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病例报告

一例由VRK1基因纯合c.1124G>A变异引起的远端遗传性运动神经病家系病例报告

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DOI：

10.3791/72503

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2026年8月14日

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Yunnan Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, 2The First Clinical Medical College, Yunnan University of Chinese Medicine

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

本研究报道了一个中国近亲婚配家族，该家族因VRK1（vaccinia-related kinase 1）基因上的纯合c.1124G>A变异导致成人起病的远端遗传性运动神经病（dHMN）。该发现扩展了中国人群中与VRK1相关的dHMN的临床表型和遗传谱系。

摘要

本研究旨在分析由VRK1基因变异引起的远端遗传性运动神经病（dHMN）家系的临床表型、神经生理学特征及基因变异的致病性，为该疾病的临床诊断和遗传咨询提供依据。我们报道了一例中国近亲婚配家族中由VRK1基因纯合c.1124G>A变异导致的dHMN病例。收集了先证者的临床和电生理资料，通过全外显子组测序（WES）结合Sanger测序验证确定变异位点，并依据美国医学遗传学与基因组学学会/分子病理学协会（ACMG/AMP）指南进行致病性分析。先证者为一名24岁男性，表现为双下肢远端进行性无力和萎缩，病程2年，伴有上肢细长，无感觉障碍。电生理检查显示上下肢运动神经的复合肌肉动作电位（CMAP）波幅降低，提示周围性神经源性损害，而感觉神经传导正常。基因检测发现VRK1基因存在纯合c.1124G>A（p.Trp375Ter）变异，其父母及姐姐均为杂合携带者，家系符合常染色体隐性遗传模式。根据ACMG指南，该变异被归类为致病性变异（证据：PVS1、PM2、PP1）。该纯合VRK1 c.1124G>A变异导致成人起病的dHMN，而非某些遗传数据库中注释的1A型脑桥小脑发育不全（PCH1A）。该家系具有独特的临床表型，包括上肢细长以及上下肢广泛性CMAP波幅降低，从而扩展了中国人群中VRK1相关dHMN的临床与遗传谱型。

引言

远端遗传性运动神经病（dHMN）是一组具有遗传异质性的遗传性周围神经系统疾病，其病理特征为下运动神经元及其轴突的长度依赖性变性。临床上，患者表现为远端肢体肌肉进行性无力和萎缩，而大多数情况下感觉功能基本保持正常1。疾病初期通常累及远端下肢，表现为足趾屈肌无力以及腓肠肌和足部内在肌萎缩，随着病情进展，逐渐累及手部骨间肌以及大鱼际和小鱼际肌2。不同亚型的遗传方式各异，已报道常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传两种形式。截至目前，已有超过50个致病基因被发现与dHMN相关，但在半数以上的患者中，其潜在的遗传病因仍未明确3。

由于dHMN具有显著的遗传异质性，并且与其他神经肌肉疾病存在广泛的表型重叠，仅依靠临床评估进行诊断往往不可靠4。传统的逐步诊断方法通常从临床表型分析开始，再进行候选基因测序，效率较低，诊断产出率不高，尤其在散发性或表型不典型的病例中更为明显1,2。靶向基因 panel 提供了一种更具成本效益的替代方案，但受限于预定义的基因列表，可能遗漏罕见或新发的致病性变异。全基因组测序可提供最全面的基因组覆盖，但在常规临床实践中受限于高昂的成本、较长的分析周期以及大量意义未明的变异，给解读带来挑战5。在本研究中，我们采用了一种整合性诊断框架，结合系统的临床评估、神经电生理检查、全外显子组测序（WES）以及家系共分离分析。神经电生理检测有助于确认单纯的运动性周围神经受累，并明确神经损伤的分布范围，从而缩小鉴别诊断范围。WES能够同时检测所有已知与dHMN相关的基因，发现潜在的新致病性变异，并通过后续的家系共分离分析进一步排除良性的偶然变异，增强候选变异致病性的证据，从而在诊断产出率、成本和结果可解释性之间实现务实的平衡。

