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联合活血化瘀治疗对伴有过敏性结膜炎的白内障患者术后转归的影响:一项回顾性队列研究

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DOI:

10.3791/73172

2026年8月28日

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

这项回顾性队列研究探讨了活血化瘀辅助疗法在患有变应性结膜炎的白内障患者中的应用。与仅接受标准治疗相比,辅助治疗与更好的视力预后、更少的眼表症状、更低的血清炎症标志物水平、更优的生活质量以及更少的30天内黄斑水肿事件相关,但尚无法确立因果关系。

摘要

这项回顾性队列研究评估了辅助性活血化瘀疗法对合并过敏性结膜炎的白内障患者术后结局的影响。我们分析了2024年6月至2025年6月期间接受超声乳化吸除联合人工晶状体植入术的158例患者,每例患者纳入一只预先定义的研究眼。所有患者均接受标准的术后药物治疗,其中79例患者还通过常规医患共同决策额外接受了活血化瘀疗法。采用多变量逻辑回归估计患者层面的倾向评分,随后进行1:1最近邻匹配(无放回),重复测量结局通过广义估计方程进行分析。匹配后,每组保留78例患者,基线特征均衡。术后第7天,辅助治疗组的近视力为0.30 ± 0.10,对照组为0.20 ± 0.08;远视力分别为0.70 ± 0.20和0.60 ± 0.15。在术后7天、1个月和3个月,辅助治疗组的眼表疾病指数量表(Ocular Surface Disease Index)评分持续较低。术后第7天血清白细胞介素-6水平分别为18.43 ± 4.27 pg/mL与26.71 ± 5.93 pg/mL,肿瘤坏死因子-α水平分别为23.56 ± 5.18 pg/mL与34.82 ± 7.41 pg/mL。辅助治疗组还表现出更低的前房闪辉分级、更高的视觉功能和白内障特异性生活质量评分,以及更少的30天内黄斑水肿事件(2.56% vs. 14.10%)。未记录到严重的与治疗相关的不良事件。辅助性活血化瘀疗法与更优的术后临床结局、患者报告结局及血清炎症标志物水平相关;然而,由于研究为回顾性非随机设计,无法得出关于疗效或因果关系的结论。

引言

白内障是全球致盲的首要原因。根据世界卫生组织的数据,超过一半的盲症由白内障引起1,2。超声乳化术因其切口小(2–3 mm)、术后恢复快以及视觉改善可靠,已成为全球白内障手术的金标准。然而,该手术可能破坏角膜上皮、泪膜及血-房水屏障,从而引发局部眼部炎症,并增加术后并发症的风险3,4,5。其中,干眼症的发生率可高达10%至85%,常表现为泪膜破裂时间缩短、角膜荧光素染色阳性、异物感、畏光及视觉疲劳,显著影响患者术后的生命质量与视觉满意度。

另一个临床挑战是,相当一部分白内障患者同时伴有过敏性结膜炎。该疾病由花粉和尘螨等过敏原引发,导致IgE介导的I型超敏反应,引起结膜充血、水肿以及黏液分泌增加,使眼表处于慢性炎症的“致敏”状态。当这些患者接受超声乳化白内障手术时,手术创伤可能加重原有的过敏性炎症,产生可能的“双重打击”效应。手术器械接触、超声能量及灌注液可能进一步激活肥大细胞和嗜酸性粒细胞,促进局部炎症介质的释放。同时,已存在的眼表炎症可能增加角膜神经敏感性,并破坏泪液分泌调节,从而加重术后眼部不适和炎症反应6,7,8。研究表明,合并过敏性结膜炎的白内障患者术后炎症反应显著强于非过敏患者,发生黄斑水肿和持续性前房炎症等严重并发症的风险也明显升高。

除了传统的润滑和抗炎治疗外,生物来源的产品 increasingly 被研究作为严重眼表炎症和上皮修复障碍的辅助治疗方法。人脐带血来源的制剂含有生长因子、细胞因子和抗炎蛋白,可能促进上皮再生并调节眼表的炎症环境。一项前瞻性 pilot 研究报道,在患有与系统性自身免疫性疾病及其他难治性状况相关严重眼表疾病的患者中,使用脐带血清治疗后,症状、泪膜参数、视力以及上皮愈合均有所改善9。类似地,在患有严重眼部移植物抗宿主病的患者中,使用脐带血血小板裂解物滴眼液与患者报告的症状及临床眼表体征的改善相关10。尽管这些局部应用的围产期组织来源疗法与辅助性活血化瘀疗法存在显著差异,并且是在更严重的疾病人群中进行评估的,但它们体现了结合免疫调节与再生目标的眼表辅助治疗策略的 broader 发展方向。

从中医角度来看,白内障术后合并过敏性结膜炎的核心病机可概括为“血瘀阻络、阴虚血燥、外感风邪”。金属刀具手术造成的创口导致血液外渗,瘀滞于眼部络脉,阻碍气血正常运行;年老体衰引起肝肾阴虚,阴血不足,无法充分濡养眼之窍道;在此基础上,风邪挟带过敏原从外侵袭——风盛则痒,热盛则肿。《中医名家眼科学术经验十讲》强调,术后应用活血化瘀、养阴类方剂,如加味复元活血汤,可促进残留皮质物质的吸收,加速伤口愈合及屈光介质透明度的恢复,减轻炎症反应,同时具有保护视神经、维持眼压稳定的作用1112。活血化瘀法作为中医眼科治疗眼内血瘀证候的长期核心治法,具有重要临床地位。

然而,关于在合并过敏性结膜炎的白内障患者中联合使用活血化瘀疗法的证据仍然有限。以往的研究通常关注的是无并发症白内障手术后的干眼或非特异性炎症,尚未专门针对术前已存在过敏性结膜炎这一具有临床特殊性的亚组患者进行探讨,而该亚组患者术后可能面临更显著的炎症负担。本研究的创新之处在于聚焦于这一特定人群,并在一项基于倾向评分匹配的回顾性队列研究中,综合评估了视力、眼表症状、前房闪辉、血清炎症标志物、患者报告的视觉功能与生活质量,以及光学相干断层扫描(OCT)确诊的黄斑水肿等多项指标。因此,本研究旨在评估联合应用活血化瘀疗法与合并过敏性结膜炎的白内障患者术后疗效之间的关联。

