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趋势 铜绿假单胞菌 四维抗菌药物管理干预后的耐药性变化

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DOI：

10.3791/73642

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2026年10月13日

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1Department of Clinical Laboratory, Huai'an No. 4 People's Hospital, 2Department of Gastrointestinal Surgery, The Affiliated Huai'an No. 1 People's Hospital of Nanjing Medical University, 3Department of Medical Laboratory, The Affiliated Huai'an No. 1 People's Hospital of Nanjing Medical University, 4Department of Gastrointestinal Surgery, Siyang Kangda Hospital, 5Department of Pharmacy, Huai'an Hospital of Traditional Chinese Medicine

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

这项单中心回顾性研究分析了2023年至2025年期间呼吸结核科（Resp-TB）去重后的铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa (PA)）分离株，并考察了四组分抗菌药物管理干预措施实施前后耐药趋势的变化。

摘要

本单中心回顾性研究分析了2023年至2025年期间在中国淮安市传染病医院收集的去重后的Pseudomonas aeruginosa分离株。共纳入121株非重复分离株，其中83.5%来源于痰液。采用自动化微生物系统进行抗菌药物敏感性试验（AST），并根据CLSI M100第33版标准解读最低抑菌浓度（MIC）结果。2024年初，在呼吸与结核病科（Resp-TB）（n = 97）实施了一项四维联动靶向抗菌药物管理干预措施，内容包括：（1）基于季度反馈的动态抗菌药物耐药性监测；（2）依据本地药敏数据进行风险分层的抗菌药物处方；（3）标准化标本采集流程；以及（4）加强感染预防与控制措施。在Resp-TB科室，总体耐药率在2023年为74.19%，2024年为81.63%，2025年为82.93%，干预后未见显著下降（p ≈ 0.37）。至2025年，对妥布霉素的耐药率为0/41（0.00%），头孢吡肟为1/41（2.44%），哌拉西林-他唑巴坦为0/41（0.00%）；而左氧氟沙星耐药率达到15/41（36.59%）。在整个研究期间，甲氧苄啶-磺胺甲噁唑的耐药率始终保持较高水平。这些结果表明，尽管实施了干预措施，Resp-TB科室中抗菌药物耐药性仍持续存在，而至2025年，包括妥布霉素、头孢吡肟和哌拉西林-他唑巴坦在内的部分抗菌药物耐药率仍保持较低水平。

引言

Pseudomonas aeruginosa （PA）是医院获得性感染的主要致病菌之一，在临床实践中也是最常见的革兰氏阴性非发酵杆菌1。其对多种抗菌药物的固有耐药性和获得性耐药性与外膜通透性低、外排泵过度表达以及药物降解酶的产生有关。在抗生素选择压力下，PA可迅速获得新的耐药表型2,3。近年来，多重耐药（MDR）和广泛耐药（XDR）PA菌株的出现频率不断上升，导致治疗选择减少，并与住院时间延长和病死率升高相关4,5,6,7。“One Health”方法强调人类、动物和环境健康之间的相互关联，目前正被 increasingly 倡导为防控抗菌药物耐药性的重要框架4,6。在此背景下，本地的抗菌药物耐药监测数据（例如本文报道的PA耐药趋势）有助于指导抗菌药物管理及感染控制策略的制定。

这些挑战在专门的传染病医院中尤为突出。结核病患者通常需要接受长期抗结核治疗，治疗方案可能包含氟喹诺酮类药物，从而增加对左氧氟沙星等药物产生交叉耐药的风险，并使铜绿假单胞菌（PA）共分离株的管理更加复杂8,9。此外，此类患者群体的免疫功能低下状态以及长期住院可能增加对多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）分离株的易感性，并导致更差的临床结局10,11。

以往许多监测研究在统计总分离株数量时，未考虑因对同一患者重复采样而可能产生的偏倚。世界卫生组织全球抗菌药物耐药性监测系统（WHO GLASS）和临床与实验室标准协会（CLSI）均建议采用去重策略以提高数据准确性，例如每个患者每起感染事件仅保留第一个分离株12。

