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研究文章

通过转录组分析鉴定肺腺癌中与有丝分裂灾难相关的预后基因

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DOI：

10.3791/72553

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2026年8月21日

 ,  , 
1Department of Respiratory Medicine (Endoscopy Diagnosis and Treatment Center), Anhui Chest Hospital, 2Department of Thoracic Surgery, Anhui Chest Hospital

本文内容

摘要

本研究在肺腺癌中鉴定了八个与有丝分裂灾难相关的预后基因（PDGFB、LDHA、ZEB2、H2AX、FKBP4、DMD、ANXA2、S100B），构建了具有可接受预测效能的风险模型，并揭示了不同风险组之间显著差异的免疫微环境特征。

摘要

肺腺癌（LUAD）是最常见的肺癌亚型，预后较差。尽管在LUAD中可诱导有丝分裂灾难从而导致细胞死亡，但有丝分裂灾难相关基因（MCRGs）在该疾病中的预后意义和生物学作用仍不明确。从TCGA-LUAD队列中筛选出与LUAD相关的差异表达基因（DEGs），并通过将DEGs与MCRGs取交集确定重叠基因。通过机器学习筛选候选预后基因，随后构建多基因预后模型。最终建立了一个包含PDGFB、LDHA、ZEB2、H2AX、FKBP4、DMD、ANXA2和S100B共八个候选基因的预后特征，该模型在训练集中表现出可接受的预测可靠性，2年、3年和5年的曲线下面积（AUC）分别为0.723、0.715和0.625（自助法校正后的C指数：0.699，95% CI：0.657–0.742），并在GSE31210数据集中得到一致验证（AUCs：0.812、0.766和0.814）。低风险组患者表现出显著更优的生存结果，免疫浸润增强，免疫和基质评分更高，免疫表型评分增加，且癌症免疫循环更为活跃。高风险组与低风险组在肿瘤突变负荷和药物敏感性方面存在显著差异。定量聚合酶链式反应（qPCR）在临床样本中验证了六个候选预后相关基因的转录组表达谱。结合风险评分与临床分期构建的列线图显示出良好的预测性能。这些结果表明，这八个与MCRG相关的候选基因在预测LUAD患者预后和进行风险分层方面具有重要潜力，且不同风险组之间具有显著不同的免疫微环境特征。

引言

肺癌仍然是全球范围内最常见且致死率最高的癌症之一1,2。非小细胞肺癌（NSCLC）主要由肺腺癌（LUAD）构成，约占所有肺癌病例的40%3,4。尽管在手术技术、分子靶向治疗、免疫检查点抑制剂以及联合治疗方案方面已取得显著进展，但肺腺癌患者的临床预后仍然不理想5,6。虽然基于病理学和影像学的诊断方法在肺腺癌中广泛应用，但其在反映肿瘤异质性和分子特征方面存在固有局限性。相比之下，基于分子生物标志物的肿瘤组织分析能够提供更全面的肿瘤生物学信息，有助于预后评估和个体化治疗策略的制定7。因此，识别可靠的分子生物标志物对于提高肺腺癌的预后预测能力及加深对其生物学特性的理解仍具有重要意义。

有丝分裂是细胞复制的一种基本机制，可确保复制后的染色体在两个子细胞之间精确分配8。有丝分裂过程的失调可能导致细胞不受控制地增殖、基因组不稳定以及肿瘤进展。有丝分裂灾难（mitotic catastrophe, MC）是指当有丝分裂无法完成时所触发的一种细胞死亡途径，通常由纺锤体装置损伤或细胞周期检查点功能缺陷引起9。在形态学水平上，MC表现为多种细胞异常，包括多核化、微核形成、多极纺锤体构型以及多倍体化10。作为一种清除具有严重有丝分裂缺陷细胞的机制，MC可能在抑制肿瘤进展中发挥作用9。在A549肺腺癌（LUAD）细胞中，p53的缺失可诱导有丝分裂灾难并最终导致细胞死亡11，提示MC与LUAD相关细胞过程之间可能存在关联。然而，MC相关基因（MCRGs）在LUAD中的预后意义及其生物学功能仍尚不明确。

