本文综述了绝经后骨质疏松性骨折愈合的治疗策略，涵盖涉及雌激素缺乏、氧化应激和铁死亡的病理生理机制。文章评估了常规药理学药物，并提倡采用多靶点替代疗法，包括天然生物活性化合物和传统药物，通过整合式序贯管理优化骨再生。
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本文综述了绝经后骨质疏松性骨折愈合的治疗策略，涵盖涉及雌激素缺乏、氧化应激和铁死亡的病理生理机制。文章评估了常规药理学药物，并提倡采用多靶点替代疗法，包括天然生物活性化合物和传统药物，通过整合式序贯管理优化骨再生。
绝经后骨质疏松症（PMO）显著增加脆性骨折的风险。严重的雌激素缺乏，叠加重度氧化应激、铁死亡以及受损的骨免疫微环境，破坏了血管生成与成骨作用之间关键的耦合过程。这种破坏常导致骨折愈合延迟和植入物失效。本叙述性综述旨在整合当前关于常规药物干预及特定替代治疗策略的文献，为优化PMO骨折的骨愈合提供一个全面的概念框架。我们对包括系统评价与证据综合数据库、生物医学与药理学书目数据库、多学科引文索引数据库以及公共生物医学文献数据库在内的多个数据库进行了广泛检索，纳入截至2026年3月发表的相关研究。尽管传统的抗骨吸收和促骨形成药物仍是长期预防二次骨折的金标准，但其固有的局限性以及在急性骨折愈合阶段的"双刃剑"效应给临床实践带来了重大挑战。新兴证据表明，多靶点的替代疗法，特别是天然生物活性化合物和中药（TCM）方剂，可提供一种协同作用策略。这些替代疗法通过改善系统性代谢紊乱并抑制脂质过氧化诱导的铁死亡，重塑局部免疫-骨稳态。针对绝经后骨折愈合延迟的问题，亟需向一种整合式序贯管理模式演进。尽管目前的支持性数据主要来源于可靠的临床前模型，但将这些替代治疗策略与常规药物联合应用，并可能结合先进的靶向生物材料递送系统，代表了一个极具前景的发展方向，有望优化围手术期骨折管理并增强长期骨骼完整性。
绝经后骨质疏松症（PMO）的特征是骨量降低和骨微结构恶化，显著增加脆性骨折的风险1。其流行病学和经济负担十分沉重；例如，据推算，美国绝经后女性中临床诊断的椎体骨折患病率约为9.3%2。此外，脆性骨折的累积使临床和社会成本呈指数级增长。与无骨折者相比，发生三次或以上骨折的绝经后女性死亡率高出2.2倍，每年的医疗费用高出1.4倍3。
该人群脆性骨折的发病机制主要由卵巢功能停止及雌激素水平急剧下降所驱动，导致骨吸收加速的基础状态4。这种骨骼脆弱性可因临床危险因素而进一步加重，如较低的体重指数、糖尿病以及物质滥用5。此外，心理因素也起着关键作用；抑郁严重程度是骨质疏松症及后续骨折的独立预测因子1。慢性应激和抑郁状态会导致下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴持续激活和皮质醇水平升高，直接抑制成骨细胞活性并促进破骨细胞生成。同时伴随的慢性低度炎症状态进一步损害骨骼完整性5。
由于脆性骨折提示骨骼状况持续恶化，在绝经后患者中实现快速且理想的骨折愈合仍是严峻的临床挑战。长期雌激素缺乏、代谢紊乱以及心理社会应激的协同有害作用严重损害局部骨微环境6。因此，迫切需要探索有效的治疗策略以促进骨愈合。本综述旨在整合当前关于绝经后骨质疏松性骨折的药物及替代干预措施的文献，为骨科临床医生提供全面的参考资料，以优化骨折管理并减少未来的医疗需求3。
为撰写本篇叙述性综述，我们在主要的电子数据库中系统检索了截至2026年3月发表的相关文献，涵盖公共生物医学文献数据库、多学科引文索引数据库、生物医学与药理学书目数据库，以及系统综述与证据整合数据库。主要检索词包括"绝经后骨质疏松"、"骨折延迟愈合"、"铁死亡（ferroptosis）"、"天然生物活性产物"和"中药（traditional Chinese medicine）"的组合。需要指出的是，本综述为叙述性综述，旨在为骨折整合管理提供广泛的理论与临床视角，因此未采用严格的系统性纳入与排除标准。由此，我们承认本文所引用文献中可能存在固有的选择偏倚。