尽管铜绿假单胞菌（PA）的抗菌药物耐药性已被公认为全球性重大问题，但在结核病专科呼吸科（Resp-TB）中针对抗菌药物管理干预措施的研究证据仍然有限。现有大多数研究集中于重症监护病房或普通呼吸科病房，导致在结核病高发且抗生素暴露史复杂的医疗环境中，对结构化、多组分干预措施效果的理解存在空白。本单中心回顾性研究分析了2023年至2025年间淮安市传染病医院收集的去重铜绿假单胞菌（PA）分离株，重点关注结核病专科呼吸科（Resp-TB）的情况。我们假设，在实施一项包含动态监测、风险分层处方、标准化标本采集以及强化感染预防与控制的四维联动靶向抗菌药物管理干预措施后，PA的抗菌药物耐药模式将发生可观察的变化。本研究旨在描述当地的耐药趋势，并评估这些数据是否可用于支持该院的抗菌药物管理和感染控制实践。

方案

2023年至2025年间收集的Pseudomonas aeruginosa分离株标本信息来自淮安市第四人民医院实验室数据库。所有样本在分析前均去标识化，并按照淮安市第四人民医院伦理委员会批准的方案（批准号：HASY2024011）进行处理。

研究对象及纳入标准

本单中心回顾性研究纳入了淮安市传染病医院微生物实验室于2023年1月至2025年12月期间收集的临床Pseudomonas aeruginosa（PA）分离株。纳入标准为：使用全自动微生物检测系统配合GN鉴定卡明确鉴定为PA，且具有完整、可读的抗菌药物敏感性试验（AST）结果。标本主要来源于呼吸道，包括痰液和支气管肺泡灌洗液，但也纳入了来自其他部位的分离株。

去重过程严格遵循“每位患者每年仅保留一个分离株”的原则，并分两步实施。首先，在同一年度内，若同一患者（通过姓名匹配）检出多个铜绿假单胞菌（PA）分离株，则仅保留该年度内首个具有临床意义的分离株用于当年的分析。其次，在不同日历年之间，若某患者在多个年度内有独立的住院记录及相应的PA分离株，则该患者在每个年度队列中均被视为独立的观察单位。因此，同一患者理论上可能被纳入多个年度队列中。该规则与世界卫生组织全球抗菌药物耐药性监测系统（WHO GLASS）/临床和实验室标准协会（CLSI）的去重原则一致13。

排除标准包括同一患者在同一年度内重复分离的菌株、患者信息不完整以及技术上无法读取的药敏试验结果（例如阳性对照孔中出现异常生长）。对于抗菌药物敏感性检测面板不完整的菌株，将其从相应的特定抗生素分析中排除，并针对每种抗生素报告实际检测的菌株数量（n）。本研究共纳入121例患者及其121株铜绿假单胞菌（PA）分离株：2023年31例，2024年49例，2025年41例。图1展示了研究设计示意图。

对于呼吸道标本，采用标准的实验室质量评估方法。痰液样本使用 Murray–Washington 标准进行评估，要求 <10个鳞状上皮细胞和 >每低倍视野中至少25个多形核白细胞以确保标本有效性。所有分离株均来自临床标本，这些标本因疑似感染而送检用于常规诊断。然而，由于本研究为回顾性设计，且缺乏系统性的临床相关数据（包括体征和症状、影像学发现、炎症标志物及治疗反应），未能对单个分离株进行真性感染与定植的明确区分。因此，全文统一使用中性术语“临床分离株”来指代具有潜在临床意义的微生物，而不主张每个分离株必然代表一次真性感染。

数据分组

数据按年份、科室和标本来源进行分层。为进行纵向比较，将分离株按年份分组：2023年、2024年和2025年。为进行科室分析，将分离株分组如下：呼吸结核科（Resp-TB）（n = 97/121，80.17%）、消化与肝病科（n = 12/121，9.92%）、感染科（n = 5/121，4.13%）及其他科室（n = 7/121，5.79%）。其中Resp-TB为主要观察队列。标本来源分为痰液、支气管肺泡灌洗液及其他来源，以量化呼吸道标本的贡献比例。

微生物培养、鉴定及抗菌药物敏感性试验

分离株在5%羊血琼脂、麦康凯琼脂以及含杆菌肽的胰蛋白胨大豆琼脂上，于35–37 °C培养18–24小时。初步鉴定依据菌落形态及氧化酶试验阳性结果。最终鉴定和抗菌药物敏感性试验（AST）采用自动化微生物系统，使用GN鉴定卡和AST-N399药敏卡进行。根据制造商说明，用无菌生理盐水将细菌悬液调至0.50–0.63麦氏标准。共检测10种抗菌药物：妥布霉素、头孢吡肟、哌拉西林-他唑巴坦、阿米卡星、美罗培南、亚胺培南、庆大霉素、头孢唑林、左氧氟沙星和甲氧苄啶-磺胺甲噁唑。这些药物的选择依据包括实验室常规AST药敏组合、本机构治疗P. aeruginosa感染常用药物，以及四维抗菌药物管理干预中考虑使用的药物。结果解释遵循CLSI M100指南第33版14。在计算耐药率时，中介结果归类为耐药。

