本项回顾性研究旨在确定腹腔镜根治性膀胱切除术后早期术后肠梗阻的危险因素。通过采用标准化的结局定义、多变量逻辑回归分析、Bootstrap内部验证以及对炎症标志物的探索性分析，本研究提供了一个可重复的危险因素评估框架，同时避免了在该背景下对病因学亚型的无依据推断和过度解读。
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摘要
摘要
术后早期肠梗阻（EPOI）会延缓根治性膀胱切除术后的恢复，但目前报道的定义及相关因素存在差异。本项回顾性研究纳入了2014年1月至2022年12月期间接受根治性腹腔镜膀胱切除术及尿流改道术的549例膀胱癌成人患者。EPOI的定义为术后第3至30天内出现至少两项预先设定的临床或影像学标准。通过单变量分析和多变量逻辑回归分析评估候选影响因素。评估模型的区分度与校准度，并进行1000次重采样Bootstrap内部验证。一项探索性亚组分析评估了术后24小时内测得的炎症标志物。共76例患者（13.84%）发生EPOI。经多变量校正后，女性性别与EPOI发生风险降低相关，而有吸烟史、糖尿病、既往腹部手术史、术中失血量较多以及淋巴结检出数较高则与EPOI发生风险升高相关。主要模型的受试者工作特征曲线下的表观面积（AUC）为0.881，经乐观偏倚校正后的AUC为0.869。在包含138例患者的炎症标志物亚组中，后续符合预设EPOI标准的患者术后白细胞计数和C反应蛋白水平更高；白细胞计数在探索性分析中显示出一定的区分能力，AUC为0.727。本研究识别出与EPOI相关的患者及手术相关因素，但该模型、数据驱动得出的阈值以及生物标志物结果在应用于临床前，尚需前瞻性多中心外部验证。
引言
膀胱癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其在男性中的发病率显著高于女性1,2。大约四分之三的新诊断病例为非肌层浸润性膀胱癌，其余病例则表现为肌层浸润性疾病3。根治性膀胱切除术联合盆腔淋巴结清扫术仍是治疗肌层浸润性膀胱癌以及部分极高危非肌层浸润性膀胱癌的推荐方案3,4。
尽管微创手术和围手术期护理取得了进展，术后肠梗阻仍是根治性膀胱切除术后具有临床意义的并发症。一项针对膀胱切除术的系统性综述报告指出，由于各研究在诊断定义、手术方式和围手术期路径方面存在差异，术后肠梗阻的发生率存在显著差异5。早期术后肠梗阻（EPOI）的特点是胃肠道运动功能恢复延迟，临床表现可能包括恶心、呕吐、腹胀、无法耐受经口进食以及排气或排便延迟6。EPOI 可延长住院时间、增加再入院风险，并延缓术后恢复。在一项采用加速康复外科方案接受根治性膀胱切除术的队列研究中，Bazargani 等人报告患者术后肠梗阻的发生率为 11.6%7。
关于腹腔镜根治性膀胱切除术后早期术后感染（EPOI）相关因素的证据仍存在异质性，部分原因在于既往研究采用了不同的结局定义，并关注了不同的临床及围手术期变量。此外，在这一特定手术背景下，常规检测的早期术后炎症标志物的判别价值仍缺乏充分表征。本研究的创新之处在于：结合标准化、预先设定的EPOI定义，纳入一个相对较大的腹腔镜根治性膀胱切除术队列，对患者及手术相关因素进行多变量评估，通过Bootstrap内部验证对模型的判别能力与校准度进行正式评价，并对术后炎症标志物开展明确独立的探索性分析。我们假设，EPOI与患者及手术相关因素的组合相关，且术后24小时内测得的特定炎症标志物可能提供额外的判别信息。因此，本项回顾性研究旨在识别与腹腔镜根治性膀胱切除术后EPOI相关的患者及手术相关因素，对所建立的多变量模型进行内部评估，并探索选定术后炎症标志物的判别价值。
方案
本回顾性研究经南京鼓楼医院伦理委员会批准（编号：2021-085-01）。由于本研究涉及对已有医疗记录的回顾性审查，伦理委员会豁免了签署书面知情同意书的要求。患者数据在分析前已去标识化。所有方法均遵照《赫尔辛基宣言》及相关机构指南执行。
研究设计与来源队列
回顾2014年1月至2022年12月期间在中国南京鼓楼医院接受腹腔镜根治性膀胱切除术联合尿流改道术的膀胱癌患者。纳入研究的患者为年龄≥18岁、经组织病理学确诊为膀胱癌、接受根治性腹腔镜根治性膀胱切除术，并具有完整的术前、术中和术后资料，足以评估术后第30天内的围手术期结局（EPOI）的成年患者。
如果患者存在以下情况，则被排除：既往有肠梗阻、炎症性肠病或其他显著影响肠道动力的胃肠道疾病，既往接受过盆腔放疗，手术由腹腔镜中转为开腹手术，医疗记录不完整，术后30天内无法充分评估早期术后肠梗阻（EPOI）情况，或在术后30天评估期内死亡。仅接受新辅助化疗的患者未被排除，前提是其后续接受了根治性手术并满足所有其他入组标准。因远处转移性疾病接受姑息性手术而非根治性手术的患者也被排除。最初筛查的患者数量、根据各项入组标准排除的患者数量以及最终纳入分析队列的患者数量汇总于补充图1中。