痘苗相关激酶1（VRK1）基因编码一种丝氨酸/苏氨酸激酶，参与核内信号转导和DNA损伤修复通路，其生理功能对维持神经元稳态和存活至关重要6。VRK1基因的致病性变异可导致广泛的临床表型：婴儿期起病的脑桥小脑发育不全1A型（PCH1A），其特征为小头畸形、严重肌张力减退和显著的运动发育迟缓；成年期起病的远端型遗传性运动神经元病（dHMN），主要累及四肢远端；以及较少见的表现形式，包括遗传性痉挛性截瘫（HSP）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）样表型7,8,9。特别是，VRK1基因中纯合的c.1124G>A（p.Trp375Ter）无义变异已在多个独立的dHMN家系中被报道，且均表现为常染色体隐性遗传，支持其与dHMN之间明确的致病关联10。该变异在VRK1基因C端编码区引入提前终止密码子，预计会导致蛋白质功能丧失，机制可能为产生截短蛋白或激活无义介导的mRNA降解。尽管该特定变异的精确病理机制尚未通过功能实验验证，但目前推测VRK1激酶活性受损可能破坏神经元的DNA修复过程和细胞内信号传导级联反应，从而导致运动神经元变性并促进dHMN的发生发展。

在临床实践中，以下情况应优先考虑进行VRK1基因检测：临床疑似远端型遗传性运动神经元病（dHMN）的患者，表现为长度依赖性的远端运动无力和萎缩但感觉功能保留，尤其是具有常染色体隐性遗传家族史或成年发病者；近亲婚配家族中出现原因不明的远端运动性神经病的个体；存在中枢和周围神经系统重叠表现且无法归因于其他已知遗传性疾病的患者；以及常见致病性基因变异检测阴性的dHMN或2型Charcot-Marie-Tooth病（CMT2）病例11,12。应认识到该诊断方法存在若干重要局限性。首先，VRK1相关性dHMN与其他神经肌肉疾病存在显著的表型重叠，包括脊髓性肌萎缩症（SMA）、CMT2、遗传性痉挛性截瘫（HSP）以及早期肌萎缩侧索硬化症（ALS），可能导致诊断误分类。其次，罕见VRK1变异的解读仍具挑战性，因为大多数变异缺乏功能验证，主要依赖于计算机预测工具，导致部分变异的致病性分类不确定。第三，本研究为单一家系研究，研究结果的普适性有限，基因型-表型关联需在更大规模的患者队列中进一步验证。

目前，关于中国人群中与VRK1相关的远端型遗传性运动神经元病（dHMN）的报道仍然较少，该疾病的完整表型异质性及临床特征尚未完全明确。本研究报道了一个由VRK1基因上的纯合c.1124G>A变异引起的dHMN中国近亲婚配家系。通过整合临床、电生理和遗传学研究结果，我们系统描述了该家系的表型与基因型特征，为VRK1相关dHMN的准确临床诊断和遗传咨询提供了参考依据。

病例报告：

先证者（III₁）为一名24岁的男性，来自中国贵州省毕节市，其父母为表兄妹近亲结婚。三代家系系谱如图1所示，符合常染色体隐性遗传模式。II₁和II₂（先证者的父母）均为VRK1 c.1124G>A变异的杂合携带者，无临床症状。先证者（III₁）为该变异的纯合子，表现出临床症状。III₂和III₄（先证者的两位姐姐）为杂合携带者，无临床表型。III₃（先证者的三姐）幼年时被收养，据报道存在类似的下肢无力和肌肉萎缩症状，但未进行遗传学确诊。

