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网络药理学、GEO转录组学及真武汤合五苓散治疗慢性心力衰竭的分子对接研究

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2026年9月11日

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1National Clinical Research Center for Traditional Chinese Medicine in Cardiovascular Diseases, Xiyuan Hospital

本文内容

摘要

本研究结合基于网络的靶点映射、GEO表达数据和分子对接，对与慢性心力衰竭中真武-五苓组合相关的候选药物进行排序。

摘要

真武汤联合五苓散用于治疗慢性心力衰竭（CHF），但其分子机制尚未完全阐明。本研究整合基于网络的靶点映射、基因表达综合数据库（GEO）转录组数据以及分子对接技术，以优先筛选候选靶点和通路。从药理学和化学数据库中获取八味药材的化合物记录，并进行化合物及靶点筛选。从六种疾病相关资源中整理CHF相关基因，并利用蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络和功能富集分析考察其与方剂相关靶点的交集。GSE5406提供了心力衰竭与非衰竭心肌样本的基因表达数据。该分析流程共获得89个筛选后的化合物、314个非冗余化合物靶点和2,515个CHF相关靶点，其中包含143个共有基因。在疾病-靶点网络中，AKT1、IL6、TNF、SRC和ESR1排名最高。表达分析鉴定出1,348个差异表达基因（DEGs），并选择HSP90AA1和STAT1作为转录组学核心候选基因。富集术语主要聚集于缺氧、循环系统、TNF相关信号通路、PI3K-Akt和MAPK通路。分子对接结果显示代表性成分-靶点对的预测结合能均为负值；其中STAT1与泽泻醇C的结合能最低，为-9.2 kcal/mol。上述结果提出了可验证的计算假说，并为后续实验验证提供了优先候选靶点。

引言

心力衰竭（CHF）是一种由心肌结构或功能异常引起的异质性综合征。此类改变可影响心室充盈或收缩射血功能，并常伴有肺部或全身充血。典型症状包括呼吸困难、乏力和液体潴留1。一项对中国1990年至2023年全球疾病负担数据的回顾性分析显示，过去三十年中，新诊断CHF的全国患病率上升了208.4%2。

在中医理论中，慢性心力衰竭（CHF）对应于心源性水肿、喘证和全身性水肿。其发病机制通常被描述为“本虚标实”：阴、阳、气的亏虚构成内在的病理基础，而水液内停和血瘀则表现为外在的实证。因此，中医治疗强调温阳、利水、通脉和化瘀。

真武汤与五苓散联合使用是临床管理慢性心力衰竭（CHF）的经典中药策略。真武汤具有温阳利水的作用，而五苓散则可扶助阳气、调节水液代谢。两方合用，可能增强温阳作用并祛除体内湿邪。临床证据表明，该组合可缓解症状、改善心脏功能指标，并延缓CHF的进展3。我们首先利用网络药理学方法绘制了药方成分与CHF候选靶点之间的关系，随后通过分子对接对选定的成分-靶点相互作用进行排序。接着，利用GEO数据库获得的基因表达谱将网络中的候选靶点置于心肌疾病背景下，并分析其下游信号通路。本研究提供了一个假设生成的计算框架，可用于优先筛选后续实验验证的候选成分；但并未确立该组合的临床疗效或已验证的作用机制。

方案

本研究分析了公共数据库资源，未涉及新的人类参与者、人类样本或动物实验。本研究中使用的所有数据库、网络资源、软件、分析包、可视化工具、分子对接工具及其他计算资源，连同其详细信息，均列于材料表中。

方剂组成与植物来源
八种不同的生药根据当前植物学和药典命名法对应如下：附子，为毛茛科植物乌头 Aconitum carmichaelii Debeaux 的子根加工品；茯苓，为多孔菌科真菌茯苓 Wolfiporia cocos (F.A.Wolf) Ryvarden & Gilb. 的菌核；白术，为菊科植物白术 Atractylodes macrocephala Koidz. 的根茎；白芍，为毛茛科植物芍药 Paeonia lactiflora Pall. 的根；生姜，为姜科植物姜 Zingiber officinale Roscoe 的新鲜根茎；泽泻，为泽泻科植物泽泻 Alisma orientale (Sam.) Juzep. 的块茎；猪苓，为多孔菌科真菌猪苓 Polyporus umbellatus (Pers.) Fr. 的菌核；以及桂枝，为樟科植物肉桂 Cinnamomum cassia (L.) J.Presl 的嫩枝。处方组成为：附子 9 g、茯苓 12 g、白芍 9 g、白术（炒白术）12 g、生姜 9 g、猪苓 9 g、泽泻 15 g、桂枝 6 g；对应比例为 3:4:3:4:3:3:5:2。附子按炮制品处理。本研究为完全计算机模拟研究：未制备、购买、化学分析或施用任何汤剂批次。因此，生产商、批号、批次特异性加工记录和凭证标本不适用；克数用于定义方剂组成和相对比例，而非实验暴露量。茯苓和白术为两方共有。植物学名称和药用部位术语已参照《中华人民共和国药典》2025年版4进行核对。