人口统计学、临床和手术相关变量
记录以下变量：性别、年龄、吸烟史、身高、体重、体重指数（BMI）、高血压、糖尿病、既往腹部手术史、术前血红蛋白、白蛋白、肌酐、手术时间、术中失血量、术中输血量、淋巴结获取数量以及尿流改道类型。
术后住院时长和30天非计划再入院被记录为描述性术后结局，而非候选预测因子。术后住院时长定义为从手术日至首次住院出院日之间的日历天数。30天非计划再入院定义为出院后30天内发生的任何非计划性住院再入院。
EPOI 研究定义
采用 Vather 等人6提出的复合定义来界定术后肠梗阻（EPOI）。若患者在术后第3至30天内出现以下至少两项标准，则诊断为EPOI：过去12小时内出现恶心和呕吐；过去24小时内停止排气排便；持续性腹胀；前两餐无法耐受固体或半固体食物；或通过立位腹部X线片或计算机断层扫描检测到胃扩张、肠袢扩张及肠腔气液平面。患者被分类为存在EPOI或不存在EPOI。机械性肠梗阻这一术语仅用于存在明确记录的机械性病因（如肠扭转或内疝）的情况。明确记录的病因以叙述方式描述。由于缺乏标准化影像学审查、手术证实及预先指定的专家裁定，未进行正式的病因亚型分类。
由一名研究者使用标准化的数据提取表单对电子病历进行初步审查。对于符合EPOI标准或相关记录不明确的病例，由第二名研究者独立重新评估。意见分歧通过讨论解决，无法达成一致的病例由一名资深泌尿科医生裁定。由于候选预测因子包含在相同的原始记录中，审查者并未正式对这些预测因子设盲；然而，EPOI状态的判定完全依据预先设定的临床和影像学标准，且在进行预测模型分析之前即已确定。症状或影像学发现仅在被明确记录时才被视为存在。模糊或未记录的发现不计为阳性标准，对于病历资料不足以确定EPOI状态的患者则予以排除。
围手术期管理
总结了手术时实施的机构围手术期路径。在本队列中，术前管理通常包括麻醉评估、合并症的优化、液体和电解质异常的纠正，以及在临床指征下进行抗生素和静脉血栓栓塞预防。术后管理通常包括多模式镇痛、液体和电解质管理、早期活动，以及根据胃肠道恢复情况逐步恢复经口进食。由于在整个研究期间未使用前瞻性标准化的加速康复外科（ERAS）检查表，无法从回顾性记录中得出患者个体层面的ERAS评分。各组成部分的依从性及围手术期阿片类药物总暴露量也无法统一重建。
探索性炎症标志物亚组
纳入术后24小时内获得完整的白细胞计数（WBC）、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）和降钙素原检测结果的患者。所有生物标志物检测均在首次符合资格的早期术后肠梗阻（EPOI）评估之前完成，而EPOI评估自术后第3天开始。由于本研究为回顾性研究，且在采血的准确时间点并未采用标准化方案评估胃肠道症状，因此无法在每位患者中确认生物标志物检测时是否存在轻微或进展中的肠道功能障碍。在本队列中，共有138例患者符合该标准：其中20例发生EPOI，118例未发生。亚组的划分仅依据是否具备全部四项生物标志物检测结果，而非EPOI状态。将该生物标志物亚组与其余队列进行比较，以评估潜在的选择偏倚。生物标志物分析被视为探索性分析。这些生物标志物未用于确定病因学亚型。由于亚组中仅发生20例EPOI事件，未采用传统的四标志物多变量模型。
统计学分析
统计分析采用 IBM SPSS Statistics 软件进行。连续变量的正态性通过 Shapiro–Wilk 检验进行评估。符合正态分布的连续变量以均值 ± 标准差表示，并采用独立样本 t 检验进行组间比较。不符合正态分布的连续变量以中位数和四分位间距 [M (Q1, Q3)] 表示，并采用 Mann–Whitney U 检验进行比较。分类变量根据情况采用卡方检验或 Fisher 精确检验进行比较。
在主要的多变量逻辑回归分析中，性别和吸烟史被预先指定为强制纳入的协变量，无论其单变量分析中的 p 值如何，因为在既往关于术后肠梗阻的膀胱切除术特异性研究中，这些因素已被评估为可能相关的基线变量，并可能作为混杂因素发挥作用8,9。这两个变量在第一组块中采用“进入法”（Enter method）纳入，并在模型构建过程中始终保留。单变量分析中 p < 0.10 的其余变量——身高、BMI、糖尿病、既往腹部手术史、术前白蛋白、术中失血量和淋巴结检出数——被视为基于数据驱动的候选预测因子。这些变量在第二组块中纳入，并采用向后似然比法进行筛选。最终模型中包含的变量为：性别、吸烟史、糖尿病、既往腹部手术史、术中失血量和淋巴结检出数。