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绝经后骨质疏松症中愈合延迟的病理生理学
雌激素撤退对骨重建失衡的宏观影响
雌激素在维持骨骼稳态和调节骨机械强度方面发挥着关键作用。绝经后卵巢功能下降导致雌激素水平急剧降低，从而突然破坏成骨细胞（骨形成）与破骨细胞（骨吸收）之间精细的动态平衡7。骨折发生后，这种基础失衡进一步加剧，导致骨痂形成延迟、软骨内成骨受损以及骨痂矿化不良，从而显著延长整体骨折愈合过程，并增加骨不连的风险8,9。
细胞级联反应：成骨细胞抑制与破骨细胞过度活跃
在细胞和分子水平上，雌激素缺乏会引发一系列破坏性级联反应。一方面，雌激素的缺失会下调骨保护素（OPG）的表达，同时上调核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）的水平；这种严重的OPG/RANKL失衡为破骨细胞的过度增殖和高活性提供了理想环境，导致新生骨痂在充分矿化之前即被过早吸收10。另一方面，雌激素保护作用的丧失会直接损害成骨细胞谱系的存活能力11。研究表明，雌激素撤除不仅抑制骨髓间充质干细胞（BMSCs）的成骨分化能力，还会诱导成骨细胞和骨细胞发生早衰以及异常性细胞死亡——如凋亡和铁死亡。这种“成骨细胞衰竭”与“破骨细胞高活性”的有害组合，构成了绝经后女性骨折愈合质量差的核心细胞机制9。
微环境恶化：氧化应激与血管生成受损
除了直接的细胞失衡外，雌激素撤退所引起的局部骨折微环境紊乱对愈合延迟同样至关重要。雌激素本身具有强大的抗氧化特性，其突然下降会导致局部骨折微环境中活性氧（ROS）大量积聚，引发严重的氧化应激。这种持续的氧化环境不仅进一步加剧成骨细胞的脂质过氧化和铁死亡，更严重的是，它显著阻碍了骨折部位微血管网络（血管生成）的重建12。
骨骼再生高度依赖于“血管生成-成骨耦合”机制，尤其是特定H型血管（CD31+/Emcn+）的长入，这些血管为新生骨痂提供必需的氧气、营养物质和成骨前体细胞13。绝经后状态下的氧化应激和炎症反应显著抑制血管内皮细胞的迁移和成管能力，实质上切断了骨痂重塑的"生命线"。因此，血管生成受损与持续的细胞代谢功能障碍相互交织，共同构成了复杂的病理网络，导致绝经后骨质疏松性骨折极难愈合（图1）14。
传统药理学干预
PMO 的临床管理主要依赖于抗骨吸收剂和促骨形成剂，其核心目标是提高骨矿物质密度（BMD），并降低与脆性骨折相关的严重发病率和死亡率15。鉴于主要骨质疏松性骨折发生后第一年内的死亡率可能增至三倍，及时且规范的药物干预至关重要16。
抗骨吸收药物：临床治疗的基石及其“双刃剑”效应
双膦酸盐（BPs）仍是治疗的首选一线药物，国际指南通常推荐口服双膦酸盐治疗，疗程最长可达五年16,17。尽管疗效显著，但长期或过度抑制骨转换——包括使用静脉注射的含氮双膦酸盐如唑来膦酸——可能产生适得其反的后果。这种过度抑制不仅可能阻碍正常的骨痂重塑，导致骨折愈合延迟，还与非典型股骨骨折（AFFs）的发病机制密切相关18。
狄诺单抗是另一种强效的抗骨吸收药物；然而，其临床疗效具有显著的时间依赖性。在停药后，骨转换标志物会出现快速的“反跳”现象。" 升高19这种停药后的反跳效应与自发性多发性椎体骨折风险急剧升高直接相关。因此，在临床实践中，停用狄诺塞麦后必须严格序贯使用其他抗骨吸收药物，以维持骨量并防止骨骼状况迅速恶化20,21.
