综述文章

颅内脊索瘤病理分类与治疗的新进展

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DOI：

10.3791/72543

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2026年9月22日

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1Department of Neurosurgery, Zhangjiajie People's Hospital, 2Department of Neurosurgery, The Fourth Affiliated Hospital of Harbin Medical University, 3Department of Neurology, The Fourth Affiliated Hospital of Harbin Medical University

本文内容

摘要

本文综述了颅内脊索瘤病理分类及治疗领域近期进展的临床与转化医学证据，包括手术入路、放射治疗和靶向治疗。

摘要

脊索瘤是一种罕见的恶性骨肿瘤，根据监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库的数据，其年发病率约为每10万人0.08例，其中颅内脊索瘤约占所有脊索瘤病例的三分之一。由于该病罕见，人们对它的认识仍有限，尤其是对不常见的病理亚型了解更少，目前在病理分类和最佳治疗策略方面尚未形成普遍共识。颅内脊索瘤还具有难以实现肉眼全切、对常规放疗和化疗不敏感以及高复发率等特点，使临床管理变得复杂。本篇叙述性综述整合了有关颅内脊索瘤病理分类和治疗的临床研究及转化研究，重点讨论手术入路、放疗和靶向治疗。随着对病理亚型更详细的表征，以及神经内镜手术、质子束治疗、碳离子放疗和分子靶向治疗的发展，疾病分类与管理的可用手段已得到扩展。对这些进展的评估为颅内脊索瘤当前诊断与治疗策略及尚存挑战提供了更新的概述。

引言

脊索瘤是一种罕见的、局部侵袭性的恶性骨肿瘤，起源于脊索组织的残余。根据监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库的数据，其年发病率约为每10万人中0.08例，占原发性恶性骨肿瘤的1%–4%1,2。脊索瘤主要发生在中轴骨骼，包括斜坡、脊柱和骶尾部区域。颅内脊索瘤约占所有脊索瘤的27%–42%，通常为生长缓慢的肿瘤，转移较少见1,3,4,5,6,7。然而，由于对常规放疗和化疗具有耐药性，且难以实现完全的手术切除，导致其复发率高达约30%–51%8,9,10,11,12,13,14,15。

脊索瘤在病理学上分为三种亚型：普通型或经典型脊索瘤、低分化脊索瘤和去分化脊索瘤。普通型脊索瘤预后相对较好，主要通过完全手术切除进行治疗（可行时）。相比之下，低分化和去分化脊索瘤更具侵袭性，临床预后较差，可能需要包括手术、放疗和靶向治疗在内的多模式治疗。因此，病理学分类在治疗选择和临床管理中具有重要作用。本文综述了颅内脊索瘤病理特征及治疗的最新进展，重点探讨病理亚型与治疗策略之间的关系。