本研究利用TCGA和GEO的数据，系统探讨了MCRG在LUAD中的预后意义及其潜在的生物学相关性。首先通过差异表达分析和交集分析鉴定出候选MCRG。采用多种机器学习方法筛选候选基因，并构建预后风险特征，随后进行了外部验证。进一步结合风险评分与临床特征构建列线图，以提高生存预测的准确性。此外，通过肿瘤免疫微环境特征分析、体细胞突变评估及化疗敏感性评价，探讨了所鉴定基因的生物学意义和临床应用价值。综上所述，这些发现表明MCRG在LUAD中具有潜在的预后价值，可能为生物标志物的开发和个体化治疗提供依据。

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方案

本研究遵循赫尔辛基宣言进行，并于2025年4月22日获得安徽省胸科医院伦理委员会（K2025-007）批准。所有参与研究的受试者均签署了知情同意书。

数据提取与标准化

肺腺癌的转录组谱和相应的临床数据集来源于 TCGA 和 GEO 队列。TCGA-LUAD 数据集被指定为训练集，GSE72094、GSE31210 和 GSE26939 作为外部验证队列。表1此外，从之前的一项研究中收集了900个MCRG12(补充表1）。转录组数据使用 GENCODE v36 或相应的 GPL 平台注释文件进行注释。将探针 ID 转换为基因符号，利用 avereps 函数合并重复基因，并仅保留蛋白编码基因以生成基因水平的表达矩阵。对于 TCGA-LUAD 训练集，保留每百万映射片段中每千碱基外显子模型片段数（FPKM） < 在超过50%的样本中被过滤掉，剩余的表达值进行log2转换（log2[FPKM+1]）。对于GEO验证队列，下载原始表达数据，利用各平台对应的注释文件将探针ID映射至基因符号，并对同一基因对应的多个探针通过取其表达值的平均值进行合并。必要时，这些数据集也进行了log2转换。TCGA与GEO之间未进行跨平台批次效应校正，因为我们采用按队列独立标准化的策略以确保相对可比性。具体而言，对训练队列和各验证队列，均使用各自数据集的均值和标准差对基因表达值进行中心化与标准化（z-score转换）。随后，使用训练集得出的相同Cox回归系数计算所有队列的风险评分。为保持临床适用性并避免对任一验证集过拟合，采用训练队列的中位风险评分作为固定截断值，对所有外部验证队列中的患者进行高危与低危分组。在数据可获得的情况下，提取临床信息，包括年龄、性别、病理分期、肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分期、组织学类型、生存时间、生存状态及组织类型。研究终点为总生存期（OS）。缺失完整生存信息或生存时间的样本 < 30 天内死亡的病例被排除。生存时间转换为年，生存状态编码为：存活记为 0，死亡记为 1。

候选基因的鉴定与功能分析

Limma 软件包在训练集中鉴定了肺腺癌（LUAD）肿瘤与正常样本之间差异表达的基因（DEGs）13。差异表达基因的筛选标准如下：|log2FC| > 0.5 且校正后的 p 值 < 0.05。随后，利用 R 软件包 ClusterGVis 中的 mfuzz 模糊聚类算法将 DEGs 划分为不同的表达簇。基于各基因在簇中的隶属度评分，对每个簇中前五位代表性基因进行基因本体-生物学过程（GO-BP）分析。通过取 DEGs 与 MCRGs 的交集获得一组共有基因。利用基因本体/京都基因与基因组百科全书（GO/KEGG）对重叠基因进行功能富集分析，以评估其生物学意义。蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络来源于 STRING 数据库14。为提高网络的可靠性，仅保留置信度评分 > 0.7 的相互作用。