临床表现

主诉：双下肢进行性无力和萎缩2年。

现病史：两年前，患者在无明显诱因的情况下出现远端下肢的无痛性无力。患者报告在平地行走时容易跌倒，但能够自行下蹲并站立。患者及其家属注意到膝部以下腿部逐渐变细。自幼即有运动耐力差，表现为跑步和跳跃困难。四肢无麻木、疼痛或温度觉异常，无明显上肢无力，无球部症状。智力正常，独立从事理发工作。

神经系统检查

肌力（MRC分级）：屈髋5/5级，伸膝4+/5级，踝背屈4/5级，双侧踝跖屈3+/5级；上肢近端肌肉5/5级，伸腕4+/5级，屈指4/5级，双侧手部内在肌4/5级。

肌张力：四肢均正常；无增高或减低的肌张力。

肌肉体积：观察到远端下肢肌肉（腓肠肌、胫前肌和足部固有肌）明显萎缩（图2A）。上肢外观纤细，手部固有肌轻度萎缩（图2B）。

肌束颤动：肢体或躯干肌肉未观察到可见的肌束颤动。

腱反射：上肢反射减弱；下肢腱反射（膝反射和踝反射）双侧均消失。

病理征： 双侧巴宾斯基征和查多克征均为阴性。

感觉检查：所有肢体的浅感觉（痛觉、触觉、温度觉）和深感觉（振动觉、位置觉）均正常。

协调性：双侧指鼻试验和跟-膝-胫试验正常。

颅神经：双侧瞳孔等大，对光反射存在；眼球运动完整；面部对称；软腭上抬正常；舌体运动正常，无萎缩或肌束颤动；无吞咽困难或构音障碍。

步态：双侧跨阈步态。

辅助实验室检查：血清肌酸激酶（CK）、维生素B₁₂水平以及甲状腺功能检测（TSH、FT3、FT4）均在正常参考范围内。

神经影像学：该患者未进行头颅和脊髓磁共振成像（MRI）检查。

鉴别诊断

PCH1A：已排除。该患者为成年起病，无小头畸形、肌张力减退、小脑发育不良或发育迟缓，与典型的婴儿期PCH1A表型不符。

SMA：已排除。该患者为成年发病，仅表现为远端受累，近端肢体肌力正常，不符合脊髓性肌萎缩症（SMA）典型的以近端为主的无力模式。

CMT2：通过神经生理学检查排除。该患者仅表现为运动神经受累，感觉神经动作电位完全正常，因此不符合CMT2的诊断标准。

ALS：已排除。无上运动神经元受累，无延髓症状，且颈段或延髓支配肌肉无肌束颤动；其慢性进行性病程且仅累及远端的表现不符合肌萎缩侧索硬化症的典型特征。

HSP：排除。该患者无痉挛、无腱反射亢进及病理征，表现为纯下运动神经元受累。

肯尼迪病（脊髓延髓肌萎缩症，SBMA）：已排除。该患者无延髓受累，无口周肌束颤动，且无内分泌系统表现；其遗传模式与X连锁遗传不符。

诊断、评估与方案

诊断

1. 由VRK1基因中的纯合致病变异c.1124G>A（p.Trp375Ter）证实的dHMN（常染色体隐性遗传）。

2. 纯运动性轴索性周围神经病，主要累及远端下肢。

评估

患者表现为缓慢进展的远端运动无力和肌肉萎缩，而感觉功能保留，符合与VRK1相关的远端型遗传性运动神经病（dHMN）的经典成人起病表型。

神经生理学检查结果显示弥漫性运动轴索损伤，而感觉传导正常，支持纯运动性神经病的诊断。

本次就诊时疾病严重程度为轻度至中度：患者仍能行走，可独立完成日常活动，无延髓或呼吸系统受累。

该谱系显示为常染色体隐性遗传，杂合子携带者无临床症状。

管理和随访计划

1. 症状管理：开具踝足矫形器以改善步态稳定性并预防跌倒损伤；转诊至康复医学科，制定个体化的力量训练和拉伸方案，以维持关节活动范围并预防挛缩。

2. 定期随访：安排年度神经学评估，包括重复进行神经传导检查，以监测疾病进展。

3. 遗传咨询：向先证者及其家庭成员提供详细的遗传咨询，内容包括再发风险、生育规划选择，以及对有风险的亲属进行症状前遗传检测。

