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二甲基亚砜介导抗纤维化作用中IL-6/STAT3/MMP12信号轴在实验性矽肺病中的潜在参与

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DOI：

10.3791/72545

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2026年8月14日

 ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Nuclear Medicine, The First Hospital of Anhui University of Science and Technology, 2Anhui University of Science and Technology, 3Ningbo University

本文内容

摘要

本研究表明，二甲基亚砜（DMSO）可能缓解小鼠中二氧化硅诱导的肺部炎症和纤维化。转录组学与实验分析表明，其保护作用可能涉及抑制IL-6/STAT3信号通路以及下调MMP12的表达，为矽肺病的治疗提供了潜在的治疗思路。

摘要

本研究旨在探讨二甲基亚砜（DMSO）在矽肺小鼠模型中的抗炎和抗纤维化作用，从而评估其潜在的治疗价值。

通过鼻内滴注法建立小鼠矽肺模型，并通过腹腔注射给予DMSO处理。实验周期为1个月。收集所有小鼠的肺组织，其中一部分样本用于转录组学分析，并使用limma软件包鉴定差异表达基因。采用ClusterProfiler进行基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析，以探究基因功能及相关信号通路。其余样本进行组织病理学评估，包括苏木精-伊红染色（HE）和马松三色染色，同时通过蛋白质印迹（Western blot）分析验证转录组学结果。

本研究表明，DMSO 可能通过调控 IL-6/STAT3-MMP12 信号轴来缓解矽肺病中的纤维化过程。在二氧化硅诱导的矽肺病小鼠模型中，DMSO 减轻了与疾病相关的体重下降，并减少了胶原蛋白沉积。转录组学分析表明，DMSO 抑制了多个与纤维化相关通路的活性，并鉴定了51个关键基因，其中包括显著下调的 MMP12。Western blot 分析进一步证实 MMP12 表达降低，同时 IL-6 和 p-STAT3 水平也显著下降，提示 IL-6/STAT3 通路可能在调控 MMP12 表达中发挥关键作用。

DMSO 可能通过抑制 IL-6/STAT3 信号通路的激活，从而减少 MMP12 的表达，减轻矽肺病中的炎症反应和肺纤维化。

引言

矽肺病是职业性肺尘埃沉着病的主要形式之一1，其特征是因长期暴露于二氧化硅粉尘而引起的持续性肺部炎症和不可逆的肺纤维化2,3矽肺病的发病机制极为复杂。尽管先前的研究已表明，巨噬细胞的异常活化在其中起重要作用4成纤维细胞过度增殖、上皮-间质转化以及细胞外基质（ECM）成分的异常沉积是导致纤维化发生的关键因素5,6炎症-纤维化恶性循环背后的核心分子机制尚未完全阐明。值得注意的是，基质金属蛋白酶（MMP）家族在细胞外基质（ECM）重塑及病理性纤维化的进展中发挥着关键作用。7其中，基质金属蛋白酶12（MMP12）由巨噬细胞特异性分泌，可降解弹性蛋白、纤连蛋白和IV型胶原等关键细胞外基质成分，在包括慢性阻塞性肺疾病在内的纤维化疾病发病机制中发挥重要作用8最近的研究进一步表明，在肺纤维化过程中，巨噬细胞来源的MMP12可能通过损伤内皮细胞而进一步促进纤维化。9.

二甲基亚砜（DMSO）是一种具有多种生物学活性的小分子化合物10，在包括膀胱炎在内的多种炎症性疾病中表现出抗炎作用，并已被美国食品药品监督管理局批准用于间质性膀胱炎的治疗11。近期研究表明，DMSO 可能通过抑制炎症因子的释放和减轻氧化应激反应，在一定程度上延缓纤维化的进展12。Ingrid Elisia 等人的研究报道，DMSO 在全血模型中可特异性抑制人单核细胞中 ERK1/2、p38 MAPK、JNK 和 PI3K/Akt 信号通路的活化，从而发挥其抗炎效应13。