连续型预测因子保留为连续变量。术中失血量以每增加100 mL为单位纳入分析，以提高可解释性；淋巴结获取数量则以每多切除一个淋巴结为单位纳入分析。探索性截断值通过受试者工作特征（ROC）曲线分析及约登指数（Youden index）得出，但未用于在主要模型中将变量二分类化。
女性性别编码为1，男性性别编码为0。吸烟史、糖尿病以及既往腹部手术史均以1表示存在，0表示不存在。采用容差和方差膨胀因子（VIF）评估多重共线性。使用Box–Tidwell法检验连续型预测变量的logit线性关系。通过标准化残差和Cook距离来识别可能具有影响性的观测值。
采用Hosmer–Lemeshow拟合优度检验、校准截距、校准斜率和Brier评分来评估模型校准性能。模型区分能力通过ROC曲线下面积进行评估。根据Youden指数选定的探索性概率阈值，计算敏感性、特异性、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）。通过1,000次自助法重采样进行内部验证，以估计经乐观校正后的区分能力和校准性能。
由于研究纳入需要完整的临床核心数据和围手术期信息，因此未对主要模型进行数据填补。比较了138例具有完整炎症标志物数据的患者与其余411例患者之间的基线特征和围手术期特征，以及早期术后感染（EPOI）的发生率。生物标志物的比较被视为探索性分析。术后白细胞计数的受试者工作特征（ROC）分析并非预先设定；由于仅发生20例EPOI事件的小亚组中需限制多次探索性ROC分析，故在事后选择白细胞计数（WBC）作为单一代表性常规可用标志物。该选择并非基于主要多变量模型，因为术后生物标志物未被纳入该模型。未单独对C反应蛋白（CRP）进行ROC分析。术后住院时长和30天内非计划再入院情况仅作描述性呈现，未参与预测因子筛选或多变量模型构建。
结果
队列特征与EPOI发生率
在研究期间，共有612名接受腹腔镜根治性膀胱切除术并行尿流改道术的患者被筛选纳入研究。其中63名患者被排除：10名患者存在影响肠道蠕动的既往胃肠道疾病，5名患者中转为开放手术，21名患者病历资料不完整，27名患者术后信息不足，无法进行EPOI评估。因此，最终分析队列共包括549名患者。患者筛选流程见补充图1。最终队列包括465名男性和84名女性。76名患者发生了EPOI，发病率为13.84%。
单变量分析
单变量分析显示，EPOI 组患者的中位身高较短，中位 BMI 较高，糖尿病 mellitus 患者比例以及既往有腹部手术史的患者比例较高，术前血清白蛋白浓度较低，术中失血量较大，且淋巴结获取数量高于非 EPOI 组（所有 p < 0.05）。两组间在性别、年龄、吸烟史、体重、高血压、术前血红蛋白、术前肌酐、手术时间、术中输血量或尿流改道类型方面均无显著差异（所有 p > 0.05），如表 1所示。
多变量逻辑回归分析
性别和吸烟史被作为预先设定的强制进入协变量纳入分析。身高、BMI、糖尿病、既往腹部手术史、术前白蛋白水平、术中失血量和淋巴结检出数符合单变量筛选标准（P < 0.10），被评估为基于数据驱动的候选预测因子。在对这些候选预测因子进行向后似然比筛选后，最终模型包含了两个强制进入的协变量，以及糖尿病、既往腹部手术史、术中失血量和淋巴结检出数（表2）。有既往腹部手术史者发生术后早期肠梗阻（EPOI）的概率高于无此类病史者（OR = 6.024，95% CI：1.242–29.412；p = 0.026）。术中失血量每增加100 mL，EPOI发生概率增加10.5%（OR = 1.105，95% CI：1.007–1.213；p = 0.036）。每多检出1枚淋巴结，EPOI发生概率增加4.6%（OR = 1.046，95% CI：1.002–1.091；p = 0.039）。
主要模型具有统计学显著性（Omnibus 检验：χ2 = 60.201，p < 0.001）。Hosmer–Lemeshow 检验显示校准效果可接受（p = 0.469）。模型的表观 AUC 为 0.881（95% CI：0.834–0.928），经 1,000 次自助法重抽样校正后的乐观性调整 AUC 为 0.869。自助法校正后的校准斜率为 0.93，校准截距为 0.01，Brier 评分为 0.083。在探索性的预测概率阈值 0.15 时，敏感性为 78.9%，特异性为 82.5%，阳性预测值（PPV）为 42.0%，阴性预测值（NPV）为 96.1%。主要模型的表观 ROC 曲线见图 1，而乐观性校正后的 AUC 仅以数值形式报告；校准图见补充图 2。容差值范围为 0.63 至 0.91，VIF 值范围为 1.10–1.59，术中失血量和淋巴结检出数的 Box–Tidwell 检验均无显著性（p = 0.286 和 p = 0.418， respectively），最大 Cook 距离为 0.087。