4. 患者教育：建议避免使用神经毒性药物及过度疲劳；提供心理支持以缓解与疾病相关的焦虑情绪。

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方案

本研究经云南省中医医院伦理委员会批准（批准号：YYLW-2026-006）。在纳入研究前，已获得先证者及所有参与家庭成员的书面知情同意。

1. 受试者准备与临床评估

  1. 在获得书面知情同意后，纳入先证者及可参与的家族成员。
  2. 使用标准化问卷收集详细的 demographic 信息、疾病史、家族史以及近亲婚配情况。
  3. 进行系统的神经系统检查，包括对肌力、肌张力、腱反射、感觉功能、协调性、步态及颅神经功能的评估。
  4. 采用英国医学研究委员会（Medical Research Council, MRC）分级量表记录所有主要肌群的肌力。
  5. 在获得受试者书面同意后，拍摄肢体的临床照片。
    注意： 所有临床评估均由专长于神经肌肉疾病的经认证神经科医师执行，以确保诊断的一致性。

2. 神经生理学检查

  1. 患者准备
    1. 要求受试者在检查前至少 2 小时内避免摄入咖啡因及进行剧烈运动。
    2. 检查室温度维持在 24–26ºC，必要时使用加热灯保持肢体皮肤温度高于 32ºC。
    3. 受试者置于安静、光线昏暗的检查室内，采取仰卧位。
  2. 神经传导速度检查
    1. 使用酒精棉片清洁电极放置部位的皮肤，以降低阻抗。
    2. 将表面记录电极置于目标肌肉的运动点上方，参考电极置于相应肌腱远端上方。
    3. 刺激电极沿神经走行，放置于标准解剖标志处。
    4. 对双侧正中神经、尺神经、胫神经和腓总神经进行运动神经传导检查。记录远端潜伏期、复合肌肉动作电位（CMAP）波幅及运动传导速度。
    5. 采用顺向法或逆向法，对双侧正中神经、尺神经、腓浅神经和腓肠神经进行感觉神经传导检查。记录感觉神经动作电位（SNAP）波幅及感觉传导速度。
    6. 运动检查的滤波带宽设置为 20 Hz–10 kHz，感觉检查设置为 20 Hz–2 kHz。运动检查使用 2 ms/格的扫描速度，感觉检查使用 1 ms/格的扫描速度。
  3. 针极肌电图检查
    1. 在无菌条件下，将同心圆针电极插入每个目标肌肉中。
    2. 评估静息状态下的自发电活动，包括正锐波、纤颤电位和束颤电位。
    3. 在轻度自主收缩期间评估运动单位电位（MUP）形态。测量其时限、波幅和多相波比例。
    4. 在最大自主收缩期间评估募集模式。
    5. 双侧检查胫前肌、内侧腓肠肌、拇展肌、第一背侧骨间肌、三角肌和股直肌。同时检查胸锁乳突肌和 T10 节段旁脊肌。
      注意： 所有神经电生理检查均由经验丰富的肌电图医师完成。皮肤阻抗保持在 5 kΩ 以下，以确保记录质量。所有波形均通过至少两次连续刺激确认其可重复性。

3. 外周血样本采集与基因组DNA提取

  1. 使用含乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝剂的试管，从每位参与者采集外周静脉血（3–5 mL）。
  2. 血液样本采集后立即于4ºC保存，并在24小时内完成处理。
  3. 使用基因组DNA提取试剂盒，从外周血白细胞中提取基因组DNA。
  4. 采用分光光度计测定DNA浓度和纯度。
  5. 采用1%琼脂糖凝胶电泳评估DNA完整性。
    注意： A260/A280比值为1.8–2.0、浓度≥50 ng/µL的DNA样本予以接受。未达到质量控制标准的样本需重新提取。