合成代谢剂：加速骨折愈合过程
与主要抑制骨丢失的抗骨吸收药物不同，促骨形成药物可主动刺激新骨形成。特立帕肽（重组人甲状旁腺激素1-34）能有效激活成骨细胞功能，促进骨痂矿化，并加速软骨内骨化过程中从纤维血管期向骨重建期的转变，从而显著缩短骨折愈合时间22,23。此外，研究表明，特立帕肽在改善种植体周围骨组织的微观结构特征方面也显示出显著潜力20。
罗莫索单抗是一种具有促进骨形成和抑制骨吸收双重作用机制的新型药物，在治疗严重PMO患者中展现出巨大的临床价值，尤其适用于因近期骨折而面临 imminent 风险的患者。真实世界证据进一步凸显了其在对传统疗法无反应或不耐受的高危人群中不可替代的作用24,25。
尽管传统药物干预在骨折的二级预防中显示出明确的疗效，但其 "双刃剑" 急性骨折愈合阶段的不良影响（如双膦酸盐引起的延迟愈合）以及同化激素类药物高昂的治疗费用，构成了重大的临床挑战。这些局限性凸显了探索特定替代疗法的迫切临床需求，例如传统医学干预，其可通过多靶点协同作用优化骨愈合微环境。
特定的替代疗法和传统疗法
鉴于传统药物干预在促进急性骨折愈合方面可能存在局限性（例如抑制骨痂重塑），以及长期用药相关的不良事件，探索具有多靶点协同作用的特定替代疗法已成为骨科领域的研究热点26。天然生物活性产物和传统药物在改善复杂的骨代谢微环境及加速骨再生方面展现出独特的临床优势26,27。
天然生物活性产物：植物药物的成骨价值
天然生物活性化合物，包括黄酮类、多酚类和萜类化合物，已被确认为调控骨代谢和促进骨再生的核心物质基础28。其中，淫羊藿苷作为一种典型的植物来源黄酮类化合物，因其在骨骼与关节疾病中具有多通路调控潜力而受到广泛关注29。临床前的体外和体内研究表明，淫羊藿苷通过激活Wnt/β-catenin信号通路并调节RANKL/RANK/OPG平衡，显著增强成骨细胞活性，并抑制破骨细胞的过度分化29,30。此外，在骨质疏松动物模型中，槲皮素等黄酮类化合物凭借其卓越的抗氧化特性，可有效清除骨折部位的活性氧（ROS），减轻氧化应激，从而在雌激素缺乏背景下为骨折修复创造更有利的局部微环境31,32。
除了直接清除活性氧（ROS）外，近期的体外机制研究表明，槲皮素还能保护骨髓间充质干细胞（BMSCs）免受氧化应激诱导的铁死亡，从而在恶劣的微环境中维持其成骨谱系分化能力32。进一步扩展至其他生物活性物质类别，基于细胞的实验显示，天然多酚类化合物姜黄素可通过激活Nrf2通路有效减轻细胞内ROS的积累，并在严重氧化应激条件下保护成骨细胞免受氧化损伤，维持其成骨潜能33。此外，在卵巢切除的啮齿类动物模型中，芪类多酚白藜芦醇通过促进SIRT1表达及其下游Wnt/β-catenin信号通路的激活，缓解了雌激素缺乏引起的骨量丢失，从而优化局部骨重建微环境34。综上所述，这些研究结果强调，多种天然单体可通过抑制氧化应激和铁死亡等多靶点分子机制，为恢复局部成骨微环境提供丰富的治疗策略。
临床证据与序贯管理模式
传统药物方剂在绝经后骨质疏松症（PMO）的长期管理中显示出临床益处。例如，传统的补气多味中药复方在临床实践中被广泛用于减轻骨量丢失并缓解相关临床症状，其在绝经后人群中的有效性和安全性目前正接受系统的循证评价。然而，尚缺乏明确评估这些方剂对骨折直接愈合、骨痂形成或围手术期急性结局作用的人体临床证据。当前的支持性数据主要来源于临床前模型及回顾性描述性用药数据35。与此同时，在现代骨科临床决策中，将这些多靶点替代疗法与常规序贯治疗策略（例如，先使用促骨形成药物，随后使用抗骨吸收药物）相结合，被视为优化老年骨质疏松患者长期预后的关键方向36,37 （表1）。
近期研究提供了机制性证据，支持将特定中药复方整合到绝经后骨质疏松症（PMO）的管理中，主要基于动物模型。补肾多味中药复方在去卵巢前临床大鼠模型中显著提高了骨矿物质密度（BMD），并改善了骨小梁微结构（骨体积/总体积（骨体积分数）BV/TV、骨小梁数量 Tb.N、骨小梁分离度（或骨小梁间距）Tb.Sp），其高剂量疗效与阿仑膦酸钠相当。非靶向代谢组学鉴定出异甘草素（ISL）为关键生物活性成分，可调节IL-17/NF-κB/MAPK轴。分子对接证实ISL与PTGS2、MAPK14、GSK3B和c-Fos具有高亲和力结合（结合能< −6.0 kcal/mol），实验验证进一步表明ISL呈剂量依赖性抑制NF-κB p65、TNF-α、IL-17A及下游破骨细胞生成效应分子（CTSK、MMP9）38。这些发现凸显了YSQGM在恢复骨代谢平衡和重塑骨免疫微环境方面的双重作用。