质量控制

为确保结果的可重复性和准确性，每天使用参考菌株Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853对药敏试验（AST）进行质量控制。该菌株接受相同的抗菌药物面板检测，以确认其最低抑菌浓度（MIC）处于CLSI推荐的范围内。若质量控制结果超出可接受范围，则拒绝该批次试验，并在重新校准自动化微生物系统并验证试剂完整性后方可重复试验。

呼吸系统结核病的四维联动靶向干预

自2024年1月起，在呼吸结核科实施了一项名为“四维联动”的靶向抗菌药物管理干预措施。该干预由科室主任、感染科医师、临床药师以及专职感染预防与控制（IPC）人员共同协调推进，包含四个组成部分。

首先，实施了动态的抗菌药物耐药性监测与反馈。建立了针对铜绿假单胞菌（PA）耐药性的科室级预警系统，并通过季度报告总结耐药模式的变化，以指导抗菌药物管理决策。其次，根据本地的药敏数据实施了分层风险的抗菌药物管理策略。分层处方路径优先选择耐药率持续较低的药物作为经验性治疗选项，如妥布霉素和头孢吡肟；对耐药性呈上升趋势或耐药率较高的药物（如左氧氟沙星）则谨慎使用；避免使用对铜绿假单胞菌（PA）固有活性差的复方新诺明（甲氧苄啶-磺胺甲噁唑）。这些措施基于本地的药敏试验（AST）数据和机构抗菌药物管理政策制定，但并不构成正式的临床指南。

第三，呼吸道标本采集实现了标准化。要求患者深呼吸，清理喉咙，并根据实验室操作规程收集痰液。该程序旨在减少口咽部污染，提高下呼吸道标本药敏试验的可靠性。第四，加强了感染预防与控制措施。这些措施包括在接触患者前后定期检查手卫生依从性、严格处理和处置呼吸道分泌物，以及定期进行环境消毒，以降低铜绿假单胞菌（PA）在医院内传播的风险。为进行评估，研究时段被划分为干预前时期（2023年1月至2023年12月）和干预后时期（2024年1月至2025年12月）。

统计学分析

数据经过双次录入并进行核对。耐药率以百分比表示，并附有95%置信区间（CIs）。年度、科室以及干预前后比较采用Pearson’s检验进行分析。 χ2 检验；当期望频数较小时，采用费希尔精确检验 <5. 科克伦-阿米塔奇 χ2 采用趋势分析检验。适用情况下报告经调整的 p 值。针对 2023 年与 2025 年在 10 种抗生素上的主要比较，采用 Bonferroni 校正法调整显著性阈值（α = 0.05/10 = 0.005）。双尾 p < 0.05 被视为未校正比较的统计学显著性阈值；在适用的情况下报告校正后的 p 值。软件详细信息见于下文 材料表.

结果

菌株与患者的总体分布

根据上述研究标准与分组策略，共纳入来自121例患者的121株非重复铜绿假单胞菌分离株进行分析。图 1)。年度分布情况为：2023年31株，2024年49株，2025年41株（表 1）。痰液是主要的标本来源，占所有样本的83.5%（图 2）。呼吸与结核科贡献了最大比例的分离株（n = 97/121，80.17%），其后依次为消化与肝病科（n = 12/121，9.92%）、感染性疾病科（n = 5/121，4.13%）及其他科室（n = 7/121，5.79%）。表 2 以及 图2).

在整个研究期间，痰液标本的比例保持相对稳定：2023年为82.9%，2024年为83.5%，2025年为83.0%。支气管肺泡灌洗液和保护性标本刷样本合计约占标本的7.6%，而血液、尿液及其他样本类型则占剩余的8.9%。这些结果表明，该医院的PA分离株主要集中于呼吸道标本。

总体而言，铜绿假单胞菌分离株主要集中在呼吸结核病患者及呼吸道标本中。这一分布情况支持选择呼吸结核病患者作为主要队列，用于评估上述靶向干预措施。

抗菌药物耐药性的年度趋势 铜绿假单胞菌 遍及全院

根据上述 AST 方案，PA 的年度抗菌药物耐药性模式总结如下： 表 1 以及 图 3由于易感性和中介率在 表 1 由于这些是加权汇总指标，正式比较是在单个抗菌药物水平上进行的。由此得出的 p 值呈现于 表 3 针对2023年与2025年的比较。皮尔逊’s χ2 t 检验或 Fisher 检验’精确检验显示，经 Bonferroni 校正后无统计学显著差异（所有调整后 p 值均 > 0.05）。 > 0.05; 表 3).