真武汤与五苓散活性成分筛选及靶点预测
分别查询TCMSP数据库中记载的真武汤与五苓散所含化合物，包括附子、茯苓、白术、白芍、生姜、泽泻、猪苓及桂枝。初步筛选要求口服生物利用度（OB）不低于30%且类药性（DL）不低于0.18。若无法获取简化分子线性输入规范（SMILES）记录，则从公共化学数据库中检索相应结构。对SMILES记录的理化性质及类药性进行评估。当化合物分子量≤500、脂溶性≤5、氢键供体≤5、氢键受体≤10，且Lipinski、Ghose、Veber、Egan和Muegge五类规则集中至少三项为阳性，同时预测胃肠道吸收为高时5，该化合物通过二次筛选。对符合条件的结构进行靶点预测，仅纳入预测概率>0.02的结果至靶点列表。在中药-化合物-靶点层面整合TCMSP与靶点预测记录，合并重复标识符，并将基因名称标准化为官方基因符号。

去重后产生了646个候选关联；排除了71行未映射到官方基因符号的数据，剩下575个标准化关联。独立的草药层面整合产生了314个非冗余靶基因。化合物和靶点的筛选标准得到了TCMSP和SwissTargetPrediction源文献6,7的支持。

慢性心力衰竭疾病靶点的筛选
从 GeneCards、OMIM、TTD、DisGeNET、DrugBank 和 PharmGKB 数据库下载了与慢性心力衰竭相关的基因条目。疾病检索使用了四个短语：心力衰竭、充血性心力衰竭、舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭。对于 GeneCards，排除了相关性评分低于 0.20 的条目。去除重复标识符后，整合了来自六个数据库的靶点集合，同时保留了每条记录的来源数据库。所有筛选出的基因名称均标准化为官方基因符号。使用维恩图可视化方剂与慢性心力衰竭靶点列表之间的重叠部分。共享的标识符被视为方剂相关的慢性心力衰竭候选靶点。

TCMSP 数据库检索日期为 2026 年 2 月 7 日；SwissTargetPrediction、GeneCards、OMIM 和 DisGeNET 数据库检索日期为 2026 年 2 月 10 日；PharmGKB、TTD 和 DrugBank 数据库检索日期为 2026 年 2 月 12 日。疾病查询词输入为心力衰竭、充血性心力衰竭、舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭；在数据库支持的情况下，将搜索范围限制为智人。检索到的条目在去重前已统一为标准官方基因符号。

蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络的构建与核心靶点的筛选
将共享靶点标识符在 STRING 数据库中查询以进行 PPI 分析。查询使用智人（Homo sapiens）的相互作用数据，置信度截止值设定为大于 0.9。孤立节点被排除，所得的 STRING 相互作用数据用于网络可视化和拓扑分析。候选枢纽节点根据网络拓扑结构进行排序。计算了介数中心性、接近中心性、度中心性和特征向量中心性作为网络描述符。度中心性是主要的排序变量，保留度值最高的五个靶点作为候选枢纽。

基因水平分析采用官方基因符号，包括 AKT1、IL6、TNF、SRC、ESR1、BCL2、CASP3、PPARG、PTGS2 和 MMP9；仅在需要明确含义时，才完整书写蛋白质名称。初始 PPI 网络在可视化专用过滤前包含 143 个节点和 584 条相互作用记录；经过网络处理后，该图包含 143 个节点和 292 条边。

药物-疾病-成分-靶点网络的构建
完成名称标准化后，整合网络数据，并用于构建药物-疾病-成分-靶点关系图。

GO 与 KEGG 富集分析
将候选的 CHF 靶点列表提交至 Metascape 进行功能注释和通路富集分析。分析针对智人（Homo sapiens）进行。原始 p 值截止值设定为 0.01，最小重叠数为 3，最小富集分数为 1.5。生成了 GO 条形图和 KEGG 气泡图用于可视化。使用包含 143 个基因的输入集进行基因本体生物过程（GO-BP）、分子功能（GO-MF）和 KEGG 富集分析。分析阈值设定为原始 p < 0.01，最小重叠数 3，最小富集分数 1.58。GO-CC 分析基于一个包含 60 个基因的命中列表，对照一个包含 30,230 个基因的文库进行。由于此输入与用于 BP、MF 和 KEGG 分析的 143 个基因输入不同，GO-CC 结果被单独报告，并未与其他类别进行定量合并。