综述与观点

1. 分类

  1. 经典/传统型脊索瘤
    经典型脊索瘤是最常见的病理亚型16,17。显微镜下，肿瘤主要由上皮样细胞组成，这些细胞嵌于黏液样间质中，并被纤维间隔分隔成小叶状结构11。这些上皮样细胞的特征是胞质内含有空泡，被称为液滴状细胞或空泡状细胞，该特征最早由德国病理学家鲁道夫·魏尔啸（Rudolf Virchow）于1857年描述18。某些脊索瘤同时具有空泡状细胞形态和透明软骨样基质，组织学上与软骨肉瘤相似，这类肿瘤被称为软骨样脊索瘤6,19。软骨样脊索瘤曾被归类为独立的病理亚型，但在最新的世界卫生组织（WHO）骨与软组织肿瘤分类中已被纳入经典型脊索瘤范畴。尽管早期研究提示软骨样脊索瘤的预后优于经典型脊索瘤，但近期研究表明两者之间的预后差异极小20,21,22,23。高分化的经典型脊索瘤在组织学上可能与良性脊索细胞肿瘤（BNCT）相似，后者预后更佳，通常无需手术干预，因此需仔细鉴别。在三种脊索瘤亚型中，经典型脊索瘤的预后最佳，中位总生存期为4–7年，10年生存率约为40%–60%12。
  2. 低分化脊索瘤
    低分化脊索瘤是一种极为罕见的亚型。在20世纪80年代和90年代，Sibley、Coffin及其同事报道了儿童中存在恶性颅底肿瘤，这些肿瘤缺乏脊索瘤典型的空泡状细胞，但免疫组织化学特征符合脊索瘤，包括细胞角蛋白、波形蛋白和S-100蛋白呈阳性24,25。因此，其作为独立病理亚型的分类长期存在争议，文献中曾使用“细胞型脊索瘤”和“非典型脊索瘤”等异质性术语24,25,26,27,28,29。低分化脊索瘤在2020年WHO《软组织和骨肿瘤分类》中被正式确认为一个独立亚型。显微镜下，肿瘤细胞呈现横纹肌样和印戒样特征，缺乏经典脊索瘤的典型空泡状细胞，且极少出现黏液样基质30,31,32。该亚型的预后显著差于经典型脊索瘤。Hoch等人的研究显示，6例低分化脊索瘤患者中有5例死亡，死亡率达83%；其中2例发生肺转移，唯一存活的患者出现了颈部淋巴结转移33。报道的中位总生存期约为9–53个月32,34,35。
  3. 去分化脊索瘤
    去分化脊索瘤是另一种罕见的病理亚型，主要影响成人。组织病理学上，这类肿瘤具有双相形态，即经典的空泡状脊索瘤细胞与由梭形或异型细胞构成的高级别肉瘤成分共存。两种成分之间边界清晰，但存在过渡区域，显示从脊索样向肉瘤样分化的进展过程36。免疫组织化学上，经典成分的表现与经典型脊索瘤相似，而肉瘤成分则表现为Brachyury表达缺失，且细胞角蛋白呈阴性37。Heffelfinger et al. 将这种肉瘤样转变称为“去分化”，后续研究普遍采用“去分化脊索瘤”这一术语6,38,39,40。也有研究使用“肉瘤样脊索瘤”和“间变性脊索瘤”等术语。由于“间变性脊索瘤”在部分研究中指代低分化脊索瘤，因此不建议继续使用这些重叠术语41。去分化脊索瘤在所有脊索瘤亚型中表现出最侵袭性的临床行为和最差的预后，诊断后的中位总生存期通常不足24个月38,42。

2. 免疫组织化学与分子生物学

Brachyury 基因属于 T-box（TBX）基因家族，其编码的蛋白在脊索发育过程中具有重要作用43,44,45。Brachyury 的表达高度局限于胚胎脊索和脊索瘤，因此作为诊断标志物具有高度的敏感性和特异性22,43,45,46。因此，Brachyury 是用于区分脊索瘤与其他肿瘤的重要免疫组织化学标志物。其表达还为脊索瘤起源于脊索提供了分子水平的证据。一些研究提示，Brachyury 阴性的脊索瘤预后较 Brachyury 阳性的肿瘤更差46。然而，这一关联仅在少数研究中被报道，仍需进一步验证。

SWI/SNF相关、基质相关、肌动蛋白依赖性染色质调节因子亚家族B成员1（SMARCB1）是SWI/SNF（switch/sucrose-non-fermentable）染色质重塑复合体的核心组分。该肿瘤抑制基因的缺失与非典型畸胎样/横纹肌样瘤的发生密切相关34,47。除低分化型脊索瘤外，其他脊索瘤亚型通常保留SMARCB1的表达，因此SMARCB1有助于将低分化型脊索瘤与其他亚型相鉴别34,48。脊索瘤还特征性地表达细胞角蛋白，且大多数病例表达上皮膜抗原（EMA）和S100蛋白21,46,49,50。这些免疫组织化学标志物有助于将脊索瘤与其他肿瘤进行鉴别诊断。脊索瘤的病理学亚型及免疫组织化学特征总结于表1中。

类型高危人群病理特征免疫组织化学/分子生物学预后
经典型脊索瘤成人存在空泡样细胞Brachyury、细胞角蛋白、S100蛋白和SMARCB1呈阳性三种亚型中预后最佳
低分化型脊索瘤儿童和青少年缺乏特征性空泡样细胞SMARCB1缺失中等
去分化型脊索瘤成人同时含有空泡样脊索瘤细胞和高级别肉瘤样成分经典成分与经典型脊索瘤相似；去分化成分表现为Brachyury缺失且细胞角蛋白阴性差

表1：脊索瘤的病理亚型及免疫组织化学特征。 脊索瘤病理亚型及其主要免疫组织化学特征的总结。SMARCB1，SWI/SNF相关、基质相关、肌动蛋白依赖性染色质调节因子，B亚家族成员1。