方案

研究设计与伦理声明

本研究方案经井陉县医院伦理委员会批准(批准号:YKZYYWLC2404)。由于本研究为回顾性研究,使用的是既往临床记录,伦理委员会豁免了知情同意要求。所有数据在分析前均已去标识化,研究遵循《赫尔辛基宣言》的规定进行。本单中心回顾性队列研究纳入了2024年6月至2025年6月期间在中国河北省井陉县医院接受超声乳化白内障吸除联合人工晶状体植入术的患者。本研究的报告遵循STROBE声明的要求。

患者筛选与入组资格评估

通过筛查医院电子病历和白内障手术记录,选取在研究期间接受过超声乳化联合人工晶状体植入术的50至80岁患者。在进行治疗组分类和结局指标提取前,回顾了患者的 demographics 特征、眼科诊断、手术记录、术后治疗方案、实验室检查结果及随访记录。

当患者满足以下所有标准时被纳入研究:诊断为与年龄相关的皮质性、核性或后囊下性白内障13,14;已完成超声乳化及人工晶状体植入术;术前诊断为过敏性结膜炎;术前至少2周每日规律使用两次奥洛他定滴眼液,且过敏症状在临床上得到控制;手术过程顺利,无后囊膜破裂、玻璃体脱出或其他严重术中并发症;并具有完整的临床记录,随访时间至少达3个月。

若患者存在以下任一情况,则被排除:青光眼、葡萄膜炎、视网膜脱离、糖尿病视网膜病变、干燥综合征、类风湿性关节炎,或其他可能影响术后炎症评估的眼部或全身性疾病;术前3个月内接受过全身性糖皮质激素或免疫抑制治疗;有明确记录对活血化瘀方剂中任何成分过敏;严重肝肾功能不全,定义为丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶高于正常值上限两倍以上,或血清肌酐高于177 µmol/L;临床资料不完整;随访时间少于3个月;或失访。

对于在研究期间接受双侧手术的患者,仅选择首只手术眼作为研究眼。对侧眼被排除在倾向评分匹配和结局分析之外。在整个论文中,“患者”指已入组的参与者,而“研究眼”指被纳入眼特异性分析的单个预定义眼睛。

变应性结膜炎的诊断与分级

根据《中国过敏性结膜炎诊断和治疗专家共识》诊断过敏性结膜炎。诊断依据包括典型的眼部症状和体征,如眼部瘙痒、结膜充血、结膜乳头反应或结膜水肿,同时伴有皮肤点刺试验阳性或血清特异性过敏原免疫球蛋白E检测阳性结果。

根据主诊眼科医生记录的术前临床分级,将疾病严重程度记录为轻度或中度。仅纳入经奥洛他定滴眼液治疗后临床症状已稳定,且术前分级为轻度或中度的过敏性结膜炎患者。未控制的重度过敏性结膜炎、急性加重期或累及角膜的患者均未纳入分析队列。

术前准备

术前,所有患者均每日两次使用奥洛他定滴眼液,持续至少2周,以控制过敏性结膜炎。只有当眼部瘙痒、结膜充血及其他过敏症状在临床上趋于稳定,并被评估为轻度或中度时,才进行手术。

术前评估包括远视力和近视力、泪膜破裂时间、眼表疾病指数评分、裂隙灯检查、基线血清IL-6和TNF-α水平测定,以及黄斑区光学相干断层扫描。这些评估是常规临床诊疗的一部分,通过回顾性方式从病历资料中提取获得。

超声乳化术操作步骤

所有手术均由同一手术团队使用Infiniti超声乳化系统完成。首先制作标准的2.8 mm颞侧透明角膜切口,随后进行连续环形撕囊,目标直径约为5.5 mm。超声乳化采用低能量超声策略,平均超声时间少于1.5分钟。然后植入可折叠人工晶状体。两种治疗组别的手术操作及术中管理均遵循相同的机构操作规程。

治疗分配与术后常规药物方案

治疗分配为非随机,且在患者术后常规护理期间以个体为单位进行。所有患者均接受了相同的标准化术后药物治疗方案。对于符合条件的患者,医生会讨论将活血化瘀疗法作为附加治疗选择。最终决定由主治医师与患者共同商议作出,主要取决于患者是否愿意并希望接受口服中药治疗。未采用随机化方法或预先设定的治疗分配算法。患者根据术后实际接受并在病历中记录的治疗方案进行回顾性分类。

对照组每日4次滴用妥布霉素-地塞米松滴眼液,用药频率每周递减直至停药;每日4次滴用透明质酸钠滴眼液;以及每日口服1次氯雷他定10 mg。常规术后治疗方案持续4周。

观察组在接受相同的术后标准药物治疗方案基础上,加用活血化瘀疗法,自术后第1天起以汤剂形式给药。接受双眼手术的患者,双眼均接受相同的个体化治疗方案。

活血化瘀方的标准化、制备与使用方法

固定基础方剂由丹参15 g、当归12 g、红花6 g、川芎10 g、赤芍10 g和生地黄15 g组成。所有生药材料均由医院中药房提供并配发。在配发前,由合格的药房人员根据医院常规操作程序及《中国药典》的相关标准,对每种药材的真伪、外观和质量进行核验。在整个研究期间,均采用相同的药典名称、药用部位、剂量规格和配发流程。

在首次给药前,由主治中医医师根据病历中记录的主要临床表现,选择个体化加减用药。若眼部瘙痒为主要过敏症状,则加用防风10 g、刺蒺藜10 g。若裂隙灯检查发现明显结膜充血为主要表现,则加用黄芩10 g、金银花15 g。若持续眼部干涩为主要主诉,且中医辨证评估中记录有阴虚证型,则加用玄参15 g、麦冬10 g。

当存在多个临床特征时,治疗医师根据主要表现选择一种调整方案。因此,每位患者接受固定基础配方单独治疗,或一种预定义的调整方案。所选处方在4周治疗期间保持不变,除非因不耐受或其他安全问题而终止治疗。

所有处方均由医院中药房采用相同的常规煎煮方法集中制备。每日剂量的 prescribed 中草药加水浸泡30分钟,煎煮两次。第一次煎煮约30分钟,第二次约20分钟。两次滤液合并后浓缩至约250 mL。最终药液分装为两份,每份125 mL,并标注患者身份信息及制备日期。患者被指导每日早晚各口服一份125 mL药液,连续服用4周。