尽管基质金属蛋白酶（MMP）家族已被证实在线粒体肺纤维化过程中发挥关键作用，但目前尚无研究明确证实二甲基亚砜（DMSO）是否可通过调控MMP的表达来影响矽肺病的病理进展。因此，本研究旨在通过矽肺病小鼠模型，探讨DMSO的抗炎与抗纤维化作用，揭示DMSO干预下的关键调控基因网络及分子机制，为基于MMP的创新治疗策略提供理论依据。

方案

本研究中进行的所有动物实验均经安徽理工大学科学技术伦理委员会批准（批准号：GZ2025-048），并严格遵守中国实验室动物福利的国家标准（GB/T 35892-2018）。图1展示了研究设计。

溶液的配制​

二氧化硅悬浮液的制备：

结晶型二氧化硅（SiO₂，80%，粒径1–5 µm）通过高压灭菌法进行灭菌。将无菌的二氧化硅粉末分散于无菌生理盐水中，制备成终浓度为10 mg/mL的溶液，并在给药前立即使用超声波均质器充分均质，以确保颗粒悬浮均匀。

DMSO 溶液的制备：

在无菌条件下，将二甲基亚砜（DMSO，≥99.9%）用无菌生理盐水稀释，配制成约10%（v/v）的DMSO溶液，并通过超声搅拌使其均匀。每只小鼠按0.9 g/kg剂量注射该DMSO溶液，方法如先前所述14,15。

实验动物

本研究使用了32只健康的雄性C57BL/6J小鼠，年龄为8–12周，在实验前适应环境1周。采用计算机生成的随机化方法将小鼠随机分为四组（每组n = 8）：对照组、DMSO组、二氧化硅组和二氧化硅+DMSO组。样本量基于先前使用相同小鼠矽肺模型的研究以及我们的预实验经验确定，表明每组8只动物足以检测组间组织病理学和分子水平的差异。动物饲养于标准实验室条件下，环境温度受控，光照/黑暗周期为12小时，自由获取食物和水。研究开始前已设定人道终点，实验过程中无动物达到预先定义的安乐死标准。

矽肺模型建立与药物干预

通过单次鼻内滴注60 µL无菌结晶二氧化硅悬浮液（10 mg/mL）诱导矽肺模型。麻醉诱导后，将小鼠置于仰卧位。待观察到呼吸深慢后，将60 µL二氧化硅悬浮液缓慢逐滴滴入鼻孔，使其自行吸入肺部16。DMSO给药组小鼠每周两次腹腔注射固定剂量的DMSO溶液，每次注射间隔3–4天，连续给药一个月。其余组小鼠则以等体积无菌生理盐水进行相同处理。实验期间每日监测小鼠体重。建模后第30天，对所有小鼠实施安乐死，并在无菌条件下采集肺组织。安乐死方法为：先腹腔注射三溴乙醇（0.2 mL/10 g）诱导麻醉，随后行颈椎脱臼。部分肺组织保存于液氮中用于转录组测序；另一部分组织经4%多聚甲醛固定48小时后用于病理染色；剩余组织储存于-80 °C用于后续分子实验。所有动物实验操作均符合机构动物伦理指南。

组织病理学评估（包括Ashcroft纤维化评分）由两名对实验分组情况不知情的研究人员独立完成。

肺部病理学检查

固定后的肺组织经过脱水、透明化处理，并包埋于石蜡块中，随后切成5 µm厚的切片。

苏木精-伊红（HE）染色：切片用苏木精染色3–5分钟，于酸性溶液中分化，流水冲洗返蓝，再用伊红复染5分钟。经梯度乙醇脱水后，切片用二甲苯透明，并用中性树脂封片17。