在本队列进行的探索性 ROC 分析中，根据约登指数确定的截断值分别为：术中失血量 475 mL，清扫淋巴结数目 14.5 个。由于淋巴结数量为整数，统计学截断值 14.5 在临床上对应于 ≥15 个清扫淋巴结的阈值。这些基于数据得出的截断值未用于主要多变量逻辑回归模型中变量的二分类化处理，也不应被解释为经过验证的临床决策阈值。
特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（EPOI）患者的已知病因
在76例EPOI患者中，有6例记录到了明确病因：3例为肠扭转，1例为经肠系膜缺损的内疝，2例为低钾血症相关的肠动力障碍。其余病例未归类至特定病因亚型，原因是回顾性病历缺乏预先设定且可重复的机制分类标准。
探索性炎症标志物分析
为评估潜在的选择偏倚，将具有完整炎症标志物数据的138例患者与其余411例患者进行了比较。两组在年龄、性别分布、吸烟史、体重指数（BMI）、糖尿病、既往腹部手术史、术前白蛋白水平、手术时间、术中失血量、淋巴结获取数目、尿流改道类型或术后早期肠梗阻（EPOI）发生率方面均未观察到统计学显著差异（均 p > 0.05；补充表1）。在炎症标志物亚组的138例患者中，有20例（14.49%）发生EPOI，而在其余411例患者中有56例（13.63%）发生EPOI（p = 0.798）。
在探索性亚组中，术后24小时内白细胞（WBC）和C反应蛋白（CRP）浓度在随后符合预设EPOI标准的患者中显著高于未符合者，而白细胞介素-6（IL-6）和降钙素原水平无显著差异（表3）。由于EPOI事件数量有限，研究在事后选择WBC作为探索性ROC分析的单一代表性指标；该选择并非意在表明其优于CRP。术后WBC计数的探索性ROC分析得到的曲线下面积（AUC）为0.727（95% CI：0.604–0.850）。在Youden指数确定的12.35 × 109/L截断值下，敏感性为75.0%，特异性为72.0%，阳性预测值（PPV）为31.3%，阴性预测值（NPV）为94.4%。ROC曲线见于图2。由于该截断值及性能估计值均在同一批有限的亚组中推导和评估，因此应视为假设生成性结果，在临床应用前需经独立验证。
数据可用性：
用于生成本研究结果的适当去标识化个体水平数据已作为补充文件1提供。该数据集包括在报告的分析中所使用的临床、围手术期、结局以及炎症标志物变量。
图1：主要多变量逻辑回归模型的校准前ROC曲线。图中所示曲线为校准前ROC曲线，AUC为0.881（95% CI：0.834–0.928）。经1,000次Bootstrap重采样校正后的乐观偏差调整AUC为0.869，仅以数值形式报告；未展示乐观偏差调整后的ROC曲线。在探索性预测概率阈值0.15时，敏感性为78.9%，特异性为82.5%，阳性预测值（PPV）为42.0%，阴性预测值（NPV）为96.1%。请点击此处查看该图的放大版本。
图2：炎症标志物亚组中术后白细胞计数的探索性ROC曲线。 AUC 为 0.727（95% CI：0.604–0.850）。在约登指数确定的截断值 12.35 x 109/L时，灵敏度为75.0%，特异性为72.0%，阳性预测值为31.3%，阴性预测值为94.4%。这些性能评估指标来源于同一有限亚组，并在此亚组中进行评估，尚未经过独立验证。 请点击此处以查看此图的放大版本。
| 变量 | 总队列 (n = 549) | 非EPOI组 (n = 473) | EPOI组 (n = 76) | p 值 |
| 性别，男性/女性 | 465/84 | 401/72 | 64/12 | 0.898 |
| 年龄，岁，M (Q1, Q3) | 68.00 (61.00, 75.00) | 68.00 (61.00, 75.00) | 68.00 (63.00, 74.50) | 0.817 |
| 吸烟史，n (%) | 146 (26.59) | 123 (26.00) | 23 (30.26) | 0.435 |
| 身高，cm，M (Q1, Q3) | 169.00 (163.00, 172.00) | 170.00 (165.00, 173.00) | 165.50 (160.00, 170.00) | 0.001 |
| 体重，kg，M (Q1, Q3) | 67.00 (60.00, 74.00) | 67.00 (60.00, 74.00) | 67.25 (60.00, 74.75) | 0.714 |
| BMI，kg/m²，M (Q1, Q3) | 23.83 (21.93, 25.83) | 23.72 (21.72, 25.62) | 24.54 (23.07, 26.12) | 0.016 |