4. 全外显子组测序

  1. 文库制备
    1. 通过超声处理将基因组DNA（1 μg）打断为150–200 bp的片段。
    2. 根据文库制备试剂盒说明书进行末端修复、A尾添加和接头连接。
    3. 使用人全外显子捕获试剂盒，按照生产商说明书富集外显子区域。
    4. 通过聚合酶链式反应（PCR）扩增捕获后的文库，并对扩增产物进行纯化。
  2. 测序
    1. 在高通量测序平台上进行双端测序，读长为150 bp。
    2. 目标外显子区域的平均测序深度目标为≥100 Χ，其中≥98%的目标碱基覆盖深度≥10Χ，≥95%的碱基覆盖深度≥20Χ。
    3. 注意： 测序前需确认文库浓度≥2 nM，插入片段大小分布为250–350 bp。测序后评估Q30分数、GC含量和覆盖深度，以确认数据质量。

5. 生物信息学分析与变异位点筛选

  1. 进行主要数据分析，包括碱基识别、质量评估和接头序列修剪。
  2. 使用序列比对软件将高质量测序数据比对至人类参考基因组 GRCh37 (hg19)。
  3. 进行变异检测，以识别单核苷酸变异（SNVs）以及小片段插入和缺失（indels）。
  4. 利用公共数据库对变异进行注释，包括基因组聚合数据库（gnomAD）、1000基因组计划、ClinVar 和在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM）。
  5. 根据以下标准对变异进行筛选和优先排序：
    1. 保留位于外显子区域或经典剪接位点区域的变异。
    2. 排除在群体数据库中次要等位基因频率（MAF）>0.01 的常见变异。
    3. 优先考虑被预测为有害的无义突变、移码突变、剪接位点突变和错义突变。
    4. 将候选基因与已知的神经肌肉疾病相关基因列表进行比对，并进一步优先考虑符合常染色体隐性遗传模式的基因。
    5. 使用 VRK1 转录本 NM_003384.3 作为变异命名的参考序列。

6. Sanger 测序验证及家系分离分析

  1. 使用引物设计软件设计跨越候选变异位点的PCR引物。
  2. 利用PCR扩增每个家系成员DNA中的目标基因组区域。
  3. 纯化PCR产物，并进行双向Sanger测序。
  4. 使用序列比对软件将测序色谱图与参考序列进行比对。
  5. 验证每个家系成员的基因型，并评估该变异在系谱中与疾病表型的共分离情况。
    注意：确认色谱图清晰、单峰且无背景噪音。对于结果不明确的样本，需重复PCR扩增和测序。

7. 变异致病性分类与诊断确认

  1. 根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）2015年标准和指南，对该经验证的变异进行分类。
  2. 整合临床表型、神经生理学检查结果、遗传学检测结果及家系分离数据，以确定最终的分子诊断。
  3. 向该家庭提供有关再发风险、生殖选择及长期预后的遗传咨询。

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结果

遗传学发现

对先证者进行了全外显子组测序（WES），目标区域平均覆盖深度为112 ×；98.7%的目标碱基覆盖深度≥10 ×，96.2%的目标碱基覆盖深度≥20 ×。经过变异位点筛选与优先级排序，发现VRK1基因中存在一个纯合无义变异c.1124G>A（p.Trp375Ter）（转录本NM_003384.3，基因组版本GRCh37/hg19），被认定为候选致病变异。

Sanger测序证实，先证者携带纯合变异（图3A），而其父亲（图3B）和母亲（图3C）均为杂合携带者。姐妹的验证结果来自外部实验室，图中未予展示。该变异在此近亲婚配家族中与疾病表型共分离，符合常染色体隐性遗传模式。