基于 GEO 数据库筛选心力衰竭相关靶点
使用 GSE5406 数据集9进行差异表达分析。该系列包含 210 个心肌样本：108 个缺血性心肌病样本，86 个特发性扩张型心肌病样本，以及 16 个非衰竭供体对照样本。GEO 记录显示平台为 GPL96，即 Affymetrix Human Genome U133A Array。系列矩阵数据已进行稳健多阵列平均（RMA）标准化。在匹配平台注释后，移除了没有对应 SYMBOL 注释的探针，并在进行 limma 拟合前应用了 rowSums(expression > 0.5) ≥ 3 的条件。组别水平定义为 Control、DCM 和 ICM，采用无截距设计矩阵（~0 + group）以及对比组 (DCM+ICM)/2-Control、DCM-Control 和 ICM-Control。差异表达定义为校正后的 p 值 < 0.05 且 |log2(倍数变化)| > 0.3。由于所有样本均在同一个 GEO 系列中处理，且无独立的批次变量可用，因此未引入批次校正项。使用热图和火山图可视化差异表达结果。对差异表达基因进行蛋白质-蛋白质相互作用分析，随后进行基于网络的枢纽基因排序。对选定的靶点和处方化合物进行了分子对接和构象可视化。

GEO记录将该平台标识为GPL96，即Affymetrix Human Genome U133A Array。组别水平定义为Control、DCM和ICM，采用无截距设计矩阵（~0 + group）以及对比组(DCM+ICM)/2-Control、DCM-Control和ICM-Control。该系列矩阵已进行稳健多芯片平均（RMA）归一化；在与平台注释匹配后，移除了SYMBOL注释缺失的探针，代码在limma拟合前应用了rowSums(expression > 0.5) ≥ 3的条件。由于所有样本均在同一个GEO系列内处理，且无独立的批次变量可用，因此未引入批次校正项。

分子对接验证
每种受体的三维 PDB 结构均从 RCSB 蛋白质数据库获取。通过移除结晶水和非受体配体来准备蛋白质结构。五种最高度值化合物的结构数据文件 (SDF) 结构从公共化学数据库获取。

用于对接的受体结构包括 AKT1/1H10（A 链，1.40 Å，4IP）、IL6/1ALU（A 链，1.90 Å，TLA）、TNF/1A8M（A 链，2.30 Å，无共结晶配体）、SRC/1A09（A 链，2.00 Å，无配体）、ESR1/1A52（A 链，2.80 Å，EST）、STAT1/1BF5（A 链，2.90 Å，无配体）以及 HSP90AA1/3OWB（A 链，2.05 Å，BSM）。针对每个测试对指定了中心、盒子尺寸和随机种子。搜索盒的定义旨在涵盖受体，以进行探索性全局对接。

受体和配体文件使用对接准备工具进行准备。水分子被删除，并向受体结构添加了极性氢。SDF 配体被转换为 PDB 格式，然后在导出为 PDBQT 格式前进行去水化和加氢处理。准备好的受体-配体文件被分配给对接模型。PDBQT 文件被载入 AutoDock Vina。执行 Vina 运行并记录得分。得分低于 -5 kcal/mol 被视为相对更有利，得分低于 -7 kcal/mol 则被视为预测相互作用更强10；这些并非实验阈值。预测得分最佳的三个复合物被选作可视化分析。

未指定搜索深度或输出模式覆盖参数，因此使用了文档中记载的命令行默认值：详尽度 8 和最多 9 种模式。使用了配对特定的随机种子，并选择模式 1（得分最高的返回构象）进行代表性可视化。HSP90AA1 输出文件分配得到确认，因为每个模式 1 的得分都与对接得分矩阵中对应的 HSP90AA1 值匹配。未进行分子动力学模拟，因此这些得分仅为探索性的计算预测。

结果

真武汤联合五苓散的活性成分及作用靶点
获得了每味药材的成分-靶点记录。各药材对应的作用靶点数量分别为：制附子，178个；茯苓，21个；白术，18个；白芍，86个；生姜，127个；泽泻，96个；猪苓，4个；桂枝，45个。经过基因符号标准化和去重后，整合得到该复方相关的非冗余靶基因共314个。二氢辣椒素的药材归属信息来源于数据库标注，而非对其植物来源的确认。

获取心力衰竭相关疾病靶点
在六种疾病资源中，共收集到3,563条心力衰竭原始靶点记录。分布情况如下：GeneCards提供2,000个靶点，OMIM提供973个，PharmGKB提供17个，TTD提供83个，DisGeNET提供459个，DrugBank提供31个。经去重处理后，共获得2,515个唯一的心力衰竭相关靶点。对两个靶点列表进行比较，发现心力衰竭相关基因与真武汤联合五苓散作用靶点之间存在143个交集靶点，如图1所示。

蛋白质相互作用网络的构建
所得的蛋白质相互作用图谱包含143个节点和292条边（平均度数为4.08）。度数最高的五个节点分别为AKT1、TNF、IL6、SRC和ESR1。这些节点被保留作为后续方剂-慢性心力衰竭（formula-CHF）分析的候选枢纽节点（图2）。在此分析中，候选枢纽节点根据其在指定网络中的度数进行优先排序。高连接性用于候选节点的筛选，但并不解释为具有因果重要性或治疗有效性的证据。