马松三色染色：切片依次用苏木精、丽春红-酸性品红、磷钼酸和亮绿染色。经酸性分化后，切片脱水，用二甲苯透明，并用中性树脂封片18,19。

转录组测序

在处死动物后立即收集四个实验组的小鼠肺组织，并在液氮中速冻。根据制造商说明书，使用TRIzol试剂提取总RNA。检测RNA浓度和纯度，并利用配备内置软件的生物分析仪评估RNA完整性。RIN值大于8.0的样本被视为合格。文库构建包括使用Oligo(dT)磁珠进行poly(A) mRNA富集、RNA片段化、cDNA合成、接头连接以及PCR扩增。测序在Illumina测序平台上进行，每个样本产生约6.2–6.4 Gb的干净数据。本研究生成的所有原始测序数据均已存入基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus, GEO），登录号为GSE311671。

使用STAR比对工具将干净的测序读段比对至小鼠参考基因组（mm8）。基因表达水平以原始读段数进行量化。采用R语言中的limma软件包进行差异表达分析。在线性模型拟合之前，使用voom函数对原始计数数据进行转换，以估计均值-方差关系并生成精度权重。采用Benjamini-Hochberg（BH）方法对原始P值进行多重检验校正，筛选标准为|log₂FoldChange| > 1.5 且错误发现率（FDR）< 0.05的基因被视为差异表达基因。使用R语言中的clusterProfiler软件包进行功能富集分析。通过基因本体（GO）富集分析识别显著富集的生物过程（BP）、细胞组分（CC）和分子功能（MF）类别，同时进行京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析以识别显著富集的信号通路。采用超几何检验评估富集显著性，并使用Benjamini-Hochberg方法对P值进行多重比较校正。校正后P值（padj）< 0.05的GO条目和KEGG通路被认为显著富集20,21,22,23。

Western blot 检测

取新鲜小鼠肺组织，加入适量放射免疫沉淀分析（RIPA）裂解缓冲液进行匀浆。离心后收集上清液，并使用BCA蛋白检测试剂盒测定蛋白浓度。随后将样品与上样缓冲液混合，在100 °C加热10分钟。采用10%十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）凝胶，在200 V电流下电泳30分钟进行蛋白质分离。接着，在300 mA恒定电流下，通过电转移将蛋白质转至聚偏二氟乙烯（PVDF）膜上，持续30分钟。用5%脱脂牛奶封闭膜后，于4 °C与针对β-Actin（1:1500）、IL-6（1:1000）、STAT3（1:800）、p-STAT3（1:1500）和MMP12（1:800）的一抗孵育过夜。次日，用TBST洗涤膜后，在室温下与二抗孵育1小时，再用TBST进行额外洗涤。使用化学发光底物显影蛋白条带，并采用ImageJ软件进行蛋白定量分析。

采用每个实验组的三个独立生物学重复进行蛋白质印迹分析。蛋白样品来自单个小鼠肺组织，每个生物学重复代表一只独立的动物。

统计分析

所有实验数据均使用 GraphPad Prism 9.5 进行分析。首先进行正态性检验和方差齐性检验。两组之间的比较采用 Student t 检验，多组之间的比较采用单因素方差分析（one-way ANOVA）结合 Tukey 事后检验。P ≤ 0.05 被认为具有统计学显著性。

结果

DMSO 缓解小鼠二氧化硅诱导的肺纤维化（图2）

为了评估 DMSO 在矽肺模型中对病理过程和肺组织改变的影响，建立了四个实验组（图 2A）。在 1 个月的时间内监测体重变化。

结果显示，矽肺组小鼠的体重持续下降，而二氧化硅+DMSO组小鼠在给予DMSO干预后，初期体重下降随后逐渐恢复（图2F）。在二氧化硅暴露30天后，采集肺组织，通过苏木精-伊红染色（图2B）和马松三色染色（图2C）评估炎症和纤维化变化。采用Ashcroft法对HE染色切片进行肺纤维化评分24，结果显示，与二氧化硅组相比，二氧化硅+DMSO组的纤维化评分较低（图2D）。马松染色进一步表明，二氧化硅组胶原纤维沉积广泛且致密，约占肺组织面积的40%，高于对照组的10%（图2E），提示二氧化硅暴露可导致严重的肺纤维化。相比之下，二氧化硅+DMSO组的胶原沉积减少至20%，表明DMSO可能通过抑制胶原过度积聚，缓解二氧化硅诱导的肺纤维化。