| 高血压，n (%) | 250 (45.54) | 210 (44.40) | 40 (52.63) | 0.181 |
| 糖尿病，n (%) | 91 (16.58) | 71 (15.01) | 20 (26.32) | 0.014 |
| 既往腹部手术史，n (%) | 14 (2.55) | 8 (1.69) | 6 (7.89) | 0.001 |
| 术前血红蛋白，g/L，M (Q1, Q3) | 127.00 (112.00, 140.00) | 127.00 (112.00, 140.00) | 127.00 (110.00, 140.75) | 0.937 |
| 术前白蛋白，g/L，M (Q1, Q3) | 39.10 (37.10, 41.40) | 39.20 (37.10, 41.50) | 37.90 (36.33, 40.88) | 0.047 |
| 术前肌酐，μmol/L，M (Q1, Q3) | 73.00 (63.00, 88.00) | 73.00 (62.90, 88.00) | 74.00 (63.25, 83.00) | 0.774 |
| 手术时间，min，M (Q1, Q3) | 375.00 (325.00, 450.00) | 375.00 (325.00, 445.00) | 387.50 (327.50, 463.75) | 0.478 |
| 术中失血量，mL，M (Q1, Q3) | 300.00 (200.00, 500.00) | 300.00 (200.00, 500.00) | 400.00 (262.50, 600.00) | 0.005 |
| 术中输血量，mL，M (Q1, Q3) | 0.00 (0.00, 300.00) | 0.00 (0.00, 300.00) | 0.00 (0.00, 175.00) | 0.312 |
| 淋巴结获取数，M (Q1, Q3) | 16.00 (11.00, 21.00) | 15.00 (10.00, 21.00) | 17.50 (13.00, 22.00) | 0.047 |
| 尿流改道类型 | 0.273 | |||
| 输尿管皮肤造口术，n (%) | 182 (33.15) | 162 (34.25) | 20 (26.32) | |
| Bricker回肠通道术，n (%) | 286 (52.09) | 240 (50.74) | 46 (60.53) | |
| 原位新膀胱术，n (%) | 81 (14.75) | 71 (15.01) | 10 (13.16) |
表1：腹腔镜根治性膀胱切除术后有和无早期术后肠梗阻患者的基线及围手术期特征。 数值以中位数（第1四分位数，第3四分位数）或n（%）表示。尿流改道类型的p值代表三种改道类别间的总体比较。缩写：EPOI = 早期术后肠梗阻；BMI = 体质指数。
| 变量 | β | 标准误（SE） | 比值比（OR） | 95% 置信区间（CI） | p 值 |
| 女性性别 | -1.930 | 0.717 | 0.145 | 0.036–0.592 | 0.007 |
| 吸烟史 | 1.257 | 0.513 | 3.514 | 1.285–9.606 | 0.014 |
| 糖尿病 | 1.872 | 0.755 | 6.503 | 1.480–28.578 | 0.013 |
| 既往腹部手术史 | 1.794 | 0.805 | 6.024 | 1.242–29.412 | 0.026 |
| 术中出血量，每增加 100 mL | 0.100 | 0.048 | 1.105 | 1.007–1.213 | 0.036 |
| 淋巴结检出数目，每增加一个淋巴结 | 0.045 | 0.022 | 1.046 | 1.002–1.091 | 0.039 |
表2：腹腔镜根治性膀胱切除术后早期术后并发症的多变量逻辑回归分析。 性别编码为女性=1，男性=0。吸烟史、糖尿病和既往腹部手术史均以存在=1、不存在=0进行编码。术中出血量以每增加100 mL为单位输入，淋巴结获取数量以每多切除一个淋巴结为单位输入。缩写：β = 回归系数；SE = 标准误；OR = 比值比；CI = 置信区间。
| 标志物 | 非EPOI组 (n = 118), M (Q1, Q3) | EPOI组 (n = 20), M (Q1, Q3) | p 值 |
| WBC, ×10⁹/L | 9.90 (8.10, 12.90) | 13.70 (11.13, 15.68) | 0.001 |
| CRP, mg/L | 24.25 (17.00, 56.25) | 54.40 (40.93, 78.03) | <0.001 |