预后基因筛选

采用 Survival 包进行单变量 Cox 回归分析，以识别与肺腺癌（LUAD）总生存期相关的潜在基因15。将 p 值 < 0.05 的基因视为潜在的预后指标。TCGA-LUAD 训练队列包含 500 例具有完整生存数据的患者，其中 216 例（43.2%）在随访期间发生了死亡事件。候选基因数（n = 108）与事件数（n = 216）之比约为 1:2，符合 Cox 回归分析的要求。随后，通过最小绝对收缩与选择算子（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator, LASSO）回归分析和极限梯度提升（Extreme Gradient Boosting, XGBoost）模型进一步筛选特征。使用 glmnet 包中的 cv.glmnet 函数，以 family = "cox" 构建 Cox 比例风险模型。通过 10 折交叉验证确定最优正则化参数，选取对应最小交叉验证误差的 λ.min 值作为最优 λ 值。提取回归系数非零的基因作为候选特征。对于 XGBoost 模型，将生存时间与生存状态合并作为结局变量，死亡事件赋值为正值，删失病例赋值为负值。模型参数设置为 objective = "survival: cox" 和 eval_metric = "cox-nloglik"，迭代次数为 100，学习速率为 0.1。模型训练完成后，基于特征增益值（feature gain）计算各基因的重要性评分，并按重要性评分从高到低排序，保留前 20 个基因，以降低特征维度与模型复杂度。LASSO 与 XGBoost 分析结果中重叠的基因被确定为候选预后基因。

预后模型的构建与评估

采用已鉴定候选基因的多变量Cox回归分析构建预后模型。风险评分的个体计算方法如下：

风险评分计算，公式 Σ(系数 × 暴露值)，金融风险分析。.

其中 Coefi 表示基因 i 的系数，Expi 表示相应基因的表达值。随后，根据中位风险评分将个体分为高风险和低风险两组。接着绘制时间依赖的受试者工作特征（ROC）曲线。为评估过拟合的可能性，采用含 1,000 次重采样迭代的自助法内部验证，计算经偏倚校正的 C 指数及含 95% 置信区间的随时间变化的 AUC。通过生成校准曲线，评估预测与实际观察的生存概率在 2 年、3 年和 5 年时的一致性。此外，使用 R 语言中的 ggDCA 包进行决策曲线分析（DCA），以评估模型在 2、3 和 5 年时间点的临床净收益，量化风险评分在不同阈值概率下对临床决策的潜在价值。采用 Kaplan–Meier（KM）生存曲线结合 log-rank 检验，比较不同风险分层组及其他临床类别的生存差异。此外，为阐明各个基因对模型性能的贡献，采用 SHAP（Shapley Additive exPlanations）分析进行事后解释性解读。

列线图的构建与外部验证

采用Wilcoxon秩和检验或Kruskal-Wallis检验分析计算所得风险评分与各种临床特征（包括性别、年龄和TNM分期）之间的关系，以评估模型的临床适用性。为了评估风险评分是否作为独立的预后因素，将临床变量与风险评分共同纳入多变量Cox回归模型中进行分析。随后，结合独立的临床风险因素（如分期）和通过regplot R软件包构建的基因风险评分，建立用于个体化预测生存概率的预后列线图。采用校准曲线评估列线图预测的生存概率与实际生存结果之间的一致性。最后，通过时间依赖性ROC曲线以及在各队列中进行的全面KM临床亚组分析，严格验证整合列线图系统的最终预测能力和普适性。

免疫浸润与免疫亚型分析

采用CIBERSORT方法并结合白细胞基因（LM22）特征矩阵，用于估算22种免疫细胞类型的相对比例，以评估肺腺癌（LUAD）患者的免疫细胞浸润情况。通过Spearman相关性分析评估预后基因表达水平与免疫浸润之间的关系。免疫评分、基质评分、肿瘤纯度及ESTIMATE评分均通过ESTIMATE算法获得，组间风险差异采用Wilcoxon检验进行分析。根据ImmuneSubtypeClassifier软件包16将LUAD患者分为六种免疫亚型，并进一步采用Wilcoxon检验比较不同风险组间免疫亚型分布的差异。