3. 治疗

  1. 外科治疗
    手术切除仍是颅内脊索瘤的主要治疗方式。颅内脊索瘤常起源于斜坡，该区域存在重要的神经和血管结构，使得完全切除肿瘤在技术上具有挑战性。切除范围是重要的预后因素。51因此，最大程度的安全切除仍是外科治疗的主要目标。
    手术入路 broadly 可分为前侧、外侧和后侧52,53,54北京天坛医院的数据显示，约60%的颅内脊索瘤发生于斜坡上三分之二区域55因此，许多颅内脊索瘤可通过经鼻蝶窦的腹侧入路进行手术，从而在切除肿瘤的同时保留周围解剖结构。蝶窦入路手术可采用内镜辅助或显微镜辅助技术。Komotar 的系统性综述 等 分析了766例颅内脊索瘤患者的治疗结果，报道显示内镜经鼻手术（EES）的全切除率高于传统开放手术（61.0%） 与 48.1%)56报道称，EES 术后神经损伤、脑脊液（CSF）漏出和脑膜炎的发生率分别为 1.3%、5.0% 和 0.9%，而开放手术后分别为 24.2%、10.7% 和 5.9%56. EES 队列的死亡率和复发率也低于开放手术队列（4.7% 与 21.6% 和 16.8% 与 40%56肺炎、败血症、尿崩症、伤口感染或脑积水方面均未报告有统计学显著性差异。56游离脂肪移植物可能有助于修复硬脑膜缺损，减少脑脊液漏，并在硬脑膜缺损处形成物理屏障55.
    EES 的局限性主要与肿瘤位置、浸润范围及肿瘤大小相关。尽管脊索瘤更常位于斜坡上部和中部，但约有三分之一发生于斜坡下部9,55斜坡下部位于经蝶窦入路的远端，使得完全切除更为困难。据报道，与斜坡上部和中部的脊索瘤相比，斜坡下部脊索瘤术后的残留肿瘤和复发率更高。8在此类情况下，可考虑采用远外侧入路。肿瘤的浸润范围也会影响手术入路的选择。当肿瘤向两侧延伸超过斜坡时，经内镜入路所能获得的手术空间和视野可能受限，因此已有其他入路被提出。对于向视神经外侧延伸的肿瘤，推荐采用眶额颅骨切开术；而对于向颈动脉外侧延伸的肿瘤，则可考虑采用远外侧或经岩骨后方入路。57肿瘤大小是另一个重要因素。直径大于 4 cm 或体积超过 80 cm³ 的脊索瘤3 仅使用内镜经筛入路（EES）可能难以完全切除，可能需要联合外科手术方法58.
    因此，内镜经鼻手术（EES）是上部和中部斜坡脊索瘤的重要外科治疗选择。对于位于下斜坡、体积过大或伴有广泛双侧侵犯的肿瘤，应根据其解剖学和生物学特征个体化选择手术入路。由于脊索瘤罕见且缺乏大规模随机对照试验，目前比较不同手术入路的证据仍然有限。除少数几项荟萃分析外，迄今为止最大宗的单中心病例系列由北京天坛医院报道。各研究在切除范围和残余肿瘤定义上的差异进一步限制了治疗结果的直接比较。因此，亟需采用标准化结局定义的多中心大样本研究，以明确不同手术入路的相对优势与局限性。
  2. 放射治疗
    传统放射治疗在颅内脊索瘤中的疗效有限。质子束治疗（PBT）和碳离子放射治疗（CIRT）与较低的复发率和更优的生存预后相关。23,32这些基于粒子的方法会在辐射路径的末端附近产生集中的能量沉积，即布拉格峰，从而可在向肿瘤递送治疗剂量的同时，减少对邻近正常组织的辐射暴露。59,60,61PBT 和 CIRT 已在脊柱、骶骨及颅内脊索瘤人群中得到评估62,63,64,65,66,67Rodrigues 等人进行的一项系统综述与荟萃分析 等 报道的质子束治疗（PBT）和碳离子放射治疗（CIRT）的5年总生存率（OS）分别为83%和89%，5年无进展生存率（PFS）分别为84%和81%67质子束治疗和碳离子放射治疗需要专用设施和大型粒子加速器，这限制了其可及性。目前尚未建立包括治疗方式选择和剂量处方在内的标准化放射治疗方案。早期研究多评估颅外脊索瘤患者群体，而针对颅内脊索瘤的证据则相对有限67,68,69这些因素继续限制了粒子放射治疗技术的广泛应用及其直接比较。
  3. 药物治疗
    1. 靶向治疗
      脊索瘤中已评估的靶向治疗包括血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）的抑制剂。
      甲磺酸伊马替尼是一种靶向PDGFR的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在脊索瘤中已得到广泛研究70,71部分缓解（PR）率的报道范围为0%–5%，疾病稳定（SD）率为69%–74%，疾病进展（PD）率为26%–28%；中位无进展生存期（PFS）约为9个月，总生存期（OS）约为30–35个月72,73,74伊马替尼还曾与雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂（如依维莫司或西罗莫司）以及环磷酰胺联合应用进行评估。75,76,77达沙替尼是另一种PDGFR抑制剂，也已在脊索瘤中进行评估。一项纳入32例患者的Ⅱ期临床试验显示，中位无进展生存期为6.3个月，2年和5年总生存率分别为43%和18%。78.