药物-疾病-成分-靶点网络分析
最终的网络图包含 384 个节点和 615 条边。其中，节点度数定义为与该节点直接相连的边的数量。表 1 列出了在包含 384 个节点和 615 条边的药物-疾病-成分-靶点网络中按度值排序的前十个靶点；而包含 143 个节点和 292 条边的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络则在 图 2 中单独展示。图 3 展示了相应的药物-疾病-成分-靶点网络图。在网络图中，正六边形代表单味中药中的活性成分，菱形代表药物治疗靶点。

GO 富集分析
对143个共有靶点进行了基因本体（Gene Ontology）分析。该分析共鉴定出1,647个生物过程（BP）术语和188个分子功能（MF）术语；细胞组分（CC）部分以描述性方式保留，具体解释见下文。所有富集术语按 -log10(p) 值从高到低排序，并选取每个GO类别中排名前十的术语用于可视化展示。BP术语主要富集于细胞对缺氧的响应、对氧水平降低的响应、血液循环、对氧水平变化的响应以及循环系统相关过程。描述性CC部分显示了小窝、富含ficolin-1的颗粒腔、质膜脂筏、膜微区以及内分泌腔；未声明行级别的CC统计结果。MF术语主要包括支架蛋白结合、蛋白酪氨酸激酶活性的调控、血红素结合以及蛋白激酶活性的调控。每个GO类别中排名前十的富集术语已在图4中可视化呈现。由于GO-CC分析所使用的输入基因数量与143个基因的BP/MF/KEGG分析不同，因此各分类结果被分别报告，未进行定量合并。

KEGG 富集分析
对143个共有靶基因进行了KEGG分析。富集最显著的通路包括MAPK、PI3K-Akt、癌症相关通路、病毒感染通路、结核病、甲型流感、AGE-RAGE、脂质/动脉粥样硬化以及麻疹（图5）。

基于GEO数据库的心力衰竭差异表达基因筛选
在GEO数据库中以“heart failure”为关键词进行检索，利用R语言中的limma软件包比较心力衰竭组与非心力衰竭组。筛选阈值设定为校正后p值<0.05且|log2(倍数变化)|>0.3。分析共获得1,348个差异表达基因，其中568个基因上调，780个基因下调。火山图展示了基因差异表达结果，热图则呈现了两组间基因表达模式的差异（图6，图7）。

首先将差异表达基因（DEGs）与从疾病数据库中获取的疾病相关基因取交集，得到407个重叠的疾病基因。随后将这些基因与药物靶点基因取交集，获得18个共同基因。对这18个基因进行蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）分析，构建出包含18个节点和10条相互作用边的网络。在所有节点中，HSP90AA1和STAT1的度值最高。这两个转录组学枢纽候选基因与五种优先筛选的化合物进行分子对接：β-谷甾醇、阿利索尔C、苯甲酰乌头碱、二氢辣椒素和山奈酚。所有测试组合的Vina评分均为负值；其中STAT1与阿利索尔C的结合得分最低（-9.2 kcal/mol），且所有来自GEO数据的配对得分均低于-5 kcal/mol。这些数值为比较性的对接预测结果，不能用于确定结合亲和力、活性或生物学效应。

分子对接结果
采用分子对接方法，将优先筛选的成分与通过网络分析和 GEO 分析获得的充血性心力衰竭（CHF）相关核心靶点进行比较。这些靶点包括从疾病数据库挖掘得到的 AKT1、IL6、TNF、SRC 和 ESR1，以及来自 GEO 数据的枢纽基因 HSP90AA1 和 STAT1。对接过程详见“实验方案”部分。表 2 总结了来自两种分析来源的优先化合物与 CHF 相关靶点之间的预测得分矩阵。alisol C 与 AKT1 和 SRC 的对接得分均低于 -7 kcal/mol，而苯甲酰乌头胺对 TNF、AKT1 和 SRC 的对接得分也低于该阈值。所有基于 GEO 筛选出的枢纽基因与化合物组合的对接得分均低于 -5 kcal/mol。在所有配体-靶标组合中，STAT1 与 alisol C 的对接得分最负（-9.2 kcal/mol），其次为与苯甲酰乌头胺的组合（-8.7 kcal/mol），表明在所测试的复合物中，该组合具有最负的预测得分，但并非实验测得的亲和力。

数据可用性：
本研究分析了公开可用的数据。转录组系列 GSE5406 可从 NCBI 基因表达综合数据库（GEO）获取，登录号为 GSE5406。本研究生成并保留的所有数据及分析记录均提供在补充原始数据文件夹中（补充文件 1）。其中包含化合物与靶点审核数据、靶点来源数据、PPI 网络文件、验证过的富集数据、GSE5406 分析代码、分子对接输入文件、输出结果、配置参数和日志文件、对接可视化结果，以及文件清单和图例说明。

figure-results-1
图1：药物与疾病靶点的维恩图。 蓝色区域表示真武汤联合五苓散的靶点，黄色区域表示慢性心力衰竭（CHF）相关靶点，重叠区域表示两者共有的143个共同靶点。数字表示靶点数量及其百分比。请点击此处查看该图的放大版本。

figure-results-2
图 2：PPI 网络。 节点的颜色和大小表示其度值，较大且颜色较深的红色节点代表度值较高的靶点。灰色边表示高置信度的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）连接。未显示孤立节点。 请点击此处查看该图的放大版本。