ACMG 致病性分类

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讨论

本研究采用了一种整合诊断流程，结合临床表型分析、神经生理学检查、全外显子组测序（WES）及家系共分离分析，鉴定出一个中国近亲婚配家族中与成年发病的远端型遗传性运动神经元病（dHMN）相关的VRK1基因纯合致病变异c.1124G>A。该家系拓展了VRK1相关疾病的表型谱，为中国人群中dHMN的诊断提供了参考数据。

诊断工作流程的方法学考量

VRK1 相关远端型脊髓性肌萎缩的诊断流程依次包括受试者准备和临床表型分析、神经生理学检查、生物样本采集、基因组测序、变异验证以及最终诊断确认。每个分析阶段均设有质量控制节点，以确保结果的可靠性。

若干关键的方法学步骤直接影响诊断过程的可靠性。对于神经电生理检测，必须严格控制肢体温度、采用标准化的电极放置方法，并遵循统一的信号采集参数，以确保神经传导速度/肌电图（NCV/EMG）结果具有可重复性和可比性。皮肤温度不一致或电极位置欠佳可能人为地降低复合肌肉动作电位...

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披露

作者声明无利益冲突。

致谢

本工作得到2026年国家中医药优势专科（脑病）建设项目（云财社〔2025〕219号）和云南省科学技术厅基础研究计划（项目编号：202401AZ070001-057）的资助。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
<强>试剂 &耗材
EDTA抗凝真空采血管（5 mL）BD 生物科学（Becton, Dickinson and Company）367861
外周血基因组DNA提取试剂盒（离心柱型）QIAGEN；QIAamp DNA 血液微量提取试剂盒51106
多重连接依赖性探针扩增（MLPA）试剂盒MRC Holland靶基因定制探针组
PCR扩增试剂盒（包含Taq聚合酶、dNTPs、反应缓冲液）宝生物工程；LA Taq PCR 试剂盒RR002A
琼脂糖粉末（电泳级）Biowest111860
Sanger 测序反应试剂盒（BigDye Terminator v3.1）赛默飞世尔科技；应用生物系统4337455
测序产物纯化试剂盒赛默飞世尔科技；BigDye XTerminator 纯化试剂盒4376484
TAE 电泳缓冲液商用级 / 实验室制备—
PCR 8联管、离心管及其他常规耗材Axygen—
<强>仪器 &和设备
毛细管电泳基因分析仪（Sanger测序平台）Applied Biosystems，Thermo Fisher Scientific3500 Dx
梯度热循环仪（PCR仪器）伯乐生命科学公司C1000 Touch
超微量分光光度计（用于核酸定量）NanoDrop One，赛默飞世尔科技ND-ONE-W
水平琼脂糖凝胶电泳系统北京六一生物科技有限公司DYY-6C
凝胶成像与分析系统伯乐生命科学公司GelDoc Go
台式高速冷冻离心机Eppendorf5424 R
神经传导速度/肌电图（NCV/EMG）系统Natus Medical关键点 9033A07
恒温金属浴/水浴DLAB Scientific—
<强>分析软件
MLPA 数据分析软件 (Coffalyser.Net)MRC Hollandv140
Sanger测序峰图分析与序列比对软件Applied Biosystems，Thermo Fisher Scientific测序分析 v6.0
引物设计软件Premier BiosoftPrimer Premier 6
序列比对与变异解读工具NCBI BLAST（在线），ClinVar数据库—