加权耐药率在2025年较2023年降低了4.25个百分点，而加权敏感率在同一时期上升了4.25个百分点。然而，这些汇总指标应被视为描述性数据，因为它们综合了多种抗菌药物的结果。因此，抗生素特异性趋势将另行报告。 表 3.

2025年，中间率在经历2024年的较低值后略有上升。对此变化应谨慎解读，因为中间结果可能因抗菌药物而异，且在计算耐药率时被归类为耐药。总体而言，在整个研究期间，铜绿假单胞菌（PA）耐药性始终是监测关注的重点，这凸显了持续开展抗菌药物管理以及感染预防与控制的必要性。

主要抗生素的耐药性谱

基于上述药敏试验数据，在三年期间观察到10种受试抗菌药物存在不同的耐药模式，具体如下： 表 3 并图示于 图 4 以及 图 5确定了四种描述性耐药模式。

首先，在研究期间，对妥布霉素、头孢吡肟和哌拉西林-他唑巴坦的耐药性有所下降。妥布霉素耐药率从2023年的3.23%降至2025年的0.00%，头孢吡肟耐药率从12.90%降至2.44%，哌拉西林-他唑巴坦耐药率从9.68%降至0.00%。到2025年，这三种药物在该数据集中均显示出较低的耐药率。图 4其次，阿米卡星耐药率始终维持在较低水平，三年间波动于0.00%至4.08%之间。第三，碳青霉烯类耐药率在2024年上升，随后于2025年下降。美罗培南耐药率从2023年的9.68%上升至2024年的18.37%，随后在2025年降至12.20%。亚胺培南耐药率从12.90%上升至24.49%，随后降至17.07%。这些结果表明碳青霉烯类耐药率在2024年出现了一个短暂的峰值。第四，氟喹诺酮类耐药性仍值得关注。环丙沙星耐药率在整个研究期间持续处于高位，而左氧氟沙星耐药率从2023年的16.13%上升至2025年的36.59%。甲氧苄啶-磺胺甲噁唑耐药率则持续保持高位（>所有三年间的总体耐药率（79%）均保持稳定。各年度间针对单一抗生素的耐药率比较情况如图所示。 图 5.

总体而言，这些研究结果表明，该机构的 PA 分离株存在异质性的抗生素特异性耐药模式。左氧氟沙星耐药性的增加以及甲氧苄啶-磺胺甲噁唑耐药性的持续高位，支持继续进行抗菌药物管理监测。

对三个关键科室抗菌药物耐药率的比较分析

根据上述科室分层，三大主要科室的耐药率汇总如下 表 2 以及 图 6. Resp-TB 是干预的主要目标，在整个研究期间均表现出较高的耐药率：2023 年为 74.19%（23/31，95% CI：55.39–85.78%），2024年为81.63%（40/49，95% CI：67.98–89.76%），以及2025年的82.93%（34/41，95% CI：67.94–91.18%）。未观察到统计学意义上的显著降低（Cochran–Armitage 线性趋势检验，Z = 0.89，p ≈ 0.37；Fisher’2023年与2025年比较的精确检验，p ≈ 0.37）。这些发现并不支持干预措施与部门阻力降低之间存在明确的时间关联。

传染病科在研究期间共分离到少量菌株（n = 5）。其对应检出率分别为：2023年6.45%（2/31）、2024年4.08%（2/49）以及2025年2.44%（1/41）。由于分离株数量较少，这些结果需谨慎解读，不适用于进行可靠的趋势分析。

消化与肝病科分离株数量较少（n = 12）。其报告耐药率在2023年为0.00%，2024年为55.56%，2025年为0.00%。这种波动很可能反映了年度样本量较小，其中少数耐药分离株即可对百分比估计值产生强烈影响。

总体而言，呼吸与结核科（Resp-TB）分离出的铜绿假单胞菌（PA）占大多数，且在整个研究期间保持了较高的耐药率。其他科室组样本量较小，降低了跨科室比较的可靠性。各科室年度趋势如图所示。 图 6.