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图3：药物-疾病-组分-靶点网络。 节点颜色表示八类草药组；节点形状区分草药、组分和靶点；节点大小表示度值；灰色边线表示草药-组分和组分-靶点之间的关联。请点击此处查看该图的放大版本。

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图4：GO 富集分析。绿色、橙色和紫色条形分别代表生物过程（BP）、细胞组分（CC）和分子功能（MF）。条形高度表示富集得分，每类中排名前十的条目已显示。CC 分析使用了包含60个基因的命中列表，而 BP 和 MF 分析则使用了包含143个共有靶基因的输入列表；因此，这些类别仅作描述性展示，未进行定量合并。请点击此处查看该图的放大版本。

figure-results-5
图5：KEGG 富集分析。 圆点位置表示富集比率，圆点大小表示基因数量，颜色表示 -log10(p) 值，颜色越深表示 p 值越小。请点击此处查看该图的放大版本。

figure-results-6
图6：差异表达基因的火山图。 红点表示在指定阈值下上调的基因，蓝点表示下调的基因。纵轴为 -log10(校正后p值)，横轴为 log2(倍数变化)，虚线表示校正后p值 < 0.05 且 |log2(倍数变化)| > 0.3。请点击此处查看此图的放大版本。

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图7：差异表达基因的热图。 该热图显示了前50个差异表达基因（DEGs）；红色和蓝色分别表示经行标准化后相对较高的表达和相对较低的表达。顶部注释标明了对照组、特发性心肌病组和缺血性心肌病组。请点击此处查看此图的放大版本。

蛋白名称基因符号程度
AKT丝氨酸/苏氨酸激酶1AKT194
白细胞介素-6IL691
肿瘤坏死因子TNF91
SRC原癌基因，非受体酪氨酸激酶SRC78
雌激素受体1ESR177
B细胞淋巴瘤/白血病-2BCL274
半胱天冬酶3CASP372
过氧化物酶体增殖物激活受体γPPARG70
前列腺素内过氧化物合酶2PTGS269
基质金属蛋白酶9MMP968

表1：核心基因及其度值。 度值来源于包含384个节点、615条边的药物-疾病-组分-靶点网络，而非独立的包含143个节点、292条边的蛋白质相互作用网络。使用官方基因符号。

靶基因β-谷甾醇泽泻醇C苯甲酰乌头碱二氢辣椒素山奈酚
AKT1-6.2-7.0-7.2-4.8-5.9
IL6-5.7-6.6-6.1-4.0-4.6
TNF-5.5-6.8-7.6-5.0-6.3
SRC-5.2-8.0-8.0-5.6-6.9
ESR1-3.2-6.7-7.9-4.3-3.2
STAT1-6.1-9.2-8.7-5.3-8.6
HSP90AA1-6.4-6.9-7.1-5.4-7.3

表2：分子对接打分。 数值为预测的对接打分（单位：kcal/mol）；在本次运行中，负值越小表示预测的结合构象越有利，但并不表示生物学上的亲和力或活性。

补充文件 1：补充原始数据文件夹。 请点击此处下载该文件。

讨论

慢性心力衰竭（CHF）需要长期的临床管理，通常涉及复杂的药物治疗方案。王JX和张S11及其他学者的研究表明，长期联合使用常规药物治疗可能会降低患者的用药依从性。依从性差会增加再住院风险以及不良情绪反应的发生风险。目前可用的药物主要集中在控制症状和延缓心室重构。《2023年中国心力衰竭管理指南》12建议，在近期心力衰竭恶化的患者中，可在指南指导的药物治疗（GDMT）基础上加用可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂维利西呱。然而，心力衰竭的管理仍面临多项挑战。心肌细胞为终末分化细胞，再生能力有限，因此心肌损伤常呈不可逆进展。现有药物主要作用在于延缓心肌纤维化和心室重构，而非完全逆转已形成的心脏结构损害。

在中医理论中，慢性心力衰竭（CHF）的发病机制与气血失调密切相关。《心力衰竭中医病名专家共识》13将“心水”（心脏水肿）和“肺饮”（肺部水液潴留）定义为CHF的标准中医病名。这两个方剂均具有温阳利水的作用，但其传统适应证强调不同的病变部位和证候类型。传统上，真武汤用于脾肾阳虚所致的阳虚水停证。该方首载于《伤寒论》第82条和第316条14，原用于治疗太阳病误汗致阳气损伤的阳虚证，以及少阴病阳虚水泛证。真武汤所针对的基本病机为肾阳不足、水饮泛溢。其传统功效描述为温补肾阳、行气化水。《金匮要略》14亦记载真武汤可用于治疗溢饮，因其肢体沉重、疼痛的表现与该方的主治范围相符。五苓散则见于《伤寒论》第71、72、73、74及141条，主要用于太阳腑证之膀胱蓄水证。其病机为太阳表邪未解，水液停聚于下焦，三焦气化失司，津液输布失常。临床上表现为口渴欲饮而小便不利。严重时，水湿过度积聚，阻碍三焦气机，水气上逆，饮水后即呕吐。因此，五苓散的功效在于恢复三焦气化功能，促进水液排泄。