治疗依从性通过药房发药记录和术后随访文件进行评估。规定的疗程共包含56次给药。依从性计算方法为:已记录的给药次数除以56,再乘以100%。将完成至少80%规定给药次数定义为依从性良好。在未达到80%依从性阈值前永久停止服用该汤剂定义为早期终止治疗。治疗过程中暂时漏服但后续继续用药的情况不归类为终止治疗。终止治疗的时间及记录的原因均被详细记录。

通过回顾医疗记录、药房发药记录以及3个月随访期间的随访文件,评估安全性与耐受性。审查重点为可能与中药汤剂相关的事件,包括过敏反应、胃肠道症状、治疗中断或终止,以及严重的治疗相关不良事件。若记录中有相关信息,则提取事件类型、发生时间、处理措施及临床结局。同时回顾治疗前及第4周时可获得的丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和血清肌酐检测结果。

血液样本采集与血清处理

在手术前和术后第7天的清晨空腹状态下采集静脉血样本。每次检测采集3 mL静脉血,注入血清分离管中。样本在室温下静置凝固30分钟,随后以约1,000 × g离心15分钟。将血清分装成若干 aliquot,于-80 °C保存直至分析。同一患者的术前和术后样本均采用相同方法处理。

IL-6 和 TNF-α 的 ELISA 检测

采用商用酶联免疫吸附测定试剂盒,按照制造商说明书检测血清中IL-6和TNF-α的浓度。所有血清样本和试剂在检测前均恢复至试剂盒要求的反应温度。根据试剂盒操作步骤,将标准品和血清样本加入指定的孔板中。经过规定的孵育和洗涤步骤后,依次加入检测试剂和底物溶液。使用试剂盒提供的终止液终止反应,并用酶标仪测定吸光度。根据相应的标准曲线计算细胞因子浓度,结果以pg/mL表示。每个血清样本均设复孔检测,取两次测量的平均值用于统计分析。

裂隙灯前房闪辉分级

术后第7天由同一位经过培训的眼科医生使用裂隙灯生物显微镜评估前房炎症。根据葡萄膜炎命名标准化工作组的标准对房水闪辉进行分级:0级,无闪辉;1+级,轻微闪辉;2+级,中度闪辉,虹膜和晶状体细节清晰;3+级,明显闪辉,虹膜和晶状体细节模糊;4+级,显著闪辉,房水中出现纤维素或塑性成分。在对各研究组数据进行统计学比较前,记录每只研究眼的房水闪辉等级。

术后黄斑水肿的OCT诊断

采用谱域光学相干断层扫描评估术后黄斑水肿。黄斑OCT检查在术前及术后第30天进行。若在第30天前出现无法解释的视力下降或视物变形,则额外进行一次检查。

在整个研究期间,由同一名经过培训的技术人员使用相同的OCT系统获取以黄斑中心凹为中心的6 × 6 mm黄斑立方体扫描图像。中心1-mm子区域厚度由系统自动计算。视网膜内囊样间隙的自动分割边界及其存在情况由眼科医生进行审核,必要时进行手动校正。对于存在明显运动伪影、中心定位不佳或信号强度低于7/10的扫描图像,均予以重复采集。在进行组间统计学比较前,记录黄斑水肿状态。

术后黄斑水肿定义为黄斑中心凹或旁中心凹区域出现新的视网膜内囊样低反射区,且与术前测量值相比,中心黄斑厚度至少增加10%。在术后30天内符合上述标准的事件被记录为OCT确认的术后黄斑水肿。所有156只配对研究眼均有可评估的术前及术后第30天OCT记录,并均纳入本分析。

视力和问卷评估

在标准光照条件下分别评估远视力和近视力。远视力在5 m处使用国际标准E字视力表进行测量,而近视力在33 cm处使用标准近视力表进行测量。本研究中报告的所有视力值均以小数形式记录和表示,小数值越高表示视力越好。评估在术前、术后第1天和第7天以及术后1个月进行。

采用经过验证的中文版12项眼表疾病指数量表问卷评估眼表症状。总分范围为0至100分,分数越高表示症状越严重。OSDI评估在术后第7天以及术后1个月和3个月进行。

采用14项视觉功能指数的中文版评估视觉功能。总分范围为0至100分,分数越高表示视觉功能越好。术后1个月和3个月进行VF-14评估。

采用12项白内障特异性生活质量量表的中文版评估生活质量15。该问卷包含四个领域:自我护理、行动能力、社会交往和心理福祉。每个条目根据经历困难的程度采用4级评分法进行评分。各领域得分经线性转换后映射到0–100的量表上,总分通过将四个领域得分等权重平均计算得出。得分越高,表示生活质量越好。生活质量评估在术后1个月和3个月进行。

由于本研究是一项基于常规临床诊疗的回顾性研究,患者、治疗临床医生及临床结局评估人员均未在术后治疗方面进行前瞻性的设盲。最佳矫正视力、问卷评分、裂隙灯检查结果、光学相干断层扫描(OCT)结果以及实验室检查结果均根据上述预先设定的评估时间点和结局标准从病历资料中提取。前房闪辉分级和OCT定义的黄斑水肿状态在进行组间统计学比较前已被记录;然而,未对临床结局进行独立的、设盲的再评估。

倾向性评分匹配与统计工作流程

采用 IBM SPSS Statistics 和 R 进行统计分析。在进行倾向评分匹配之前,分析数据集被限定为每位患者一只预先指定的研究眼。使用多变量逻辑回归模型估算患者层面的倾向评分,将治疗组设为因变量,年龄、性别、白内障类型、术前远视力、术前近视力、术前泪膜破裂时间、术前眼表疾病指数(OSDI)评分、过敏性结膜炎严重程度、手术时间及超声能量作为协变量纳入模型。辅助活血化瘀治疗编码为1,单纯标准术后药物治疗编码为0,所有预先指定的协变量均作为主效应项同时纳入逻辑回归模型。

采用1:1最近邻匹配法进行患者匹配,不进行替换,倾向评分尺度上的匹配容差为0.02。协变量平衡性通过绝对标准化均值差进行评估。绝对标准化均值差低于0.10被视为匹配后平衡性良好的指标。