| IL-6, pg/mL | 97.34 (46.06, 160.14) | 99.57 (51.58, 213.93) | 0.685 |
| 降钙素原, ng/mL | 0.057 (0.025, 0.078) | 0.042 (0.031, 0.052) | 0.553 |
表3：腹腔镜根治性膀胱切除术后24小时内测定的炎症标志物的探索性比较。 数据以中位数（第1四分位数，第3四分位数）表示，采用Mann–Whitney U检验进行比较。缩写：WBC = 白细胞计数；CRP = C反应蛋白；IL-6 = 白细胞介素-6；EPOI = 早期术后肠梗阻。
补充图1：患者筛选与分析队列。 共筛选了612名接受腹腔镜根治性膀胱切除术并行尿流改道的患者。根据预先规定的纳入标准，排除63名患者，最终纳入549名患者构成主要分析队列。其中，76名患者符合预先规定的术后早期肠梗阻（EPOI）标准，473名患者不符合。138名患者的完整术后白细胞计数（WBC）、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）及降钙素原数据可获取，包括20名EPOI患者和118名非EPOI患者。缩写：EPOI = 术后早期肠梗阻；WBC = 白细胞计数；CRP = C反应蛋白；IL-6 = 白细胞介素-6。请点击此处下载该文件。
补充图 2： 主要多变量 logistic 回归模型的自助法校正校准图。对角线表示预测与观察到的 EPOI 概率之间的完全一致性。自助法校正的校准斜率为 0.93，校准截距为 0.01，Brier 得分为 0.083。请点击此处下载该文件。
补充表 1：具有完整炎症标志物数据的患者与其余队列的比较。 数值以中位数（第1四分位数，第3四分位数）或 n（%）表示。炎症标志物亚组的定义依据为术后24小时内获取的白细胞计数（WBC）、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）和降钙素原的完整检测数据是否齐全。请点击此处下载该文件。
补充文件 1：用于生成本研究结果的去标识化个体层面数据。 该 Excel 工作簿包含 EPOI 组和非 EPOI 组的独立工作表，涵盖了研究中分析的人口统计学、临床、围手术期、术后结局以及炎症标志物变量。不包含直接的患者标识信息。请点击此处下载该文件。
讨论
本研究中腹腔镜根治性膀胱切除术后肠梗阻（EPOI）的发生率为13.84%，与Bazargani等7报道的11.6%相近。发生EPOI的患者术后住院时间更长，30天内非计划再入院率更高，表明该并发症与更大的短期医疗负担相关。既往针对膀胱切除术的研究显示，EPOI的报道发生率及相关因素因EPOI定义、手术方式、尿流改道方式、围手术期路径、阿片类药物暴露以及术中液体管理的不同而存在差异8,9,10,11,12。在这一异质性背景下，本研究的主要贡献并非提出一个确定性的临床预测工具，而是在单一分析框架内整合了标准化的EPOI定义、包含549例患者的腹腔镜根治性膀胱切除术队列、经内部验证的多变量模型，以及对术后早期炎症标志物的明确探索性评估。
经多变量校正后，女性性别与术后肠梗阻（EPOI）的发生风险降低相关，而吸烟史、糖尿病、既往腹部手术史、术中失血量增加以及更高的淋巴结检出数则与 EPOI 风险升高相关。吸烟可能通过引发炎症反应及损害肠道微循环而起作用。糖尿病可能通过自主神经病变、肠道运动功能障碍及微血管损伤等机制产生影响。既往腹部手术可能增加腹腔内粘连，从而使后续的盆腔手术更为复杂。然而，该关联性仅基于14例有既往腹部手术史的患者，且伴随较宽的置信区间，因此对该效应估计值的解读应谨慎，并需在更大样本队列中进一步验证。术中失血量和淋巴游戏副本数与 EPOI 的关联可能反映了更大程度的手术创伤及手术范围的影响，但由于本研究为观察性设计，尚不能确立因果关系。因此，根据 ROC 曲线得出的术中失血量 475 mL 及≥15 枚清扫淋巴结的阈值，应仅视为探索性、依赖于数据的临界值，而非确立的临床干预标准。
主要模型显示出良好的明显区分能力，但在探索性操作阈值下，阳性预测值（PPV）较低，部分原因是早期术后肠梗阻（EPOI）的发生率相对较低。尽管阴性预测值（NPV）较高，但该模型是在同一单中心队列中开发和评估的。因此，不应将其性能解读为已确立了即时的临床应用价值，仍需进行外部验证。在单变量分析中，尿流改道类型与EPOI无显著关联，因此未保留在最终模型中，但这一结果不应被解读为证明改道类型对术后肠道功能恢复没有影响。