      在脊索瘤中评估的EGFR抑制剂包括厄洛替尼、拉帕替尼和西妥昔单抗。厄洛替尼的临床证据仍较为有限。一项针对五名接受厄洛替尼单药治疗并根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）进行评估的研究显示，一名患者达到部分缓解（PR），四名患者达到疾病稳定（SD）。74厄洛替尼还与其他药物联合进行了评估，包括西妥昔单抗、林西替尼及其他药物79,80,81,82,83,84Stacchiotti 进行的一项 II 期临床试验 等 评估了拉帕替尼单药治疗，报告的PR、SD和PD率分别为40%、50%和10%，中位PFS为8个月，中位OS为25个月85西妥昔单抗、吉非替尼及其他EGFR抑制剂也已在脊索瘤中有所报道，但现有证据仍然有限，尚需进一步研究。86,87.
      索拉非尼是一种靶向 VEGFR 和 PDGFR 的酪氨酸激酶抑制剂88,89在一项纳入27例患者的2期临床试验中，总体缓解率（PR）为4%，6个月无进展生存率（PFS）为85.35%，6个月总生存率（OS）为100%，9个月无进展生存率约为73%，12个月总生存率约为86.5%89. 另一项临床研究报道的PR、SD和PD率分别为9%、82%和9%74. 舒尼替尼和帕唑帕尼是另外两种具有相似药理机制的多靶点酪氨酸激酶抑制剂90,91,92报告的舒尼替尼组SD和PD率分别为44%和56%，而帕唑帕尼组的SD和PD率均为50%；部分患者的无进展生存期（PFS）可达15个月93,94.
      综合现有研究显示，靶向 PDGFR、EGFR 和 VEGFR 的疗法具有潜在的疾病控制作用。然而，现有证据基础仍受限于样本量小、个案报告及回顾性分析。迄今为止规模最大的 2 期临床试验仅纳入 56 例患者，反映出大规模系统性临床研究的匮乏。多数研究在评估晚期脊索瘤时，未按病理亚型进行分层分析，因此这些药物在不同病理亚型中的治疗效果尚不明确。部分非个案报告的研究总结见于 表 2. 在脊索瘤中评估的靶向治疗包括血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）的抑制剂（图1).
    2. 细胞毒性药物
      基于喜树碱的药物和烷化剂也已在脊索瘤中进行评估。一项关于口服9-硝基喜树碱治疗晚期或转移性脊索瘤患者的II期临床试验报道，中位无进展生存期为9.9周，3个月和6个月的无进展生存率分别为47%和33%。95. 在一项小型回顾性系列研究中，Dhall 等 报道了三名接受术后环磷酰胺和依托泊苷治疗的患者；在长期随访期间均无复发，中位随访时间为9年，随访范围为6–13年96另一份报告描述了一名接受长春新碱、环磷酰胺和依托泊苷治疗的儿科患者达到完全缓解；磁共振成像显示，治疗3个月时肿瘤缩小，12个月和30个月随访时均未检测到肿瘤。97蒽环类药物和顺铂也被报道在部分患者中产生部分缓解。然而，这些报道主要涉及低分化或去分化脊索瘤，且现有证据仍然有限。
    3. 其他药物
      Palbociclib 是一种细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂。CDK 是参与细胞周期调控和转录过程的丝氨酸/苏氨酸激酶。已有研究报道，在部分脊索瘤中存在 CDKN2A 和 CDKN2B 的纯合性缺失，该缺失与 CDK 活性的改变及肿瘤增殖相关。98帕博西尼已在脊索瘤细胞系和患者来源的异种移植模型中进行了评估，且已启动一项2期临床试验。99,100,101,102.
      正在研究的免疫治疗策略包括免疫检查点抑制剂、T细胞疗法、单克隆抗体以及靶向Brachyury的疫苗疗法。大多数研究仍处于早期阶段，目前临床获益的证据尚有限103,104,105,106其潜在的调控机制仍需进一步阐明。因此，这些方法仍是脊索瘤的探索性治疗策略。
靶点药物研究类型样本量PR (%)SD (%)PD (%)PFSOS
PDGFRImatinib2 期临床试验56270289.2 个月35 个月
Imatinib回顾性病例系列46074269.9 个月30 个月
Imatinib回顾性研究6256926NRNR
Dasatinib2 期临床试验32NRNRNR6.3 个月NR
EGFRErlotinib回顾性研究52080NR4 个月NR
Lapatinib2 期临床试验184050108 个月25 个月
VEGFRSorafenib2 期临床试验274NR*NR*6 个月 PFS：85.35%；9 个月 PFS：73.0%6 个月 OS：100%；12 个月 OS：86.5%
Sorafenib回顾性研究119829NRNR
Sunitinib2 期临床试验9NR4456NRNR
Pazopanib病例系列4NR50508.5 个月NR
缩写说明：PR，部分缓解；SD，疾病稳定；PD，疾病进展；PFS，无进展生存期；OS，总生存期
注释：在 Bompas 等人89的研究中，未报告中位 PFS 和 OS，此处数据为 6/9 个月和 12 个月时的 PFS 率