连续变量以均值±标准差表示,分类变量以数量和百分比表示。组间比较根据情况采用独立样本t检验、Mann-Whitney U检验、卡方检验或Fisher精确检验。重复测量的连续性结局采用广义估计方程进行分析,模型中包含治疗组、评估时间以及组别与时间的交互作用。通过组别与时间的交互作用判断不同治疗组之间的纵向变化是否存在差异。由于每位患者仅贡献一只预先定义的研究眼,因此无需额外校正双眼数据的聚类效应。所有统计检验均为双侧检验,以P < 0.05为差异具有统计学意义。

结果

基线特征与 PSM 结果

在研究期间,共筛查了213例在行超声乳化术时合并有过敏性结膜炎的患者。其中55例患者被排除,包括28例失访、14例患有糖尿病视网膜病变、8例资料不全以及5例存在肝肾功能障碍,最终纳入158例符合条件的患者。其中,130例患者接受了单眼手术,28例接受了双眼手术。对于接受双眼手术的患者,根据预先设定的研究眼选择标准,仅纳入首次手术的眼。因此,分析队列共包括158例患者和158只研究眼,每位患者贡献一只眼。患者筛选、治疗分组、倾向评分匹配及结局评估的整体流程见图1。在进行倾向评分匹配前,每组各纳入79例患者。

在倾向评分匹配前,每组纳入79例患者,每例患者贡献一只研究眼。匹配前,多个基线协变量的绝对标准化均数差(SMD)超过0.10。经过1:1最近邻匹配后,保留了78对匹配成功的病例;由于在预设的卡尺范围内无法找到合适的匹配对象,每组各有1例患者被排除。匹配前,绝对SMD值范围为0.101至0.215;而匹配后所有SMD值范围为0.029至0.074,表明匹配后协变量平衡性良好。匹配前后的基线特征分别见补充表1表1

在匹配的观察组78例患者中,18例(23.1%)接受了固定基础方剂治疗,未加用其他药材。以眼痒为主症的加减方用于26例患者(33.3%),以结膜充血为主症的加减方用于19例患者(24.4%),以眼干/阴虚为主症的加减方用于15例患者(19.2%)。每位患者仅根据其主要临床表现接受一种加减方治疗。

视力

在匹配队列(每组 n = 78 只研究眼)中,两组术前的远视力和近视力(均以小数表示法报告)具有可比性(表1)。术后第1天,观察组的近视力为 0.08 ± 0.06,对照组为 0.07 ± 0.07(t = 0.835,P = 0.405);远视力分别为 0.10 ± 0.08 和 0.09 ± 0.07(t = 0.812,P = 0.419)。术后第7天,近视力分别为 0.30 ± 0.10 与 0.20 ± 0.08,远视力分别为 0.70 ± 0.20 与 0.60 ± 0.15(两者均 P < 0.001)。术后1个月,近视力为 0.40 ± 0.10 与 0.20 ± 0.08,远视力为 0.80 ± 0.10 与 0.70 ± 0.12(两者均 P < 0.001)。广义估计方程分析显示,近视力(Wald χ2 = 207.08,df = 2,P < 0.001)和远视力(Wald χ2 = 49.23,df = 2,P < 0.001)均存在显著的组别与时间交互效应,表明两组的纵向变化存在差异(表2)。

眼表疾病指数

在匹配的患者中(每组 n = 78),观察组术后第 7 天的 OSDI 评分为 42.3 ± 12.1,对照组为 55.6 ± 14.3(t = 6.218,P < 0.001);术后 1 个月时,观察组下降至 22.5 ± 8.6,对照组为 31.8 ± 10.4(t = 5.876,P < 0.001);术后 3 个月时,观察组进一步下降至 10.2 ± 5.3,对照组为 15.7 ± 7.8(t = 5.134,P < 0.001)。广义估计方程分析显示 OSDI 评分存在显著的组别与时间交互效应(Wald χ2 = 24.90,df = 2,P < 0.001),表明两组间的纵向变化趋势存在差异(表 3)。

裂隙灯检查

在匹配的研究眼(每组 n = 78)中,术后第 7 天的裂隙灯检查显示,观察组的前房闪辉主要为 0 级或 I 级。22 只研究眼(28.2%)出现轻度至中度闪辉(I + II 级),未观察到重度闪辉(III 级)。在对照组中,49 只研究眼(62.8%)出现轻度至中度闪辉,4 只研究眼(5.1%)出现重度闪辉。两组之间的前房闪辉分级分布差异具有显著性(表 4)。

血清炎症标志物

在匹配的患者中(每组 n = 78),两组术前血清 IL-6 和 TNF-α 水平相当,差异无统计学意义。术后第 7 天,两组两种炎症标志物的血清浓度均较基线水平升高,但观察组的升高幅度小于对照组。具体而言,观察组的 IL-6 水平为 18.43 ± 4.27 pg/mL,对照组为 26.71 ± 5.93 pg/mL,组间差异显著(t = 9.862,P < 0.001);观察组的 TNF-α 水平为 23.56 ± 5.18 pg/mL,对照组为 34.82 ± 7.41 pg/mL,差异亦显著(t = 10.734,P < 0.001,表 5)。广义估计方程分析显示,血清 IL-6(Wald χ2 = 145.64,df = 1,P < 0.001)和 TNF-α(Wald χ2 = 170.99,df = 1,P < 0.001)存在显著的组别与时间交互效应,表明两组从术前到术后的变化趋势不同。

视觉功能指数

在匹配的患者中(每组 n = 78),观察组术后 1 个月的 VF-14 评分为 92.81 ± 1.52,对照组为 81.21 ± 2.32(t = 28.564,P < 0.001);术后 3 个月时,相应评分分别为 96.23 ± 1.23 和 88.51 ± 2.14(t = 25.873,P < 0.001)。广义估计方程分析显示 VF-14 评分存在显著的组别与时间交互效应(Wald χ2 = 206.98,df = 1,P < 0.001),表明两组间的纵向变化不同(表 6)。

白内障特异性生活质量

在匹配的患者中(每组 n = 78),观察组术后 1 个月的 12 项白内障特异性生活质量评分(QOL)为 93.7 ± 2.1,对照组为 85.6 ± 2.2(t = 22.341,P < 0.001);术后 3 个月时,相应评分分别为 97.1 ± 1.4 和 91.3 ± 2.0(t = 21.456,P < 0.001)。广义估计方程分析显示,白内障特异性 QOL 评分存在显著的组别与时间交互效应(Wald χ2 = 86.43,df = 1,P < 0.001),表明两组间的纵向变化趋势不同(表 7)。

