相对于药物变化进行对齐，判断在药物调整后，自评量表和可穿戴传感器数据是否出现相应变化。
7. 昼夜节律与一天中时间点分析
- 对采集的局部场电位（LFP）时间序列数据进行统计建模。
注意：大脑许多区域的活动具有昼夜节律模式，且药物通常在一天中的特定时间服用。因此，作者建议按一天中的时间或服药时间对电生理数据进行对齐，以确定药物调整前后活动是否发生变化。例如，可采用正弦线性回归模型来表征神经数据中的昼夜节律变化，并捕捉因药物调整引起的任何改变。此外，可通过置换检验（非参数置换检验）分析每日平均功率，通过随机置换药物调整前后日期的标签，评估观察到的LFP活动差异的显著性。或者，也可使用控制一天中时间因素的非参数Wilcoxon秩和检验，识别在一天中哪些特定时间点神经活动随药物调整而发生变化。
结果
一名患有难治性强迫症（OCD）的受试者接受了双侧脑深部刺激（DBS）电极植入，并通过美敦力 Percept IPG 装置在右侧终纹床核（BNST）进行长期颅内局部场电位（LFP）记录（图1）。 该受试者同时伴有失眠症状，正在晚间服用药物 lemborexant 以促进睡眠。 根据先前的研究，用于所有后续分析的记录触点可捕获右侧 BNST 内纹状体-边缘区的 beta 频段活动（23.44 ± 2.5 Hz），因其具有显著的昼夜节律和睡眠-觉醒依赖性8,11（图2）。研究人员还为该受试者配备了一款可穿戴指环，用于监测其睡眠/觉醒状态，同时他完成了在线匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）问卷，以记录其白天自我报告的觉醒水平（图2）。如作者此前所述，颅内 BNST 的 beta 活动呈现昼夜节律性变化，白天较高，夜间较低，与受试者的睡眠-觉醒周期一致11。
为表征药理学诱导的颅内BNST β波功率变化，他们观察了食欲素拮抗剂剂量降低前后即刻的昼夜β节律活动变化。 (图3）。研究人员对减量前后30天的数据进行了统计分析。减量后，在考虑昼夜节律变化的情况下，β功率显著增加（p = 1.76 × 10-25, t 检测： H0:βmed_red = 0）以及每日平均β功率（p = 0.003，置换检验）图4）。在剂量减少前后30天的时间段内，每周PSQI平均值无显著变化（PSQIpre = 4 ± 1.1，PSQI术后 = 4 ± 0.25; ±sem，n = 4。
由于该指标具有显著的昼夜节律依赖性，作者希望确定在减少食欲素拮抗剂剂量后，颅内BNST的β功率是否在一天中的特定时间升高。总体而言，他们发现，在受试者夜间睡眠期间以及下午约14:00–15:00的午睡时段，颅内BNST的β功率在剂量减少后显著升高（图5，p < 0.05，Wilcoxon秩和检验）。然而，在早晨及其他白天清醒时段，β功率并未表现出显著差异。
图1：DBS记录电极的定位。 记录电极的位置定位于终纹床核（BNST）附近（紫色）。 请点击此处查看该图的放大版本。
图 2： 基于自我报告问卷和可穿戴传感器监测的纹状体-边缘系统纵向 beta 功率对齐分析。连续数天获取了深部脑刺激（DBS）记录。参与者使用匹兹堡 睡眠质量指数（PSQI）记录其睡眠质量（深蓝色圆点）。睡眠-觉醒状态通过可穿戴指环的数据进行评估（红色表示清醒，蓝色表示睡眠）。请点击此处查看该图的高清版本。
图3剂量减少前后纹状体-边缘区β功率 右侧终纹床核（BNST）中纹状体-边缘区β功率的连续记录，以lemborexant剂量减少（垂直虚线）为中心。 请点击此处以查看此图的放大版本。
图4：利伐雷定减量前后纹状体-边缘区β功率的增加。 比较药物减量前30天（蓝色）与减量后30天（橙色）颅内BNST β功率的概率分布。箱须图比较整个30天减量前与减量后时间窗内的BNST β功率。实心圆点表示组均值。 （*** p < 0.001，t检验： H0: βmed_red = 0）。请点击此处查看此图的放大版本。
图5：睡眠期间纹状体-边缘区β功率升高，而在清醒期间无此现象。 在60天窗口期内，按每小时时间段计算的颅内BNST β功率平均值，其中前30天为术前阶段（蓝色），后30天为术后阶段（橙色）。阴影带表示±标准误（SEM）。（*p ＜ 0.05，经错误发现率校正的Wilcoxon秩和检验）。请点击此处查看该图的放大版本。