郑明浩等人的药理学研究15报道了真武汤治疗慢性心力衰竭（CHF）时，在乌头碱/中乌头碱作用后左心室收缩压（LVSP）升高、左心室舒张末期压（LVEDP）降低，提示其可改善心脏的收缩和舒张功能。在CHF大鼠模型中，芍药苷与TGF-β1/Smad信号通路的调节、心肌重构减轻以及心功能改善相关。白术内酯III和山柰酚被认为可减少心肌细胞凋亡，而猪苓酸和姜辣素则被报道具有抗炎和抗氧化作用。去甲乌药碱和芍药苷还可能通过降低细胞内钙离子浓度来改善异常的钙循环。陈纪业等人16报道，五苓散的主要生物活性成分齐墩果酸和β-谷甾醇可通过降低胆固醇、调节内皮功能、增强抗氧化能力以及减轻炎症反应发挥心血管保护作用。终末期CHF患者常表现为虚实夹杂的证候。其中心肾阳虚为病之本，而严重水液潴留为病之标。当停聚之水湿循三焦流散，侵犯上焦心肺时，可导致心悸、咳嗽和呼吸困难；严重时水湿壅塞心肺，可致端坐呼吸。水湿积聚于中焦，影响脾胃的运化功能，导致食欲减退和胃脘胀满；水湿停滞于下焦，则引起踝部水肿和排尿困难。这一病理过程为中医理论中将该方剂组合用于兼顾治本之虚与治标之水湿提供了依据。越来越多的证据表明，中药复方可能通过调控多种通路和靶点治疗CHF，包括线粒体功能和心肌能量代谢16，以及TGF-β17和NF-κB18信号通路。

组方配伍合理性的依据是药理学和中医理论。当前的计算流程并未验证协同作用，未确立该配伍新的药理效应，也未将该方剂与指南指导的药物治疗进行比较。此外，也未评估草药与药物间的相互作用、暴露-反应关系或脱靶毒性。这些局限性使得当前结果无法支持治疗替代或联合用药的推荐。

本研究表明，真武汤联合五苓散可能通过多种生物活性成分（包括β-谷甾醇（BS）、泽泻醇C、苯甲酰乌头胺、二氢辣椒素（DHC）和山奈酚（KAE））的协同作用，影响慢性心力衰竭（CHF）相关过程。BS是一种植物甾醇，广泛分布于多种药用草本植物中，在本方剂中来源于白芍、生姜和桂枝19。由于其结构与胆固醇相似，BS可竞争性地占据胆固醇结合位点，降低血清游离胆固醇水平，并促进脂质分解20。此外，BS还具有抗动脉粥样硬化、抗氧化、抗炎和抗菌活性21。数据库记录将二氢辣椒素归源于生姜，既往研究22,23支持其具有抗炎、抗凋亡以及减轻缺血-再灌注损伤的作用。Chen YM等24鉴定Raf-1为二氢辣椒素的直接作用靶点，并发现Raf-1/ASK1复合物的形成与急性心肌梗死后氧化应激及心肌细胞凋亡的降低相关。山奈酚是白芍中的主要生物活性成分。现有研究表明，KAE可通过上调PI3K/Akt/mTOR信号通路25、抑制细胞内钙离子通道蛋白表达26以及抑制MAPK/ERK信号通路27，保护心肌细胞免受过度自噬损伤。MOL002410被鉴定为苯甲酰乌头胺。然而，所引用的关于苯甲酰乌头碱的研究28并未为该独立对接的苯甲酰乌头胺记录提供实验支持。综上，这些成分可能通过抗炎、抗氧化和降脂机制共同参与CHF的治疗，支持真武汤联合五苓散多通路、多靶点的调控特征。