术后黄斑水肿、治疗依从性及安全性

在匹配的研究眼(每组 n = 78)中,根据预先规定的光学相干断层扫描(OCT)诊断标准,观察组有 2 只研究眼(2.56%)在术后 30 天内发生黄斑水肿,而对照组有 11 只研究眼(14.10%),组间差异具有统计学意义(χ2 = 6.842,P = 0.009;表 8)。在接受辅助活血化瘀治疗的 78 例患者中,75 例患者(96.2%)完成了至少 80% 的规定 4 周疗程。3 例患者(3.8%)提前停用汤剂:其中 2 例(2.6%)因轻度胃肠道不适,1 例(1.3%)因口感不佳。停药后胃肠道症状自行缓解,无需额外治疗。所有 3 例患者均完成了计划的随访,并被纳入结局分析。未记录到疑似与中药相关的过敏反应或严重的治疗相关不良事件。72 例患者(92.3%)在治疗前和第 4 周时均获得了配对的肝肾功能检测结果,且无任何患者达到预定义的具有临床意义的肝或肾功能异常标准。

总体而言,共有158例符合条件的患者及其158只研究眼完成了预设的回顾性工作流程,通过倾向评分匹配得到每组78例患者,每例患者各有一只研究眼(图1补充表1表1)。在匹配后的分析中,联合治疗组在术后视力、眼表疾病指数量表(OSDI)、房水闪辉、血清炎症标志物、VF-14评分以及白内障特异性生活质量等方面结果更优,同时光学相干断层扫描(OCT)确认的30天内黄斑水肿事件更少(表2表3表4表5表6表7表8)。治疗依从性较高,在可获取的记录中未发现严重的与治疗相关的不良事件,也未记录到具有临床意义的肝肾功能异常。

数据可用性:

本研究中生成或分析的所有汇总数据均包含在本文及其附带的表格中。表1表2表3表4表5表6表7表8中结果所依据的去标识化个体参与者数据见于补充文件1

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图1:研究设计与工作流程示意图。 筛选了213例合并过敏性结膜炎的白内障患者的电子病历。排除55例患者后,共158例患者纳入研究,每例贡献一只预设的研究眼,并根据术后接受的治疗方案进行分组。在倾向评分匹配前,每组各纳入79例患者。采用卡钳值为0.02的无放回一对一最近邻倾向评分匹配法,最终每组保留78例患者。在预设的术后时间点评估临床、实验室、患者报告及光学相干断层扫描结果。PSM,倾向评分匹配;OSDI,眼表疾病指数量表;VF-14,视觉功能14项指数;OCT,光学相干断层扫描。 请点击此处查看该图的放大版本。

观察组对照组t/χ²PSMD
患者人数7878---
年龄(岁)65.3 ± 7.866.1 ± 8.20.6210.5360.062
性别(男/女)38/4041/370.3470.5560.051
白内障分类(皮质型/核型/后囊下型)32/28/1830/30/180.1720.9180.029
术前远视力(小数记录法)0.150 ± 0.1080.143 ± 0.0940.4320.6660.069
术前近视力(小数记录法)0.112 ± 0.0720.107 ± 0.0730.4310.6670.069
术前泪膜破裂时间(秒)6.2 ± 1.86.0 ± 2.00.6740.5020.053
术前眼表疾病指数(OSDI)评分38.5 ± 10.239.8 ± 11.50.7260.4690.074
过敏分级(轻度/中度)52/2648/300.5120.4740.054
手术持续时间(分钟)12.3 ± 3.112.8 ± 3.40.9470.3450.061
超声能量(%)38.5 ± 8.239.1 ± 7.90.4680.6410.05

表1:倾向评分匹配后两组基线特征的比较(每组78例患者,每例患者贡献一只研究眼)。 数据以均值±标准差或例数表示。PSM,倾向评分匹配;SMD,标准化均值差;OSDI,眼表疾病指数。绝对SMD < 0.10 表示协变量平衡良好。每位患者贡献一只预设的研究眼。患者水平的结局以患者例数报告,而眼部特异性结局以研究眼例数报告。

观察组对照组P
眼数7878
术后1天近视力0.08±0.060.07±0.070.835<0.001
远视力0.10±0.080.09±0.070.8120.419
术后7天近视力0.30±0.100.20±0.086.723<0.001
远视力0.70±0.200.60±0.153.648<0.001
术后1个月近视力0.40±0.100.20±0.0813.042<0.001
远视力0.80±0.100.70±0.125.491<0.001

表2:两组间不同术后时间点的近视力和远视力(小数记录法)比较。 采用广义估计方程分析重复测量数据;相应的组别与时间交互作用结果在正文中报告。视力以小数记录法表示,数值越高表示视力越好。近视力和远视力分别进行分析。

观察组对照组tP
患者例数7878--
术后7天42.3 ± 12.155.6 ± 14.36.218<0.001
术后1个月22.5 ± 8.631.8 ± 10.45.876<0.001
术后3个月10.2 ± 5.315.7 ± 7.85.134<0.001

表3:两组间不同术后时间点OSDI评分的比较(评分)。 采用广义估计方程分析重复测量数据;相应的组别与时间交互作用结果已在正文中报告。

观察组对照组χ²P
研究眼数量7878--
0级(无闪烁)56 (71.8)25 (32.1)--
I级(轻度)22 (28.2)49 (62.8)--
II级(中度)0 (0)0 (0)--
轻度至中度合计(I+II级)22 (28.2)49 (62.8)14.862<0.001

表4:术后第7天两组间裂隙灯下前房闪辉分级的比较。 前房闪辉根据葡萄膜炎命名标准化工作组标准进行分级:0级,无闪辉;1+级,轻微闪辉;2+级,中度闪辉,虹膜及晶状体细节清晰;3+级,明显闪辉,虹膜及晶状体细节模糊;4+级,剧烈闪辉,房水出现纤维素或塑性成分。数据以例数(百分比)表示。每位患者提供一只预先设定的研究眼。