讨论
脑深部电刺激（DBS）是一种已确立的治疗帕金森病、原发性震颤、肌张力障碍、癫痫以及难治性神经精神疾病（如强迫症，OCD）的疗法12,13。随着传感技术的发展，现在能够在接受DBS治疗的人类受试者中进行长期颅内记录，从而提供了难得的机会来表征药理学药物作用的环路机制。本文作者描述了一种在药物调整背景下，采集长期颅内记录、自我报告量表和可穿戴传感器数据的工作流程，以理解药理学药物作用的神经机制。由于许多脑区表现出自然的昼夜节律变化，因此昼夜活动稳定性的长期变化可用于排查问题并验证DBS记录是否捕获了生物学相关的信号。昼夜节律活动的显著漂移或极端异常值可能与伪迹污染或随时间推移记录阻抗的缓慢变化有关。研究人员还描述了同步和对齐这些数据集的方法，以开展分析，识别药物调整前后神经活动的变化。能够直接且纵向地监测有限数量植入脑区的电生理神经数据，这一能力补充了其他方法（如功能成像），后者在空间上更为全面，但时间采样能力有限。
为了说明该方法，作者展示了来自一名患有严重且治疗抵抗性强迫症（OCD）并伴有失眠共病的个体的数据，该个体正在接受使用美敦力Percept可植入脉冲发生器（IPG）及双侧电极系统进行的脑深部电刺激（DBS）治疗。该个体的失眠正在通过使用促眠药物来博雷克坦（lemborexant）进行治疗，该药物可阻断促觉醒神经肽食欲素（orexin）作用于食欲素-1和2受体。这些数据是在调整药物剂量的过程中偶然收集的，而药物调整主要是作为常规临床护理的一部分进行的。在减少受试者每晚来博雷克坦剂量后，作者发现夜间与昼夜节律觉醒相关的终纹床核（BNST）β活动显著增加，但在早晨或白天大部分时间未见此现象。研究人员此前已发现证据表明，BNST β活动与昼夜节律觉醒存在因果关系，在觉醒前升高，在夜间入睡前下降8,11。这些数据与一种环路模型相一致，即夜间给予食欲素拮抗剂可抑制促觉醒的BNST β活动14。
本案例研究存在局限性。由于这些数据是在患者常规临床护理过程中 opportunistic 地获取的，因此无法开展研究者与受试者均设盲的随机对照研究。BNST beta 活动的变化也可能与其他因素相关，例如症状状态随时间发生的变化恰好与药物剂量调整、漂移或睡眠模式的季节性变化等因素重合。此外，本案例研究仍属于 N = 1 的探索性研究，尚需在更大样本量的受试者群体中验证这些结果是否可重复。最后，本研究主要依赖受试者准确自我报告其自行给药的时间安排，以尽量减少研究负担及参与障碍。然而，当对药物依从性与给药时间存在疑虑时，可采用更为严格的研究设计，通过直接观察给药过程加以控制。若除依从性外还涉及药物生物利用度的问题，则可能需要定期采集血样，以检测药物浓度及其活性代谢物水平，同时进行神经活动记录。
本文所述案例重点关注在自然临床环境中使用睡眠药物治疗失眠。然而，本文所描述的方法可用于表征多种药理学药物在不同神经精神疾病中的电生理效应。例如，大量研究已表征了多巴胺能药物在帕金森病中的作用，发现其可通过抑制基底神经节环路中同步化的β活动，这可能是该类药物发挥治疗作用的潜在机制。此外，收集颅内深部脑刺激（DBS）记录、可穿戴传感器测量数据及症状评估的方法，可进一步扩展以纳入更多在自然环境中进行的纵向行为追踪模式。鉴于大脑活动失调是多种神经精神疾病病理生理的基础，通过在与症状相关的时间尺度上开展纵向DBS记录，直接监测大脑电活动的能力，有望为揭示药理学药物在网络层面的作用机制提供重要窗口。
披露
所有作者均声明不存在利益冲突。
致谢
本研究由强迫症研究基金会（A.M.L.）、One Mind（A.M.L.）、美国国家心理健康研究所（NIMH）K23MH125018（A.M.L.）、NIMH R21MH130914（A.M.L.）以及大脑与行为研究基金会NARSAD青年研究者奖（A.M.L.）资助。 & 行为研究基金会 (A.M.L.)。
材料
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