转录组分析鉴定出二氧化硅暴露小鼠中与DMSO处理相关的差异表达基因

为了研究二甲基亚砜（DMSO）在矽肺模型中的抗炎和抗纤维化作用，对实验小鼠肺组织样本进行了转录组测序（图3）。采用limma算法鉴定差异表达基因（DEGs），筛选标准定义为 |log2(倍数变化)| > 1.5 且校正后P值（错误发现率 [FDR]）< 0.05。

转录组分析表明，与对照组相比，二氧化硅组表现出132个显著差异表达的基因（图3A），其中包括117个上调基因和15个下调基因。值得注意的是，Saa3 和 MMP12 等基因显著上调。该表达模式进一步得到了层次聚类热图分析的支持（图3C），后者显示了各个样本间一致的基因表达谱。

在Silica+DMSO组与Silica组的比较中，共鉴定出3,054个显著差异表达基因（图3B），其中包括1,399个上调基因和1,655个下调基因。相应的热图（图3D）显示，经DMSO处理后转录组发生了显著变化，包括Lcn2和MMP12等基因出现明显下调。具体而言，在Silica组中上调的关键基因（如MMP12、Saa3和Spp1）在Silica+DMSO组中表现出显著下调。这些结果表明，DMSO可能通过抑制促炎性和促纤维化介质的表达，从而缓解硅肺病相关的病理过程。

IL-6/STAT3/MMP12 信号轴可能参与二甲基亚砜在二氧化硅诱导的肺纤维化中的保护作用

为了探究差异表达基因（DEGs）之间的相互关系，基于转录组数据构建了基因相互作用网络（图4A）。MMP12 在该网络中似乎处于核心位置。为进一步分析潜在的蛋白质水平关联，利用 STRING 数据库生成了预测的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络（图4B）。STRING 分析提示 MMP12 与多个关键差异表达基因（包括 IL-6、STAT3、SPP1 和 MMP19）之间存在潜在的功能关联。由于 STRING 整合了来自不同来源的证据，这些关联属于预测的功能关系。

通过 Western blot 分析定量检测 IL-6、STAT3、p-STAT3 和 MMP12 的蛋白表达水平（图 4C–F）。结果表明，与对照组相比，二氧化硅染毒组中 IL-6 和 p-STAT3 的蛋白表达水平显著升高，MMP12 蛋白表达也呈上升趋势。经 DMSO 处理后，这三种蛋白的表达水平均显著降低。值得注意的是，在所有实验组中，STAT3 总蛋白的表达水平相对保持稳定。

数据可用性：

本研究产生的所有原始测序数据均已存入基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus，GEO），登录号为 GSE311671。本研究的原始图像数据可于补充文件夹中获取（补充文件 1）。

小鼠实验流程；示意图；矽肺模型，DMSO干预，肺组织样本采集。
图1：研究设计示意图。 请点击此处查看此图的放大版本。

二氧化硅诱导的肺纤维化研究；时间线示意图、肺组织病理学、纤维化评分图表。
图 2：DMSO 缓解矽肺小鼠的肺纤维化。（A）实验设计示意图。不同颜色的箭头代表不同的给药方案。（B）肺组织的苏木精-伊红染色。放大倍数为 200× 时，比例尺为 50 µm；放大倍数为 400× 时，比例尺为 20 µm。（C）肺组织的Masson染色（蓝色：胶原纤维；红色：肌纤维）。放大倍数为 200× 时，比例尺为 50 µm；放大倍数为 400× 时，比例尺为 20 µm。（D）基于HE染色结果的不同组别纤维化评分。n = 8，P ≤ 0.0001。（E）不同组别肺组织Masson染色的相对胶原面积。n = 8，P ≤ 0.0001。（F）小鼠30天内的体重变化。数据以均值 ± SEM 表示。多组数据比较采用单因素方差分析（ANOVA），事后检验采用Tukey法。n = 8，P(时间) ≤ 0.0001，P(组别) ≤ 0.0001。N：对照组；S：二氧化硅组；SD：二氧化硅 + DMSO 组；D：DMSO 组。请点击此处查看此图的放大版本。