表2：脊索瘤中靶向治疗研究的选例。 脊索瘤靶向治疗部分研究的总结，包括治疗反应和生存结局。PR，部分缓解；SD，疾病稳定；PD，疾病进展；PFS，无进展生存期；OS，总生存期。

figure-protocol-1
图1：脊索瘤相关治疗靶点及信号转导通路。 脊索瘤相关治疗靶点及其相关信号转导通路的概述。EGFR，表皮生长因子受体；PDGFR，血小板源性生长因子受体；VEGFR，血管内皮生长因子受体；PI3K，磷脂酰肌醇3-激酶；AKT，蛋白激酶B；mTOR，雷帕霉素靶蛋白；Ras，大鼠肉瘤病毒；Raf，快速加速纤维肉瘤激酶；MEK，丝裂原活化蛋白激酶激酶；ERK，细胞外信号调节激酶；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；TF，转录因子；SOX9，SRY-box 转录因子9；TOP-1，拓扑异构酶I。 使用 FigDraw 制作。请点击此处查看该图的高清版本。

结论

病理分类和治疗的进展已提高了对脊索瘤的理解和管理水平。2020年世界卫生组织（WHO）分类通过将低分化型脊索瘤确认为一种独立的病理类型，进一步完善了脊索瘤的分类体系。手术切除仍是颅内脊索瘤的主要治疗方法。内镜经鼻手术在累及颅底上部和中部的肿瘤治疗中已显示出良好的疗效，包括观察性研究中更高的肉眼全切除率和更低的复发率。然而，目前的证据主要基于回顾性研究和汇总的临床病例系列，因此手术入路的选择应根据肿瘤的位置、累及范围和大小而定。

对于不可切除、残留或复发性疾病，质子束治疗和碳离子放射治疗是重要的治疗选择，已显示出良好的无进展生存和总生存结果。靶向治疗，包括PDGFR抑制剂及其他分子靶向药物，在晚期脊索瘤中也显示出一定疗效，但现有支持证据仍有限。治疗方案应考虑病理亚型。经典型脊索瘤通常预后较好，主要采用手术治疗，是否加用放射治疗需根据具体临床情况决定。低分化型和去分化型脊索瘤临床行为更具侵袭性，常需采用包括手术、放疗和系统性治疗在内的多模式综合治疗。

目前仍存在一些局限性。脊索瘤较为罕见，许多现有研究纳入的患者队列较小。标准化的化疗方案（包括剂量和治疗周期）尚未建立。质子束治疗与碳离子放射治疗之间的直接比较仍然有限，且这两种方法均需要专门的设施。放射治疗和系统性治疗的研究也主要集中于晚期疾病，针对不同病理亚型之间治疗效果的比较证据有限。未来还需开展更多临床研究，以明确这些治疗方法在不同脊索瘤亚型中的作用，并优化治疗方案的选择。

披露

未披露任何利益冲突。

致谢

未从公共、商业或非营利机构等资助组织获得特定资助。

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