IL-6TNF-α
观察组对照组观察组对照组
患者例数78787878
术前8.72 ± 2.158.95 ± 2.3110.34 ± 2.8610.61 ± 3.02
术后7天18.43 ± 4.2726.71 ± 5.9323.56 ± 5.1834.82 ± 7.41
组内比较t值19.84326.57220.91229.156
P<0.001<0.001<0.001<0.001
组间比较t值(术后7天)9.862-10.734-
P<0.001-<0.001-

表5:两组在术前及术后第7天血清IL-6和TNF-α水平的比较(pg/mL)。 采用广义估计方程分析重复测量数据;相应的组别与时间交互作用结果已在正文中报告。

观察组对照组tP
患者例数7878--
术后1个月92.81 ± 1.5281.21 ± 2.3228.564<0.001
术后3个月96.23 ± 1.2388.51 ± 2.1425.873<0.001

表6:两组术后VF-14评分的比较。 采用广义估计方程分析重复测量数据;相应的组别与时间交互作用结果已在正文中报告。

观察组对照组tP
患者例数7878--
术后1个月93.7 ± 2.185.6 ± 2.222.341<0.001
术后3个月97.1 ± 1.491.3 ± 2.021.456<0.001

表7:两组间术后12项白内障特异性生活质量评分的比较。 采用广义估计方程分析重复测量数据;相应的组别与时间交互作用结果已在正文中报告。QOL,生活质量。总分范围为0至100,分数越高表示生活质量越好。

观察组对照组χ²P
研究眼数量7878--
黄斑水肿2(2.56)11(14.10)6.8420.009

表8:两组间术后30天内经OCT确认的黄斑水肿比较。 术后黄斑水肿定义为新出现的视网膜内囊样间隙,并伴有黄斑中心厚度较术前OCT测量值增加至少10%。数据以例数(百分比)形式表示。

补充表1:倾向性评分匹配前两组的基线特征:连续变量以均值±标准差表示,分类变量以数量表示。采用标准化均值差评估组间基线协变量的平衡性。标准化均值差的绝对值小于0.10被认为表明平衡性良好。每位患者贡献一只预设的研究眼。OSDI,眼表疾病指数;SMD,标准化均值差。请点击此处下载该文件。

补充文件 1:表 1–8 的去标识化参与者层面数据。 该 Excel 工作簿包含匹配的观察组和对照组的独立工作表,每组 78 例患者,每例患者一只预设的研究眼。数据集包括研究识别码、匹配对标识符、基线人口统计学和临床特征、术后远视力和近视力、眼表疾病指数评分、前房闪辉等级、血清白细胞介素-6 和肿瘤坏死因子-α 水平、视觉功能 14 项指数评分、白内障特异性生活质量评分以及 30 天黄斑水肿结局。在准备发布数据集之前,所有直接的患者标识信息均已删除。请点击此处下载该文件。

讨论

研究结果的解释与潜在机制

在本项回顾性队列研究中,与单纯标准术后药物治疗相比,联合使用活血化瘀疗法与更佳的术后视力、眼表疾病指数(OSDI)、房水闪辉、血清IL-6和TNF-α水平、视觉功能及生活质量结局相关。在术后30天内,观察组经光学相干断层扫描(OCT)确认的黄斑水肿事件发生率低于对照组(2.56% vs. 14.10%)。鉴于本研究为回顾性设计、非随机分组治疗以及事件数量有限,该结果不应被解读为活血化瘀疗法可降低术后黄斑水肿风险的证据。从中医理论角度,该方剂的选择基于血瘀、风、热及阴虚等病机概念。在此理论框架下,术后眼部不适与视觉障碍可被视为气血运行不畅及眼部络脉失调的表现。丹参与当归作为君药,传统上用于活血养血;红花、川芎及赤芍则用于助化血瘀、调和络脉;生地黄用于滋阴凉血。这些传统功效为方剂选择提供了临床依据;然而,本项回顾性研究并未评估或验证这些理论上的致病机制或各药材特异性作用16,17,18

临床前和药理学研究已报道,该方剂所含草药的多种成分具有抗炎、抗氧化、改善微循环以及调节血管通透性等作用。例如,既往实验研究发现丹参酮 IIA、当归多糖、红花黄色素、四甲基吡嗪和芍药总苷与炎症信号传导、氧化应激、血小板活性或血管功能相关19,20,21。这些发现为未来研究提供了可能的假设,但不应将其解读为本队列研究中已证实的作用机制。本研究中,术后第7天观察组血清IL-6和TNF-α水平分别比对照组低30.9%和32.3%,提示辅助治疗与较低的全身炎症标志物水平相关。由于未检测泪液、结膜组织、房水、NF-κB信号通路、血小板活性及眼内微循环,因此无法从这些数据推断出具体的生物学通路或直接的局部眼部效应。

白内障超声乳化术后前房炎症是影响视力预后的关键因素之一22,23。本研究中,观察组22只眼(28.2%)和对照组49只眼(62.8%)出现了轻至中度的前房闪辉。辅助治疗组前房闪辉等级较低,提示其与术后前房炎症减轻存在临床相关性。既往实验研究报道,该复方中多种成分具有对血管、微循环及NF-κB通路相关的作用,这些发现为未来机制研究提供了潜在解释方向24,25,26,27,28。然而,本研究未评估眼部血管通透性、血-房水屏障完整性、局部炎性细胞浸润、NF-κB信号通路以及眼内样本中的细胞因子浓度。因此,两组间前房闪辉的差异尚不能归因于任何特定的药理通路或血-房水屏障的直接保护作用。值得注意的是,在对照组出现严重前房闪辉的4只眼中,有2只眼(50%)发生了黄斑水肿;而观察组中无一眼出现严重前房闪辉,仅2只眼(2.56%)发生黄斑水肿。这些并发发现描述了治疗暴露、前房闪辉与黄斑水肿事件之间的关联,但并未证实血-房水屏障的保存或任何直接保护机制的存在。