基因表达数据的火山图与热图分析；log2 倍数变化 vs. p 值。
图 3：转录组测序揭示 DMSO 在缓解矽肺病中的基因调控作用。（A，B）矽尘组（S）与对照组（N）之间、以及矽尘 + DMSO 组（SD）与矽尘组（S）之间的差异表达基因火山图。（C，D）矽尘组（S）与对照组（N）比较，以及矽尘 + DMSO 组（SD）与矽尘组（S）比较的热图。请点击此处查看该图的高清版本。

IL-6、MMP12、STAT3 表达的蛋白质相互作用网络与 Western blot 分析图
图 4：DMSO 降低 IL-6 和 STAT3 蛋白质表达。（A）显著差异表达基因的网络图。（B）MMP12 及相关基因的 STRING 网络相互作用图。（C–F）β-Actin、IL-6、MMP12、STAT3 和 p-STAT3 蛋白表达的 Western blot 分析。通过 Western blotting 对 β-Actin、IL-6（*P = 0.0257，*P = 0.0195）、MMP12（**P = 0.0013，*P = 0.0318）、STAT3（P = 0.3205，P = 0.2347）和 p-STAT3（*P = 0.0123，**P = 0.0096）蛋白进行灰度值分析。免疫印迹分析重复三次（n = 3）。N：对照组；S：二氧化硅组；SD：二氧化硅 + DMSO 组；D：DMSO 组。请点击此处查看此图的放大版本。

补充文件 1：本研究的原始数据。请点击此处下载该文件。

讨论

矽肺病仍是全球最严重的职业性肺部疾病之一，其特征为持续性炎症和进行性肺纤维化，显著损害肺功能及患者生活质量25。本研究利用二氧化硅诱导的小鼠模型，系统评估了二甲基亚砜（DMSO）在疾病早期阶段可能具有的保护作用。研究结果表明，DMSO处理可减轻炎性细胞浸润，并缓解纤维化病理改变，提示DMSO可能在矽肺病早期阶段发挥调节作用。既往实验研究已证实，DMSO对大鼠和小鼠的肺纤维化均具有保护作用。Haschek等人报道，DMSO可减轻实验动物模型中的肺纤维化改变，但其潜在的分子机制尚不明确26。与这些发现一致，本研究的转录组学和蛋白表达分析进一步提示，DMSO可能通过调控炎症信号通路来缓解二氧化硅诱导的肺纤维化，从而为其潜在的抗纤维化活性提供新的机制依据。

DMSO 是一种极性非质子溶剂，具有高组织渗透性27，并具有明确记录的抗炎和镇痛特性，已被应用于多种与炎症相关的疾病，包括间质性膀胱炎、类风湿性关节炎和骨关节炎28,29,30。此外，既往研究表明，DMSO 可减轻实验动物模型中的肺纤维化和肺损伤，提示 DMSO 可能通过其抗炎和自由基清除作用对纤维化性肺部疾病具有保护效应26。 在分子水平上，已有报道指出 DMSO 可抑制 NF-κB 和 MAPK 信号通路，从而降低脂多糖（LPS）刺激的 RAW264.7 巨噬细胞中 IL-6 的表达31。值得注意的是，高剂量 DMSO 可能引起全身毒性，在剂量超过 8 g/kg 时已有多种器官损伤的报道14；因此，本研究采用低剂量重复给药方案，以兼顾治疗效果与毒性控制。

通过整合转录组学和组织病理学分析，我们观察到二甲基亚砜（DMSO）处理减轻了二氧化硅暴露小鼠的肺部炎症和纤维化，同时伴有IL-6表达的下调。转录组分析进一步表明，DMSO处理后MMP12的表达降低。MMP12主要由巨噬细胞分泌32，已被证实通过调控包括TGF-β1、EGR1和CYR61在内的促纤维化通路，参与矽肺病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）以及博来霉素诱导的肺损伤的纤维化进展33,34,35。在本研究中，观察到的MMP12下调提示其可能参与了DMSO处理所介导的抗炎和抗纤维化作用。值得注意的是，MMP12在纤维化消退过程中可促进过量细胞外基质沉积物的降解，从而推动组织重塑和瘢痕清除36。