免疫检查点、免疫表型评分和癌症免疫循环分析

本研究采用 Wilcoxon 秩和检验评估了 21 个免疫检查点基因17在不同风险分层组中的表达情况，旨在刻画肺腺癌（LUAD）的免疫图谱。通过 Spearman 相关性分析将候选预后基因与免疫检查点基因进行关联。为评估不同风险水平的 LUAD 患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗反应的差异，从癌症免疫组学图谱数据库（The Cancer Immunome Atlas, TCIA）18获取了抗 PD-1 和抗 CTLA-4 治疗的免疫表型评分（immunophenoscore, IPS）数据，并利用肿瘤免疫表型追踪数据库（Tracking Tumor Immunophenotype, TIP）19评估癌症-免疫循环活性，比较不同风险组间的相应评分。

体细胞突变与药物敏感性分析

TCGA突变工具获取了TCGA-LUAD病例的体细胞突变谱，以研究不同风险组间突变模式的差异。使用maftools软件包对突变数据进行处理和可视化。确定每个样本的肿瘤突变负荷（TMB）水平，并在两个风险类别之间进行比较。根据癌症药物敏感性基因组学数据库（GDSC）20，利用pRRophetic软件包进行药物基因组学敏感性分析。预测每位LUAD患者对抗癌药物的半数抑制浓度（IC50）值，并采用Wilcoxon秩和检验量化风险组间的差异。

预后基因表达水平的评估

每组数据用于评估选定的与结局相关候选基因的转录水平。为了将基因表达与患者预后相关联，通过 R 软件包 survminer 中的 surv_cutpoint 函数确定最佳截断值。根据这些阈值，将肺腺癌病例分为高表达和低表达亚组，用于后续的生存分析。

此外，从安徽胸科医院获取了五对匹配的肺腺癌肿瘤组织及相邻正常组织样本，并进行了qPCR验证。所有参与者均提供了书面知情同意书。选取了六个候选预后基因（PDGFB、LDHA、ZEB2、FKBP4、DMD和S100B）进行qPCR验证。使用RNA提取试剂从匀浆组织样本中提取RNA，随后经氯仿抽提和异丙醇沉淀。采用分光光度计测定RNA的浓度和纯度。利用基于SYBR Green的PCR预混液在实时PCR系统上对六个候选预后基因进行qPCR验证：初始变性于 95 °C 30秒，随后进行40个循环的 95 °C 20 秒， 55 °C 20 秒，以及 72 °C 20秒。相对表达量采用2−ΔΔCt法计算，并以甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）为内参进行标准化。-ΔΔCt 技术。所有试剂和仪器的详细信息均在下文提供 材料清单.

统计学分析

统计分析使用统计计算与绘图软件进行。蛋白质-蛋白质相互作用网络通过网络分析软件进行可视化。在进行正态性评估后，正态分布的连续变量采用学生t检验，非正态分布变量采用Mann-Whitney U检验。

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结果

候选基因的鉴定与功能分析

共检测到 4,915 个差异表达基因（DEGs），其中包括 2,485 个下调 DEGs 和 2,430 个上调 DEGs（图 1A）。功能模块聚类分析将这些 DEGs 分为六个表达模块（C1–C6），其中 C1、C2、C3 和 C5 模块在肿瘤样本中呈现相对较高的表达水平（图 1B）。功能注释表明，这些模块与肌动肌球蛋白收缩环的组织、胶原代谢过程、核苷酸生物合成过程、白三烯相关代谢以及脂肪酸氧化等生物学过程相关。将 DEGs 与 MCRGs 取交集，共鉴定出 295 个重叠基因（图 1C）。KEGG 通路分析显示，候选基因在多个通路中显著富集，包括细胞周期、细胞衰老、p53 信号通路、AGE-RAGE 信号通路以及人 T 细胞白血病病毒 1 感染通路（图 1D）。GO 分析进一步强调，...