制备的附子可能含有乌头碱类生物碱，但本研究未对成分暴露量、剂量-反应关系或毒性进行定量分析。因此，预测的治疗网络不能被解释为安全性评估，潜在的脱靶效应仍未明确。

在PPI网络中，度值排名将以下五个候选基因列为最突出的节点：AKT1、IL6、TNF、SRC 和 ESR1。AKT1 是 PI3K/Akt/mTOR 信号通路中的核心节点，位于度值最高的候选基因之列。该信号通路参与细胞增殖、血管生成以及糖脂代谢29。Wang X 等人30发现，心力衰竭大鼠中 AKT1 的表达水平高于健康对照小鼠。Lou WZ 等人31报道，山奈酚及其相关成分可通过关键节点 AKT1 抑制 PI3K/Akt 通路，从而抑制心肌成纤维细胞增殖，延缓慢性心力衰竭（CHF）进展及心室重构。IL-6 和 TNF 是经典的炎症性细胞因子。既往研究32表明，炎症性细胞因子和趋化因子与不同类型心力衰竭表型中的心室重构及心肌功能障碍相关。在一项包含 1,086 名患者的研究队列中，Berger 等人33发现较高的 IL-6 浓度与不良心血管结局以及 NT-proBNP 水平升高相关。TNF 与血管生成和血栓形成密切相关，这两者均参与心脏及心室重构过程。TNF 可作为 CHF 发生的生物学标志物34，其过表达与不良心血管事件、心肌损伤风险分层及预后相关。SRC 参与细胞黏附、增殖以及活性氧的生成35。有证据表明，SRC 的过表达可增强β-肾上腺素能受体（β-AR）信号传导，激活 β-AR/Src/ERK 通路，并介导心室重构36。其他研究也提出 SRC 可作为心血管疾病干预的潜在靶点37。雌激素被广泛认为是一种具有抗炎、抗氧化和抗动脉粥样硬化特性的保护性心血管因子38。因此，编码雌激素受体α的 ESR1 是心脏保护的潜在治疗靶点。Fukuma N 等人39通过在小鼠中选择性阻断非基因组途径的雌激素受体α信号，阐明了雌激素受体的心脏保护作用。与仅关注单一化合物或通路的研究不同，本研究的工作流程将处方来源的靶点覆盖范围与疾病相关的 PPI 网络及心肌转录组背景进行了交叉比对。这种整合策略有助于缩小候选靶点的范围，但其关联性仍需进一步验证。枢纽基因筛选标准用于识别高度连接的候选基因以供后续研究，而非证明其因果重要性。

共同靶点KEGG通路富集分析显示，MAPK、PI3K-Akt、脂质/动脉粥样硬化、TNF、Toll样受体以及AGE-RAGE信号通路显著富集。这些通路共同参与了慢性心力衰竭（CHF）的核心病理过程，包括心肌肥厚、纤维化、炎症反应、氧化应激以及心室重构。MAPK信号通路调控细胞增殖、凋亡、炎症及纤维化反应40。MAPK活性过度增强可促进心肌纤维化，加速心室重构41，从而加重心力衰竭。PI3K-Akt信号通路参与细胞生长、凋亡、迁移及血管生成等过程。由于其在细胞骨架重塑中的作用，该通路也被认为是肿瘤生物学中的潜在治疗靶点42。在生理条件下，PI3K-Akt通路通过改善线粒体功能、减轻氧化应激以及抑制心肌细胞凋亡而发挥心脏保护作用。已有研究43报道，在心力衰竭过程中心肌细胞中PI3K-Akt通路活性受到抑制，可能导致线粒体功能障碍和能量代谢异常。该通路的抑制还可激活促纤维化级联反应，如TGF-β信号通路和凋亡相关的caspase通路，进而促进心室重构和心肌细胞丢失。血脂异常与冠心病密切相关，而冠心病是临床心力衰竭常见的基础病因。2024年中国心力衰竭指南将血脂异常和冠心病均列为CHF的共同危险因素44，并推荐早期启动降脂治疗（I类A级推荐）。李婷婷和周莉等人的后续研究45,46分别纳入70例和150例心力衰竭患者，发现随着心功能恶化，血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平呈进行性下降。然而，血清脂质水平的变化与预后无显著相关性。这提示血脂异常可能并不直接损伤心肌细胞或损害心脏功能。因此，脂质与动脉粥样硬化通路可能在CHF的预防和病因学解释方面更具意义，而非直接导致心肌损伤。TNF-α是一种关键的炎症性细胞因子，是CHF发生与进展的重要驱动因子34。TNF-α水平升高可抑制心肌收缩力，并与全因死亡率呈正相关47。交感神经系统是心室重构的重要神经体液调节介质。TNF-α过度上调可损害交感神经功能，引起β受体功能障碍，刺激儿茶酚胺释放48，从而加重心室重构。Toll样受体通路可识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），进而启动固有免疫信号传导49。其持续活化可促进炎症反应和心肌损伤。Ye S等50报道，心肌细胞TLR2缺失可减轻血管紧张素II（Ang II）诱导的炎症反应、肥厚及间质纤维化。这种改善与下游NF-κB/MAPK通路激活减弱及心肌损伤减轻相关。AGE-RAGE生物学作用不仅限于糖尿病状态。在衰老、缺血、压力超负荷或炎症性心脏应激条件下，晚期糖基化终末产物（AGEs）可积聚并与RAGE结合，放大氧化应激、炎症和纤维化反应，促进心室重构和CHF的发生51。网络药理学能够全面反映中药复方成分-靶点的覆盖范围，而GEO数据则提供疾病组织背景信息。因此，二者的交集在复杂中药复方研究中可用于假说优先排序，但不应将其描述为转录组学或药理学验证。

