利福平通过诱导酶活性显著降低华法林的抗凝效果，因此需要仔细调整剂量并监测国际标准化比值（INR）。本病例报告描述了一例在药师指导下同时接受利福平与华法林治疗患者的管理过程，重点介绍了在此类临床挑战性药物相互作用期间维持治疗性抗凝的实用策略。
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利福平通过诱导酶活性显著降低华法林的抗凝效果，因此需要仔细调整剂量并监测国际标准化比值（INR）。本病例报告描述了一例在药师指导下同时接受利福平与华法林治疗患者的管理过程，重点介绍了在此类临床挑战性药物相互作用期间维持治疗性抗凝的实用策略。
华法林的管理具有挑战性，因为其抗凝效果受到药物相互作用和个体差异的影响。利福平是细胞色素P450酶的强效诱导剂，可显著降低华法林的疗效，因此需要进行系统监测和个体化剂量调整。
本报告旨在描述对同时接受华法林和利福平治疗的患者维持治疗性抗凝的临床管理策略，重点包括国际标准化比值（INR）监测、剂量调整以及由药师主导的管理措施。
我们报告一例64岁中国男性慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者的临床病例，该患者需长期接受华法林治疗，随后接受了含利福平的抗结核治疗。回顾性分析了该患者的临床病程、国际标准化比值（INR）变化、华法林剂量调整及安全性结局。在联合使用利福平期间，实施了由药师支持的结构化监测方案。
开始使用利福平后，患者的华法林需求量从每日1.5 mg增加至每日4.5 mg，增幅约为200%。在治疗初期每周监测国际标准化比值（INR）两次，随后每周监测一次，直至INR稳定。经过约2个月的调整，患者达到目标治疗范围（INR 2–3），期间未发生血栓栓塞事件或严重出血并发症。
利福平与华法林联合使用需要个体化管理，而非固定的剂量调整策略。在此类具有临床意义的药物相互作用期间，频繁监测国际标准化比值（INR）、及时调整剂量以及药师的参与，有助于安全维持抗凝治疗。
华法林是一种属于香豆素衍生物类的抗凝药物。其作用机制是通过干扰维生素K转化为其2,3-环氧形式（即维生素K环氧化物），从而减少维生素K依赖性凝血因子（凝血因子II、VII、IX和X）的生成1。由于华法林可口服且在治疗血栓栓塞性疾病（如静脉血栓栓塞）方面有效，同时适用于需进行心脏瓣膜置换术的患者以及心房颤动患者，因此已成为临床实践中最常处方的口服抗凝药物之一。由于华法林的治疗有效窗较窄，容易发生多种药物与食物之间的相互作用，且不同患者达到治疗效果所需的剂量差异显著（最高可达10倍）2。此外，细胞色素P450 2C9（CYP2C9）和维生素K环氧化物还原酶复合物亚单位1（VKORC1）的多态性是导致所需华法林剂量个体差异的部分原因，因为这些基因多态性会影响华法林的代谢过程及其敏感性；它们至少部分解释了某些人群相较于其他人群需要较低基础剂量的现象3。前述药代遗传学因素主要影响华法林初始剂量的确定，而非影响药物相互作用中华法林的定性效应。
利福平（rifampicin，也称rifampin）是一种用于治疗结核病（TB）的一线抗生素4。作为一种强效的肝细胞色素P450酶（尤其是CYP3A4和CYP2C9）及P-糖蛋白转运体诱导剂，利福平会加快许多与其同时服用药物的消除速率
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本病例报告中涉及人类受试者的全部操作均遵循相关机构和/或国家研究委员会的伦理标准，以及1964年《赫尔辛基宣言》及其后续修订版本或同等伦理标准。由于本报告仅描述常规临床诊疗，未涉及实验性干预，机构审查委员会豁免了伦理审批。已获得患者签署的关于发表本病例报告及任何附带数据的知情同意书。
1. 患者基线评估
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利福平治疗期间的抗凝反应
在开始使用利福平之前，该患者接受华法林治疗，剂量为每日1.5 mg（每周10.5 mg），国际标准化比值（INR）目标范围为2.0–3.0，抗凝状态稳定。在启动含利福平的抗结核治疗后，患者对华法林的需求量逐渐增加，反映出利福平通过诱导酶活性导致抗凝药物暴露量降低。
华法林维持剂量增加至4.5 mg/天（31.5 mg/周），与利福平暴露前的基础剂量相比，增加了约200%。在药师支持的国际标准化比值（INR）监测和个体化剂量调整后，联合使用利福平治疗约2个月后，INR逐渐恢复并维持在治疗范围内（2.0–3.0）（图1）。
图1展示了随访期间利福平开始用药、华法林剂量递增与国际标准化比值（INR）变化之间的时间关系。观察到的模式与利福平诱导的酶活性增强所预期的延迟起效以及抗凝反应的逐渐稳定过程一致。
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利福平与华法林的相互作用是一个重要的临床挑战，因为利福平可通过诱导代谢酶显著降低抗凝疗效。华法林由两种对映异构体组成，其中S-华法林主要经CYP2C9代谢，R-华法林则主要由CYP1A2和CYP3A4代谢。利福平可诱导这些代谢通路，导致华法林清除率升高，抗凝活性下降6,7,8。酶诱导作用通常在开始使用利福平后1–2周内出现，在停药后随着酶的更新恢复至基线水平而逐渐消退9,13。
在此情况下，患者在开始使用利福平前的华法林剂量为1.5 mg/天，在联合治疗期间增加至4.5 mg/天，剂量增幅约为200%。剂量上调的时间以及随后国际标准化比值（INR）的稳定情况，与利福平介导的酶诱导所预期的药代动力学特征相符，而非人群特异性效应所致。
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作者声明，他们与本工作无任何利益冲突。在撰写稿件期间，作者仅使用人工智能（AI）辅助工具进行语言润色和提高可读性。所有科学内容、数据分析和结论均由作者独立审查并核实。
作者感谢患者及其家属同意发表本病例报告。作者还感谢参与患者监测和抗凝管理的临床药学团队所提供的支持。
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| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| CHA2DS2- VASc评分 | 欧洲心脏病学会指南资源 | https://www.escardio.org | 心房颤动中血栓栓塞风险的评估 |
| 计算机断层扫描仪 | 中国–日本友好医院放射科 | 机构设备 | 肺结核的诊断与随访评估 |
| 依诺肝素钠注射液 | 赛诺菲 | 产品信息：https://www.sanofi.com | 华法林临时中断期间的桥接抗凝治疗 |
| GraphPad Prism | GraphPad Software LLC | https://www.graphpad.com | 图片准备与可视化 |
| HAS-BLED评分 | 欧洲心脏病学会指南资源 | https://www.escardio.org | 出血风险评估 |
| 国际标准化比值（INR）测定 | 中国实验室部门–日本友好医院 | 机构实验室规程 | 监测抗凝强度 |
| Microsoft Excel | 微软公司 | https://www.microsoft.com | 数据记录与临床时间线整理 |
| 利福平胶囊 | 中国浙江沙培赛制药有限公司 | 产品信息可从制造商处获取 | 抗结核治疗与酶诱导暴露 |
| 结核分枝杆菌痰培养 | 中国临床微生物学实验室–日本友好医院 | 机构实验室规程 | 结核病诊断的确认 |
| 华法林钠片 | Orion Corporation，芬兰 | 产品信息：https://www.orionpharma.com | 长期抗凝治疗与剂量调整 |
| WHO出血评分标准 | 世界卫生组织 | >https://www.who.int | 出血并发症的评估 |
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