变应性结膜炎与手术创伤可能共同导致术后炎症反应增强;然而,本研究并未设计用于确立局部协同生物学机制。在对照组中,血清TNF-α平均水平从术前的10.61 pg/mL上升至术后第7天的34.82 pg/mL。这一变化反映了手术后全身性炎症标志物的改变。由于未对泪液、结膜组织、房水及其他眼部样本进行分析,因此无法确定血清细胞因子变化的眼部来源及其局部生物学意义。在联合治疗组中观察到的较低血清IL-6和TNF-α水平可能与全身炎症状态的差异相一致,但根据现有数据尚无法确定其相关通路。既往实验与药理学研究已报道该复方所含多种草药成分具有抗炎、改善微循环及与NF-κB相关的作用29,30,31,32,33。然而,在本队列研究背景下,由于未直接测量血小板活性、微循环、NF-κB信号通路及局部眼部细胞因子,这些机制仍属假设性。

除了客观的炎症标志物外,本研究还纳入了VF-14和12项白内障特异性生活质量(QOL)量表,以从患者角度评估视觉功能和生活质量。术后,观察组在两项患者报告的指标中得分均更高。OSDI、VF-14、生活质量评分、血清炎症标志物、前房闪辉及黄斑水肿事件等方面的组间平行差异,表明在多个患者报告和临床领域中存在一致的模式。然而,术后泪膜稳定性、局部眼部细胞因子及潜在的中介通路并未被直接评估。因此,现有数据尚无法建立血清IL-6和TNF-α水平降低与眼表舒适度、视觉功能或黄斑结局改善之间的因果通路。

本研究的重要性主要在于对同时患有过敏性结膜炎的白内障患者这一具有临床相关性的亚组人群进行了集中评估,这类患者在术后炎症反应和眼表负担方面可能高于接受其他非复杂性白内障手术的患者。通过在倾向评分匹配队列中整合视力、眼表症状、裂隙灯检查结果、血清炎症标志物、患者报告的视觉功能和生活质量,以及光学相干断层扫描(OCT)确认的黄斑水肿事件,本研究在多个结局领域中识别出一致且具有假设生成意义的模式。这些发现虽未确立临床疗效,但提供了初步的效应估计和结局指标选择信息,有助于为此特定人群设计具备充分统计效能的前瞻性研究。

本研究存在若干局限性。首先,这是一项单中心回顾性队列研究,治疗分配并非随机,而是受到医生与患者共同决策及患者偏好的影响。单中心的研究环境可能限制研究结果的普遍适用性,而回顾性、非随机化的设计则可能引入选择偏倚。尽管倾向评分匹配改善了已测基线特征的平衡性,但无法消除与未测量因素相关的残余混杂,这些因素包括治疗偏好、健康信念、依从性、社会经济因素以及其他临床判断要素。因此,观察到的组间差异应解释为关联性,而非因果性的治疗效应。此外,在常规诊疗过程中,未对患者、治疗临床医生或临床结局评估者实施正式的盲法。因此,患者报告的结局和临床医生评估的结果可能受到期望偏倚或观察者偏倚的影响,尽管标准化的实验室操作流程和预先规定的光学相干断层扫描(OCT)标准在一定程度上降低了部分结局的主观性。此外,对于接受双眼手术的患者,仅纳入一只预先设定的研究眼,以保持统计独立性;因此,同一患者双眼之间的潜在差异未被评估。第二,尽管采用了固定基础处方、预先定义的修改标准以及集中配制与分发流程,个体化添加药物仍导致了一定程度的治疗异质性。由于本回顾性研究基于常规临床治疗,无法获得批次特异性的化学指纹图谱及标记化合物的定量分析数据。此外,本研究在设计上并未充分把握度来比较不同处方模式之间的结局差异。因此,这些处方模式仅以描述性方式报告,未进行针对具体修改方案的疗效分析。第三,随访时间仅限于3个月,无法评估活血化瘀辅助治疗的长期有效性和安全性。安全性结局系从常规医疗记录中回顾性提取,且有6名患者的第4周肝肾功能结果缺失。样本量和随访时长亦不足以检测罕见或延迟发生的不良事件。因此,未记录到严重治疗相关不良事件不应被解读为安全性的确定性证据。第四,白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)仅在血清中检测,而未分析泪液、结膜组织、房水及其他局部眼部样本。因此,这些生物标志物应被视为系统性炎症指标,当前研究结果无法确立对局部眼表细胞因子的直接调控作用,也无法建立血清细胞因子变化与眼部结局之间的机制性关联。其他可能相关的系统性和局部炎症介质,如白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-8(IL-8)、血管内皮生长因子(VEGF)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9),也未进行评估。最后,由于未设置仅使用中药的对照组,无法将活血化瘀治疗的独立贡献从标准术后药物治疗中分离出来。未来的研究应通过具有充分把握度的多中心前瞻性研究推进,研究需预先设定主要结局指标,在可行的情况下采用隐蔽的随机分配、盲法结局评估,并延长随访时间。此类研究应使用标准化的方剂组成、批次级别的质量控制、预先定义的依从性标准,并系统监测肝、肾、胃肠道、过敏及眼部不良事件。同时,需平行检测泪液或房水中的细胞因子、泪膜参数、前房炎症、视网膜厚度以及相关信号通路或微循环标志物,以验证而非假设所提出的生物学机制。更大的样本量也有助于评估相对罕见的结局,如术后黄斑水肿和严重不良事件,而预先设定的分析可能确定过敏性结膜炎严重程度或方剂调整是否影响所观察到的关联。

目前的研究结果属于探索性发现,尚不足以支持常规推荐联合使用活血化瘀疗法。对于合并过敏性结膜炎的白内障患者,标准的术后药物治疗仍应作为主要的管理策略。然而,本研究在视觉、眼表、炎症标志物、患者报告以及光学相干断层扫描(OCT)定义的结局指标中观察到的关联性具有一致性,提示该联合治疗策略值得在此类临床特征明确的亚组患者中开展正式的前瞻性评估。当前结果可能有助于为未来临床试验设计确定潜在的结局指标并估算事件发生率,特别是针对眼表疾病指数量表(OSDI)、房水闪辉、视功能指标、血清炎症标志物以及术后黄斑水肿等指标。在获得前瞻性疗效与安全性数据之前,血清IL-6和TNF-α应仅被视为探索性的全身生物标志物,不可独立用于指导治疗选择或术后管理。