局限性：除了缺乏体外和体内验证外，本研究仅使用了一个发现阶段的微阵列数据集，并依赖数据库注释和筛选阈值。涵盖广泛受体的对接网格支持探索性排序，而非结合位点的确证，且未保留具体软件包的补丁版本信息。此外，仅保留了五个HSP90AA1-化合物对的构象输出PDBQT文件；其余30个靶标-化合物对的构象输出文件未予保留。GO-CC分析使用了包含60个基因的命中列表，而非用于BP/MF/KEGG分析的143个基因输入列表；因此这些类别未进行定量整合。本研究尚无独立的转录组验证数据集或分子动力学模拟结果可供使用。

未来研究方向：未来的研究应在心肌细胞缺氧/复氧模型及适当的动物模型中验证HSP90AA1、STAT1及优先筛选出的化合物，将该方剂与指南推荐疗法进行比较，评估草药-药物相互作用及乌头相关的毒性，并通过正交的生物化学或细胞实验验证分子对接预测结果。

综上所述，通过整合网络药理学、心肌转录组数据、富集分析和分子对接，筛选出可能与真武汤联合五苓散治疗慢性心力衰竭（CHF）相关的候选成分、靶点及信号通路。将方剂相关靶点预测结果与疾病相关基因表达变化进行整合分析，确定HSP90AA1和STAT1为值得进一步研究的候选靶点，而分子对接分析则优先筛选出特定成分-靶点相互作用对，供后续实验验证。这些发现提供了一个假设生成框架，而非临床疗效或已验证分子机制的直接证据，仍需在独立的实验体系中加以证实。

披露

作者声明本研究无任何竞争利益。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
AutoDock VinaCCSB-Scrippsv1.2.6使用的命令行版本；当前官方发布版本 v1.2.7；配置采用 CLI 默认参数，exhaustiveness 为 8，num_modes 为 9。https://github.com/ccsb-scripps/AutoDock-Vina/releases
AutoDockTools斯克里普斯研究所v1.5.7受体/配体准备；分析中使用的版本。https://autodock.scripps.edu/
BioconductorBioconductor 项目3.16 兼容性版本R 4.2 兼容环境；当前版本 3.23。https://bioconductor.org/about/release-announcements/
Cytoscape 桌面版Cytoscape 联盟v3.7.1使用的网络可视化/分析版本；当前版本 v3.10.4。https://cytoscape.org/download.html
DisGeNETMedBioinformatics 解决方案v25.4心力衰竭相关基因检索；检索日期：2026-02-10。https://disgenet.com/
DrugBankOMx 个人健康分析v6.0心力衰竭相关基因检索；检索日期：2026-02-12。https://go.drugbank.com/
GeneCards魏茨曼科学研究所网络数据库心力衰竭相关基因检索；检索日期：2026-02-10。https://www.genecards.org/
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hgu133a.dbBioconductorBioconductor 3.16 环境Affymetrix 人类基因组 U133A 探针注释；具体补丁版本未保留。https://bioconductor.org/packages/hgu133a.db/
limmaBioconductorBioconductor 3.16 环境差异表达分析；未保留确切的补丁版本。https://bioconductor.org/packages/limma/
MacBook苹果M4 处理器本地计算工作站；内存规格未保留。https://www.apple.com/mac/
MetascapeMetascapev3.5GO/KEGG 富集分析；未保留确切访问时间戳。https://metascape.org/
Microsoft ExcelMicrosoft桌面应用程序数据整理/导出；应用程序构建未保留。https://www.microsoft.com/microsoft-365/excel
在线人类孟德尔遗传数据库约翰斯·霍普金斯大学网络数据库心力衰竭相关基因检索；检索日期 2026-02-10。https://www.omim.org/
Open BabelOpen Babel 项目版本未保留对接工作流程中的结构转换。https://openbabel.org/
PharmGKBPharmGKB网络数据库心力衰竭相关基因检索；检索日期：2026-02-12。https://www.pharmgkb.org/
PubChemNCBI网络数据库SMILES 与结构补全。https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/
PyMOL施ödinger版本未保留蛋白质预处理与构象可视化。https://www.pymol.org/
RR 基金会4.2.0+用于分析的版本系列；当前版本 4.6。https://www.r-project.org/
RCSB 蛋白质数据库RCSB PDB网络档案蛋白质晶体结构。https://www.rcsb.org/
RStudio正位2026.04.0+526分析 IDE 记录在修订说明中。https://posit.co/download/rstudio-desktop/
STRINGSTRING 联盟网络服务智人；置信度 >0.9；不保留发布/会话元数据。https://string-db.org/
SwissADMESIB 瑞士生物信息学研究所网络服务ADME 与 Lipinski 规则筛选；本地版本不适用。https://www.swissadme.ch/
SwissTargetPredictionSIB 瑞士生物信息学研究所2019年重大更新智人；概率 >0.02；检索于2026-02-10。https://www.swisstargetprediction.ch/
TCMSP中国西北 A&F大学v2.3化合物检索；检索日期 2026-02-07。https://tcmsp-e.com/
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UniProtKBUniProt 联盟发布版本 2026_01已审核智人基因符号标准化。https://www.uniprot.org/
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