临床上，传统的补骨止痛复方中药制剂在骨骼益处方面已显示出与标准药物治疗相当的效果，且在整体症状控制方面更具优势。在一项针对100名绝经后女性的随机临床试验中，24周的ZGZT治疗显著增加了股骨骨密度（BMD）（P < 0.001），在降低中医证候评分和腰背部疼痛数字评分量表（NRS）评分方面优于阿仑膦酸钠（P < 0.05）。生化方面，ZGZT显著降低了血清AMPK、IL-17和IL-1水平，同时升高了雌二醇（E2）和铁水平（P < 0.001）；AMPK与BMD（r = 0.296）及E2（r = 0.280）之间呈正相关，提示AMPK/mTOR介导的自噬调节可能是其作用机制之一。值得注意的是，尽管这些结果具有统计学意义，但原始研究未报告相关结局的绝对变化值、组间差异、效应量或置信区间，也未评估急性骨折愈合参数39。
真实世界中的回顾性处方数据进一步阐明了中医药在当代临床实践中的治疗定位。一项针对中国东部地区363,529名骨质疏松症患者（2019–2024年）的回顾性队列研究显示，中医药占抗骨质疏松处方的15.3%，位居第三，次于活性维生素D类似物（71.9%）和双膦酸盐（22.0%）。尽管在研究期间中医药的使用率有所下降（从15.3%降至11.6%，P < 0.001），同时地诺单抗的使用率上升（从2.9%增至21.8%），但中医药仍出现在36.6%的三联或四联联合治疗方案中，主要与维生素D类似物和双膦酸盐联合处方40。这些处方模式表明，目前已有整合治疗方案的临床基础架构，但其潜力尚未得到充分优化。
抑制铁死亡：替代疗法的一种新型调控靶点
绝经后高度氧化的微环境常引发成骨细胞发生铁死亡，这是导致骨折愈合延迟的关键病理环节。新兴的临床前机制研究表明，特定的天然生物活性产物可通过激活抗氧化信号通路（如Nrf2/ARE轴），有效抑制成骨细胞的铁死亡，从而增强细胞抵御脂质过氧化的能力41。这种针对一种新型程序性细胞死亡方式的精准干预，为骨质疏松性骨折围手术期应用替代疗法提供了深刻的分子生物学依据。
临床意义
整合干预措施的临床转化
PMO 及其相关并发症（如延迟愈合或骨不连）的治疗在骨科手术中仍然是一个严峻的挑战42尽管传统的单一疗法（主要是抗骨吸收药物或促骨形成药物）在调节骨转换方面表现出明确的疗效，但其长期应用常受到不良反应谱或复杂用药方案的限制 "双刃剑" 对急性骨折愈合的影响。本综述整合的证据表明，多靶点替代疗法，尤其是补肾活血类中药（TCMs），在外科围手术期管理和长期骨骼健康维护中均具有重要的转化价值。
近期一项网络荟萃分析提供的高质量证据支持了这些干预措施的临床协同作用：补肾中药（KTCMs）与双膦酸盐（BPs）联合使用不仅在提高腰椎和股骨颈骨密度（BMD）方面优于单用双膦酸盐治疗，而且能显著缓解疼痛（以视觉模拟评分（VAS）衡量），同时不增加不良事件的发生率43。更为重要的是，在股骨颈骨折内固定术后骨不连等严重临床情况下，整合治疗方案——将传统药物调控与现代外科固定技术相结合——已被证明可有效重新激活"休眠"的骨折部位，促进坚强的骨痂连接并实现临床愈合44。这为老年体弱患者提供了一种可行的补救策略，以避免翻修关节成形术带来的并发症（图2）。
连接系统代谢与骨免疫微环境
这些替代疗法的核心优势在于将“宏观代谢调控”与“微观局部靶向”相结合。现代研究表明，PMO相关的愈合障碍不仅仅表现为成骨细胞功能的局部障碍，更是系统性代谢失调和慢性低度炎症的体现，后者常被称为“炎性衰老”（inflammaging）。
临床数据表明，来自传统草药（如骨碎补）的活性成分通过调控 Notch1-NLRP3 炎性小体通路，改善老年绝经后患者的脂质代谢紊乱45。通过抑制全身性炎症反应，这些干预措施间接清除了成骨细胞活性的系统性抑制因子。此外，新兴的基础研究正将关注点转向“骨免疫微环境”，其中溶酶体作为整合营养感知、离子信号传导以及免疫-骨耦联的关键枢纽发挥重要作用46。天然生物活性产物的多靶点特性可能通过调节巨噬细胞和破骨细胞中的溶酶体功能及自噬流，重塑骨折部位的局部免疫稳态，从而为骨痂重塑提供理想的微环境27,46。