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讨论

肺腺癌（LUAD）是肺癌的主要类型之一，持续对公共卫生构成重大负担21。细胞凋亡（MC）是一种与细胞死亡相关的过程，可能有助于清除具有严重有丝分裂异常的细胞，并抑制肿瘤进展22。因此，探索MCRG在LUAD中的潜在作用，可能有助于识别预后生物标志物，并加深对LUAD生物学特性的理解。本研究分析了MCRG在LUAD中的预后相关性及其潜在功能意义，鉴定了八个候选预后生物标志物：PDGFB、LDHA、ZEB2、H2AX、FKBP4、DMD、ANXA2和S100B。生物信息学分析表明，不同风险组之间的肿瘤免疫微环境存在差异。低风险组具有更高的免疫和基质评分，以及更活跃的免疫相关过程；而高风险组则表现出更高的肿瘤纯度。

通过差异表达分析和交集分析，共鉴定出295个与肺腺癌（LUAD）相关的MCRG。随后采用多种机器学习方法筛选出8个候选预后基因，包括PDGFB、LDHA、ZEB2、H2AX、FKBP4、DMD、ANXA2和S100B。这些基因参与细胞有丝分裂过程。例如，在有丝分裂期间，CDK1磷酸...

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披露

作者声明无利益冲突。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
ClusterGVis颅骨版本 0.1.2基因表达聚类与可视化
CytoscapeCytoscape 联盟版本 3.9.1蛋白质相互作用网络可视化 RRID:SCR_003032
CFX384 实时定量荧光 PCR 系统Bio-RadCFX384 TouchqPCR 试剂
DMD-引物TsingkeN/A正向：5’-GCTCAACCATCGATTTGCAGCC-3’
反向：5’-TTCAGCCTCCAGTGGTTCAAGC-3’
FKBP4-引物TsingkeN/A正向：5’-TGACTCCAGTCTGGATCGCAAG-3’
反向：5’-CTGGTTTGCAGGTGATGTGGCA-3’
GEONCBI在线工具获取肺腺癌外部验证数据集 RRID:SCR_005012
GAPDH引物TsingkeN/A正向：5’-GTCTCCTCTGACTTCAACAGCG-3’
反向：5’-ACCACCCTGTTGCTGTAGCCAA-3’
glmnetCRAN版本 4.1-8LASSO 回归中的特征选择 RRID:SCR_015505
LDHA-引物TsingkeN/A正向：5’-GGATCTCCAACATGGCAGCCTT-3’
反向：5’-AGACGGCTTTCTCCCTCTTGCT-3’
limmaBioconductor版本 3.60.6差异表达基因筛选 RRID:SCR_010943
maftoolsBioconductor版本 2.20.0体细胞突变数据可视化 RRID:SCR_024519
pRRopheticCRAN0.5药物IC50预测50 RRID：SCR_024417 的数值
PDGFB-引物TsingkeN/A正向：5’-GAGATGCTGAGTGACCACTCGA-3’
反向：5’-GTCATGTTCAGGTCCAACTCGG-3’
qPCR SYBR Green预混液VazymeQ111-02qPCR 试剂
R 软件R 基金会4.2.2 版本生物信息学分析
回归图CRAN版本 1.1创建折线图
存活率CRAN版本 3.8-3生存分析与Cox回归 RRID:SCR_021137
STRINGSTRING 联盟在线工具蛋白质相互作用网络分析 RRID:SCR_005223
S100B-引物TsingkeN/A正向：5’-GAAGAAATCCGAACTGAAGGAGC-3’
反向：5’-TCCTGGAAGTCACATTCGCCGT-3’
survminerCRAN版本 0.5.0生存曲线绘制与优化 RRID:SCR_021094
TRIzol天根DP424qPCR 试剂
TCGA美国国家癌症研究所在线工具LUAD转录组与临床数据获取 RRID:SCR_003193
ZEB2-引物TsingkeN/A正向：5’-AATGCACAGAGTGTGGCAAGGC-3’
反向：5’-CTGCTGATGTGCGAACTGTAGG-3’

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