目前的研究结果与既往针对膀胱切除术的特定研究部分一致，但并不完全相同。Xue 等人发现，慢性便秘、泻药使用增加、术前肌酐升高、术后活动延迟以及与肠道相关的尿流改道是腹腔镜根治性膀胱切除术后发生术后肠梗阻的相关因素9。Zennami 等人报道，在接受机器人辅助根治性膀胱切除术的患者中，预测因子谱有所不同10。Koo 等人发现，围手术期阿片类药物暴露量越大，行回肠通道尿流改道根治性膀胱切除术后的肠道功能恢复越延迟11，而 Shim 等人则报道，术中液体输注量较高与机器人辅助根治性膀胱切除术后 prolonged postoperative ileus 相关12。各研究之间的差异表明，应谨慎比较个体效应估计值，同时也进一步说明术后早期肠梗阻（EPOI）是一种多因素导致的术后状况。
长期以来，人们认为炎症机制通过肠壁水肿、炎性渗出、肠道蠕动功能受损以及与粘连或机械性因素的相互作用，参与术后肠麻痹的发生。手术创伤和组织操作可能激活神经和炎症通路，导致白细胞募集、肠壁水肿、平滑肌收缩功能受损以及肠道功能恢复延迟13,14,15。这些炎症改变可能与术后神经抑制、代谢紊乱、肠道运动障碍、粘连或其他机械性因素同时存在。因此，应将炎症视为术后肠麻痹多因素病理生理过程中的一个组成部分，而非独立的诊断实体。在本研究中，早期术后肠麻痹（EPOI）是根据预先设定的临床和影像学标准确定的，而非基于假定的炎症机制6。
系统性综述和大型结直肠队列研究显示，术后肠梗阻的报告发病率及其预测因素存在显著异质性，部分原因在于诊断定义、手术方式、患者人群以及围手术期管理路径的差异16,17,18,19。与传统围手术期管理相比，微创手术联合多模式加速康复治疗已被证实可促进胃肠道功能更快恢复20。在接受根治性膀胱切除术的患者中，加速康复外科（ERAS）指南及后续临床研究已提出包含合理液体管理、减少阿片类镇痛药使用、早期活动和早期经口进食在内的多模式围手术期管理路径21,22,23。然而，这些研究并未证实任何单一干预措施在预防术后肠梗阻（EPOI）中的有效性，其研究结果应被视为背景证据，而非对本队列中特定预防策略的直接支持。
在本队列中，4例患者存在明确记录的机械性病因，包括3例肠扭转和1例经肠系膜缺损的内疝；另有2例患者记录了与低钾血症相关的肠道运动功能障碍。临床和影像学发现虽支持肠假性梗阻（EPOI）的诊断，但并未单独用于将患者归类至特定的病因亚型。由于并非所有病例均接受了标准化影像学复查、手术证实或预先规定的专家裁定，因此其余70例患者无法被可靠地分类为动力性、炎症性或混合性梗阻。因此，本研究不支持将剩余病例归类为独立的炎症性病因亚型。
初始治疗通常基于反复的临床评估，并排除可纠正的机械性病因。支持性措施可能包括暂时限制经口摄入、必要时进行胃肠道减压、纠正液体和电解质紊乱、提供适当的营养支持，以及尽量减少使用可能进一步损害肠道动力的药物。当怀疑存在机械性病因或出现肠缺血、肠绞窄、穿孔等并发症，或出现腹膜刺激征时，需立即进行外科评估。24.
所有炎症标志物的检测均在术后24小时内完成，因此早于最早符合资格的术后早期肠梗阻（EPOI）评估时间（术后第3天）。这一时间顺序支持将其作为早期鉴别标志物进行探索性评估。然而，由于在采血的确切时间点并未采用标准化方案评估胃肠道症状，因此无法排除存在轻微或正在发展的肠道功能障碍。因此，白细胞计数（WBC）和C反应蛋白（CRP）浓度的升高可能反映的是非特异性的术后早期炎症反应或正在发展的并发症，而非对后续EPOI的真实预测信号。在拥有可用炎症标志物数据的亚组中，后续符合预设EPOI标准的患者其术后WBC计数和CRP浓度较高，而IL-6和降钙素原水平则无显著差异。由于EPOI事件数量有限，且为避免进行多次探索性ROC分析，研究在事后选择术后WBC计数进行单次探索性ROC分析。该选择并非基于主要的多变量模型，也未单独进行CRP的ROC分析；因此，本研究并未证实WBC的鉴别效能优于CRP。对术后WBC计数的探索性ROC分析得出的曲线下面积（AUC）为0.727。然而，这些生物标志物并未用于定义炎症性病因亚型，所观察到的差异也不能确立炎症是EPOI的主要病因。鉴于亚组样本量有限、完整的生物标志物测量数据主要集中在研究后期，且仅纳入了20例EPOI事件，术后WBC计数应被视为一种探索性鉴别标志物，而非经过独立验证的早期预警标志物。其在更大规模前瞻性队列中的验证仍有待开展。
本研究具有多项优势，包括接受腹腔镜根治性膀胱切除术的患者队列相对较大、采用一致的临床和影像学标准定义早期术后感染性并发症（EPOI）、对患者及手术相关变量进行了详细评估，以及对主要多变量模型进行了自助法内部验证。然而，仍应承认存在若干局限性。
首先，回顾性、单中心的设计可能会引入选择偏倚和信息偏倚，并可能限制研究结果的普适性。尽管对主要模型进行了自助法内部验证，但缺乏独立的外部验证队列；因此，模型性能的估计值以及基于数据得出的截断值可能存在过于乐观的偏倚。