药物-草药相互作用与安全性考量
尽管多靶点替代疗法的整合具有显著优势，但药物与草药相互作用的可能性仍是临床中需要重点考虑的问题，尤其是在老年群体中。越来越多的证据表明，许多天然生物活性产物和中药（TCM）含有能够调节人体细胞色素P450（CYP）酶系统活性的植物化学成分，而该酶系统是大多数常规药物的主要代谢途径。例如，某些药用植物及其生物活性化合物已被证实可作为主要CYP同工酶（如CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4）的诱导剂或抑制剂47。将这些草药制剂与常规骨代谢调节药物联合使用，可能无意中改变底物的药代动力学，从而增加全身毒性或治疗效果不足的风险。这一风险在绝经后女性和老年人群中尤为突出，这些人群通常存在与年龄相关的生理功能下降，包括肝脏药物清除率最多降低30%以及肾排泄功能下降50%48。因此，当骨科临床医生开具包含常规药物（如双膦酸盐）与多靶点中药方剂的序贯或联合治疗方案时，必须进行严格的用药核对。严格监测剂量并定期评估肝肾功能，对于减少不良药代动力学相互作用、确保骨免疫微环境的安全优化至关重要。
尽管特定替代疗法的概念框架颇具前景，但仍存在若干关键性局限，需客观考量。首先，关于天然生物活性化合物（例如类黄酮抑制铁死亡）以及靶向水凝胶递送系统的大多数机制性认识，均仅来源于临床前体外研究及体内卵巢切除（OVX）啮齿类动物模型。针对这些替代干预措施在骨折愈合急性围手术期阶段的随机对照试验（RCT）人体研究数据仍极为匮乏且异质性强。此外，现有的中药复方临床试验常存在样本量不足、缺乏标准化盲法设计等问题，且主要关注主观症状缓解（如疼痛评分），而非骨折愈合的客观影像学参数。
未来的转化研究必须通过优先解决以下问题来弥合这一转化鸿沟：1）提升证据质量：迫切需要开展大规模、多中心、严格设盲的随机对照试验（RCT），以在人类队列中验证前期临床前研究结果，特别是旨在确立标准干预时间窗以及替代疗法明确的影像学结局指标。2）靶向递送系统：正如近期利用材料科学进展所展示的临床前创新成果所示，未来的研究应聚焦于将已验证的生物活性单体（例如抑制铁死亡或调节溶酶体功能的黄酮类化合物）包载入“智能”3）水凝胶或纳米载体中。此类局部化、可控释放的递送系统有望克服植物来源化合物口服生物利用度低的问题，并在骨免疫微环境中实现对骨不连部位的精准空间干预（图3）46。
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绝经后骨质疏松性骨折的治疗是一项复杂的临床挑战，远不止于机械固定。雌激素水平的显著下降引发了一系列有害的细胞事件——表现为成骨细胞衰竭、破骨细胞过度活跃、严重的氧化应激以及铁死亡（ferroptosis）的诱导——这些因素共同导致局部骨免疫微环境功能瘫痪，并阻碍骨痂重塑。尽管传统药物治疗在长期预防二次骨折方面仍不可或缺，但其在骨折急性愈合阶段的固有局限性凸显了亟需辅助治疗策略的重要性。
特定的替代疗法，尤其是天然生物活性产物和多靶点传统药物，在弥合这一治疗空白方面展现出良好的转化潜力。大量临床前证据表明，这些疗法可通过同时改善全身性代谢紊乱、抑制脂质过氧化诱导的铁死亡，并恢复血管生成-成骨作用耦合，从而重塑局部免疫-骨稳态。未来临床理念将指向一种整合性、序贯式管理模式。将替代疗法的多通路调控优势与常规治疗药物相结合，并可能利用先进的生物材料靶向递送系统（如智能水凝胶）以克服药代动力学障碍，代表了一个极具前景的研究前沿。然而，要将这些临床前和概念性进展转化为常规临床实践，必须通过大规模人体随机对照试验进行严格验证，以明确确立其临床疗效、最佳给药方案及长期安全性特征。
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作者声明无利益冲突。
本研究未获得经费资助。
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