参考文献

  1. Tazir M, Nouioua S. Distal hereditary motor neuropathies. Rev Neurol (Paris). 2024;180(10):1031–6.
  2. Frasquet M, Sevilla T. Hereditary motor neuropathies. Curr Opin Neurol. 2022;35(5):562–70.
  3. Rossor AM. Broadening the genetic spectrum of distal hereditary motor neuropathy. Eur J Neurol. 2021;28(4):1104–5.
  4. Devic P, Petiot P. Les amyotrophies spinales distales [distal hereditary motor neuropathy]. Rev Neurol (Paris). 2011;167(11):781–90.
  5. Dick KJ, et al. Refinement of the locus for distal hereditary motor neuronopathy VII (dHMN-VII) and exclusion of candidate genes. Genome. 2008;51(11):959–62.
  6. Lazo PA. Nuclear functions regulated by the VRK1 kinase. Nucleus. 2024;15(1):2353249. doi:10.1080/19491034.2024.2353249.
  7. El-Bazzal L, et al. Loss of Cajal bodies in motor neurons from patients with novel mutations in VRK1. Hum Mol Genet. 2019;28(14):2378–94.
  8. Feng SY, Li LY, Feng SM, Zou ZY. A novel VRK1 mutation associated with recessive distal hereditary motor neuropathy. Ann Clin Transl Neurol. 2019;6(2):401–5.
  9. Marcos AT, et al. VRK1 (Y213H) homozygous mutant impairs Cajal bodies in a hereditary case of distal motor neuropathy. Ann Clin Transl Neurol. 2020;7(5):808–18.
  10. Lazo PA, Morejón-García P. VRK1 variants at the cross road of Cajal body neuropathogenic mechanisms in distal neuropathies and motor neuron diseases. Neurobiol Dis. 2023;183:106172. doi:10.1016/j.nbd.2023.106172.
  11. Capponi S, et al. HSPB1 and HSPB8 in inherited neuropathies: study of an Italian cohort of dHMN and CMT2 patients. J Peripher Nerv Syst. 2011;16(4):287–94.
  12. Luigetti M, et al. A novel HSPB1 mutation in an Italian patient with CMT2/dHMN phenotype. J Neurol Sci. 2010;298(1–2):114–17.
  13. Curthoys IS. A critical review of the neurophysiological evidence underlying clinical vestibular testing using sound, vibration and galvanic stimuli. Clin Neurophysiol. 2010;121(2):132–44.
  14. Simon AJ, et al. Whole exome sequencing (WES) approach for diagnosing primary immunodeficiencies (PIDs) in a highly consanguineous community. Clin Immunol. 2020;214:108376. doi:10.1016/j.clim.2020.108376.
  15. Miller DT, et al. ACMG SF v3.2 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2023;25(8):100866. doi:10.1016/j.gim.2023.100866.
  16. Tan L, et al. A 9-month-old Chinese patient with Gabriele-de Vries syndrome due to novel germline mutation in the YY1 gene. Mol Genet Genomic Med. 2021;9(2):e1582. doi:10.1002/mgg3.1582.
  17. Xu K, et al. Novel VRK1 variants and a founder effect in axonal polyneuropathy. Neurol Genet. 2026;12(3):e200381. doi:10.1212/NXG.0000000000200381.
  18. Campos-Díaz A, et al. Pathogenic effects of Leu200Pro and Arg387His VRK1 protein variants on phosphorylation targets and H4K16 acetylation in distal hereditary motor neuropathy. J Mol Med (Berl). 2024;102(6):801–17.
  19. Greenbaum L, et al. Identification of a homozygous VRK1 mutation in two patients with adult-onset distal hereditary motor neuropathy. Muscle Nerve. 2020;61(3):395–400.
  20. Bos R, et al. Altered action potential waveform and shorter axonal initial segment in hiPSC-derived motor neurons with mutations in VRK1. Neurobiol Dis. 2022;164:105609. doi:10.1016/j.nbd.2021.105609.
  21. Martín-Doncel E, Rojas AM, Cantarero L, Lazo PA. VRK1 functional insufficiency due to alterations in protein stability or kinase activity of human VRK1 pathogenic variants implicated in neuromotor syndromes. Sci Rep. 2019;9(1):13381. doi:10.1038/s41598-019-49821-7.
  22. Vinograd-Byk H, Renbaum P, Levy-Lahad E. Vrk1 partial knockdown in mice results in reduced brain weight and mild motor dysfunction, and indicates neuronal VRK1 target pathways. Sci Rep. 2018;8(1):11265. doi:10.1038/s41598-018-29215-x.

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