其次，研究期间从2014年至2022年，在此期间，外科技术、镇痛实践和围手术期护理路径可能已发生变化。在整个研究期间，尚未实施统一的前瞻性标准化ERAS检查表，且无法从回顾性记录中一致地重建患者个体对各项ERAS措施的依从性、肠道准备方案以及围手术期阿片类药物的累计暴露量。
第三，尽管分析了术前血清白蛋白水平，但缺乏全面的营养评估数据。肿瘤分期、新辅助治疗及术后并发症未被一致纳入主要模型中，因此不能排除这些因素可能存在的残余混杂效应。第四，仅有138例患者具有完整的炎症标志物数据，且这些数据主要集中于研究后期阶段；此外，该亚组中仅包含20例EPOI事件。最后，现有记录无法对所有EPOI病例进行标准化的病因学分类，且本研究并非设计用于评估特定的预防或治疗干预措施。
结论
在549名接受腹腔镜根治性膀胱切除术的患者中，76名发生了术后早期腹腔内感染（EPOI），发病率为13.84%。经多变量校正后，女性性别与较低的EPOI发生概率相关（OR = 0.145，95% CI：0.036–0.592）；而有吸烟史（OR = 3.514，95% CI：1.285–9.606）、糖尿病（OR = 6.503，95% CI：1.480–28.578）、既往腹部手术史（OR = 6.024，95% CI：1.242–29.412）、术中出血量较高（OR = 1.105/每100 mL，95% CI：1.007–1.213）以及更高的淋巴结检出数（OR = 1.046/每枚淋巴结，95% CI：1.002–1.091）则与较高的EPOI发生概率相关。在包含138名患者的炎症标志物亚组中，术后白细胞（WBC）计数对EPOI具有探索性的判别效能（AUC = 0.727，95% CI：0.604–0.850），但未纳入主要的多变量模型。上述关联性及探索性生物标志物结果需在临床风险评估应用前，通过前瞻性、多中心、外部验证研究进一步确认。
披露
作者声明无利益冲突。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| AU5400 自动生化分析仪 | Beckman Coulter, Inc., Brea, CA, USA | AU5400 | 用于术后C反应蛋白检测的自动化临床化学分析平台。 |
| cobas e 411 分析仪（样本架系统） | Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany | 04775201001 | 用于术后白细胞介素-6和降钙素原检测的自动化电化学发光免疫分析仪。 |
| CRP Latex 试剂 | Beckman Coulter, Inc., Brea, CA, USA | OSR6199 | 用于AU系列生化分析仪上定量检测C反应蛋白的免疫比浊试剂。 |
| Elecsys BRAHMS PCT | Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany | 08828644190 | 用于定量测定人血清或血浆中降钙素原的电化学发光免疫分析试剂盒；100次检测；与cobas e 411分析仪兼容。 |
| Elecsys IL-6 | Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany | 05109442190 | 用于定量测定人血清或血浆中白细胞介素-6的电化学发光免疫分析试剂盒；100次检测；与cobas e 411分析仪兼容。 |
| 电子病历系统 | 南京鼓楼医院，中国南京 | 机构系统 | 用于识别符合条件的患者，并提取人口统计学、临床、手术、术后及随访信息。 |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corp., Armonk, NY, USA | Version 26.0 | 用于描述性统计、组间比较、多变量逻辑回归分析、受试者工作特征曲线分析以及自助法内部验证。 |
| 医学影像存档与通信系统（PACS） | 南京鼓楼医院，中国南京 | 机构系统 | 用于调取和回顾支持早期术后肠梗阻诊断的立位腹部X线摄影和计算机断层扫描检查。 |
| XE-5000 自动血液分析系统 | Sysmex Corporation, Kobe, Japan | XE-5000 | 用于术后白细胞计数检测的自动化血液分析仪。 |
| 注：立位腹部X线摄影和计算机断层扫描作为常规临床诊疗的一部分进行，并进行回顾性审查。由于本研究涵盖2014–2022年，且未实施特定于研究的影像采集方案，因此未在材料表中指定单一的X线摄影或CT扫描仪型号。 |
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