在这一单中心回顾性队列研究中,联合使用活血化瘀疗法相较于单纯标准术后药物治疗,与更佳的术后临床及患者报告结局、更低的血清IL-6和TNF-α水平以及更少的30天内黄斑水肿事件相关。由于治疗分配非随机,且无法排除残余混杂因素的影响,这些发现尚不能确立该疗法的有效性、因果关系或黄斑水肿风险的降低。血清细胞因子结果并未证明其对眼部局部的调节作用,或涉及IL-6、TNF-α、微循环或血-房水屏障的机制。尽管未记录到严重的治疗相关不良事件,但现有的回顾性安全性数据不足以确立其安全性,也无法支持在临床实践中常规推荐。上述关联性有待通过充分把握度的多中心前瞻性随机对照试验加以验证,此类试验应纳入标准化的中药质量控制、更长的随访时间、系统性的安全性监测,以及对眼部局部生物标志物和机制性终点的预先设定评估。

披露

作者声明不存在任何竞争利益。

致谢

本工作由河北省中医药管理局科学研究计划项目(项目编号:2023176)资助。  

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
AcrySof IQ 非球面可折叠人工晶状体爱尔康有限公司SN60WF.215;https://accessgudid.
https://www.nlm.nih.gov/devices/00380655093221
型号 SN60WF(屈光度特异性目录后缀);白内障超声乳化吸除术后植入的可折叠后房型人工晶状体;晶状体屈光度根据个体情况选择。
当归中国台湾金兴县医院中医科药房https://ydz.chp.org.cn/药典级粗提药材;固定基础配方中含12 g。
BD Vacutainer SST 血清分离管,5 mLBecton, Dickinson and Company367986含凝血活化剂和聚合物凝胶的血清分离管;每次评估时采集3 mL静脉血。
红花中国台湾金兴县医院中医科药房https://ydz.chp.org.cn/药典级粗提药材;固定基础方中含6 g。
离心机 5702Eppendorf SE5702000010用于血清分离的台式低速离心机,离心15 min。
川芎中国台湾金兴县医院中医科药房https://ydz.chp.org.cn/药典级粗提药材;固定基础配方中含10 g。
Claritin 氯雷他定片,10 mg拜耳医药保健有限责任公司NDC 11523-0800-2作为标准术后治疗方案的一部分,每日口服一次,持续4周。
Tumbling E ETDRS 远距离视力表,4-5 米Good-Lite Co.SKU 500090用于在标准光照条件下于5 m处进行远视力评估。
人白细胞介素-6 ELISA试剂盒Invitrogen,Thermo Fisher ScientificBMS213-2用于定量血清白细胞介素-6的96测试夹心ELISA试剂盒;每个样本均设复孔检测。
人肿瘤坏死因子-α ELISA试剂盒Invitrogen,Thermo Fisher ScientificBMS223-4用于定量血清肿瘤坏死因子-α的96测试夹心ELISA试剂盒;每个样本均设复孔检测。
HYLO COMOD 玻璃酸钠滴眼液,0.1%,10 mLURSAPHARM Arzneimittel GmbHPZN 00495970每日4次,连续4周使用不含防腐剂的透明质酸钠滴眼液。
IBM SPSS Statistics,版本 26.0IBM 公司https://www.ibm.com/support/pages/ibm
spss 统计 26 文档
用于数据管理和统计分析;RRID:SCR_016479。
INFINITI 视觉系统Alcon Manufacturing, Ltd.https://www.accessdata.fda.gov/scripts/
cdrh/cfdocs/cfpmn/pmn.cfm?id=K120912
用于白内障手术的超声乳化平台。
忍冬花中国台湾金兴县医院中医科药房https://ydz.chp.org.cn/药典级粗提生药;结膜充血明显时加入15 g。
Multiskan FC 微孔板光度计赛默飞世尔科技51119000用于ELISA终点测定的吸光度酶标仪。
盐酸奥洛他定滴眼液,0.1%Gland Pharma LimitedNDC 68083-477-01术前每日给药两次,持续至少2周,以稳定过敏性结膜炎。
麦冬中国台湾金兴县医院中医科药房https://ydz.chp.org.cn/药典级生药;阴虚型持续性眼干者加用10 g。
赤芍中国台湾金兴县医院中医科药房https://ydz.chp.org.cn/药典级粗提药材;固定基础配方中含10 g。
近视力检查卡精准视觉SKU 2841在标准光照条件下,于33 cm处使用的近视力表。
R 统计软件,版本 4.3.1R 统计计算基金会https://stat.ethz.ch/pipermail/
r-announce/2023/000694.html
用于倾向评分匹配和统计分析;RRID:SCR_001905
地黄根中国台湾金兴县医院中医科药房https://ydz.chp.org.cn/药典级粗提药材;固定基础配方中含15 g。
丹参根中国台湾金兴县医院中医科药房https://ydz.chp.org.cn/药典级粗提药材;固定基础配方中含15 g。
防风中国台湾金兴县医院中医科药房https://ydz.chp.org.cn/药典级粗提药材;眼部瘙痒明显时加入10 g。
玄参中国台湾金兴县医院中医科药房https://ydz.chp.org.cn/药典级粗制草药;阴虚型持续性眼干者加15克。
黄芩中国台湾金兴县医院中医科药房https://ydz.chp.org.cn/药典级粗提草药;结膜充血明显时加入10 g。
BQ 900 裂隙灯生物显微镜Haag-Streit AGhttps://haag-streit.com/zh/products/categories
/常规诊断/裂隙灯/bq-900
用于术后裂隙灯检查及房水闪辉分级。
CIRRUS 5000 光谱域光学相干断层扫描系统卡尔蔡司医疗技术股份公司https://www.zeiss.com/meditec/zh-cn/
产品/光学相干断层扫描
-devices/cirrus-500-5000.html
用于 6 × 6 mm 黄斑立方体扫描及术后黄斑水肿评估
妥布霉素 0.3% 和地塞米松 0.1% 滴眼液博士伦公司NDC 24208-295-05每日给药四次,作为术后4周治疗方案的一部分,每周逐渐减量。
刺蒺藜果实中国台湾金兴县医院中医科药房https://ydz.chp.org.cn/药典级粗提药材;眼部瘙痒为主时加入10 g。
Forma 900 系列超低温冰箱,型号 905赛默飞世尔科技

 https://knowledge1.thermofisher.com/
实验室设备/冷藏系统/冷藏存储
设备操作手册/超低温冰箱
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7000902 - Forma 900 系列超低温冰箱 - 用户手册

Model 905;用于储存血清等分试样 −80 °C 直至分析前。

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