巨噬细胞是二氧化硅诱导的矽肺病中促炎性细胞因子产生的关键驱动因素37。活化的巨噬细胞分泌IL-6和TNF-α，这些因子参与炎症和纤维化过程38。IL-6通过结合gp130受体复合物激活JAK–STAT通路，特别是STAT3，从而影响巨噬细胞表型并促进促纤维化过程39,40,41,42。在本研究中，DMSO处理显著降低了IL-6、STAT3和MMP12的表达水平，表明DMSO可能通过调节IL-6/STAT3轴间接下调MMP12。先前的研究表明，IL-6–STAT3轴在多种肺纤维化模型中发挥关键调控作用，其持续活化与纤维化严重程度和疾病进展密切相关43,44。STAT3被认为是一个重要的信号枢纽，连接炎症反应与纤维化重塑过程，其活化可能调控MMP12，从而增强其转录活性45。此外，STAT3信号通路参与巨噬细胞极化，推动巨噬细胞从促炎性的M1表型向促纤维化的M2表型转变46,47，而M2型巨噬细胞是MMP12的主要细胞来源之一48。因此，本研究中观察到的STAT3与MMP12的同步下调提示，DMSO可能至少部分通过调节STAT3信号通路来减少MMP12的表达。然而需要指出的是，本研究主要旨在基于转录组学分析结合体内验证来识别潜在的分子机制。尽管IL-6、STAT3和MMP12的协调变化支持IL-6/STAT3/MMP12信号轴参与DMSO抗纤维化效应，但现有证据尚不能确立STAT3活化与MMP12调控之间的直接因果关系。因此，仍需进一步的机制研究以明确该信号通路中各成分之间的直接调控关系。

本研究存在若干局限性。首先，本研究的结论基于小鼠矽肺模型中的转录组学分析，并结合了组织病理学和蛋白质表达分析。尽管这些发现支持IL-6/STAT3/MMP12信号轴的参与，但并未确立STAT3活化与MMP12调控之间的直接因果关系。其次，机制验证部分，包括基于巨噬细胞的实验 体外 未开展针对IL-6/STAT3通路和MMP12的基因或药物干预研究及挽救实验。此外，实验未设置阳性抗纤维化对照，限制了DMSO与现有疗法的直接比较。未来的研究若结合机制验证以及具有临床相关性的抗纤维化药物（如吡非尼酮或尼达尼布），将有助于进一步阐明DMSO在矽肺病中的分子作用机制及治疗潜力。

综上所述，研究结果表明，DMSO 可能通过调控 IL-6/STAT3/MMP12 信号轴，减轻巨噬细胞介导的炎症反应和二氧化硅诱导的矽肺纤维化。这些发现为 IL-6/STAT3/MMP12 信号轴参与 DMSO 抗纤维化作用提供了初步证据，并提示 MMP12 可作为未来研究的潜在分子靶点。

披露

作者无任何利益冲突需要披露。

致谢

作者衷心感谢安徽神东生物科技发展有限公司提供的平台，以及葛德勇教授和徐磊在技术方面给予的支持。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
10% SDS-PAGEServicebioG2177
BCA 蛋白检测试剂盒ServicebioG2026
C57BL/6J 小鼠常州卡文斯实验动物有限公司编号：SCXY(苏)2011-0003
结晶二氧化硅Sigma Aldrich编号：S5631
DMSOServicebioGC203006
IL-6Affinity BiosciencesDF6087
上样缓冲液BiotekeP0015L
MMP12ServicebioGB115475
p-STAT3ServicebioGB150001
RIPA 裂解缓冲液ServicebioG2002
二抗ServicebioGB23303
脱脂奶粉ServicebioGC310001
STAT3ServicebioGB11176
β-肌动蛋白ServicebioGB11001

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