靶向干预在呼吸道结核病中的应用

自2024年1月实施四维联动靶向干预后，呼吸科结核病报告比例并未如假设般下降。图 6）。报告值在2023年为74.19%，2024年为81.63%，2025年为82.93%，未观察到统计学意义上的显著下降（Cochran–Armitage线性趋势检验，Z = 0.89，p ≈ 0.37；Fisher’2023年与2025年比较的精确检验，p ≈ 0.37; 表 2 以及 图 6）。为提供描述性背景，将年度科室数据与此前监测报告中中国多中心及国际参考值一并绘制展示。图 7)15,16这些外部参考值仅用于提供背景信息，无法与当前数据集直接比较，因为相关研究在耐药性定义、患者群体、采样策略、菌株去重流程以及抗菌药物测试谱方面均存在差异。因此， 图 7 不应被解读为表明存在显著减少、累积减少、向外部基准趋近、达成目标或干预措施有效。

不同抗生素的耐药模式存在差异。妥布霉素耐药率持续处于低位，2025年未检出耐药菌株。头孢吡肟耐药率从2023年的12.90%下降至2025年的2.44%。相比之下，尽管干预措施中限制了左氧氟沙星的使用，其耐药率仍从2023年的5/31（16.13%）上升至2024年的11/49（22.45%）和2025年的15/41（36.59%）。这一增长可能反映了含氟喹诺酮类药物的抗结核治疗方案产生的交叉选择压力，尽管缺乏处方数据限制了对干预措施效果的直接评估。’其对处方行为的影响。甲氧苄啶-磺胺甲噁唑耐药率持续处于高位：2023年为96.77%，2024年为79.59%，2025年为92.68%。

总体而言，在研究期间，呼吸与结核病科的年占比始终维持在较高水平，现有数据并未显示出与干预措施相关的明确下降趋势。尽管如此，抗生素特异性研究结果—包括对妥布霉素和头孢吡肟的低耐药性以及对左氧氟沙星的日益增长的耐药性。—可为当地持续开展抗菌药物耐药性监测与管理监控提供参考。由于本研究缺乏患者个体层面的抗菌药物使用数据、同期对照科室，且未针对患者病例组合的变化进行调整，因此不应推断四维干预措施与观察到的耐药模式之间存在因果关系。

研究假设相关结果总结

本研究假设，实施四维联动靶向抗菌药物管理干预措施将有助于降低 铜绿假单胞菌 然而，科室耐药率在干预后并未下降：2023年为74.19%，2024年为81.63%，2025年为82.93%，无统计学显著降低（Cochran–Armitage线性趋势检验，Z = 0.89, p ≈ 0.37; 表 2 以及 图 6这些发现不支持在科室层面上的研究假设。抗生素特异性趋势各异：至2025年，妥布霉素、头孢吡肟和哌拉西林-他唑巴坦的耐药率较低，而左氧氟沙星的耐药率则上升至36.59%。表 3, 图 4以及 图 5).

数据可用性：

本文所有图表所依据的原始数据集均以 补充表 S1, 补充表 S2以及 补充表 S3.

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图 1. 整体研究设计示意图。 示意图总结了这项单中心回顾性监测研究中的样本采集、培养、细菌鉴定、抗菌药物敏感性试验、质量控制、去重、干预时机和结局评估。对呼吸道及其他临床样本进行培养，初步鉴定基于菌落形态和氧化酶试验，最终鉴定和药敏试验使用自动化微生物系统完成。最低抑菌浓度结果依据CLSI M100第33版进行判读。每日质量控制使用 铜绿假单胞菌 ATCC 27853。单患者–采用“每年每历日仅保留一株分离株”的重复数据删除规则。干预前时期为2023年，干预后时期为2024年。–2025。缩写：AST = 抗菌药物敏感性试验；CLSI = 临床与实验室标准协会；MIC = 最低抑菌浓度。 请点击此处查看此图的放大版本。

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图 2. 组成 铜绿假单胞菌 按标本类型与科室划分的分离株，2023年–2025. 该图展示了按标本来源和临床科室划分的分离株分布情况。 (A) 按标本来源（包括痰液、支气管肺泡灌洗液、血液、尿液及其他来源）统计的分离株数量及比例。 (B) 各临床科室分离株数量及占比。缩写：BALF = 支气管肺泡灌洗液；GI-Hep = 消化与肝病科；ID = 感染科；Resp-TB = 呼吸与结核科。 请点击此处查看此图的放大版本。

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图3. 年度抗菌药物敏感性概况 铜绿假单胞菌 分离株，2023–2025. 柱状图展示了所测试抗菌药物中耐药、敏感及中介结果的年度比例。正式的抗生素特异性统计比较结果见 表 2缩写：I = 中间型；R = 耐药；S = 敏感。 请点击此处查看此图的放大版本。

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图 4耐药率 铜绿假单胞菌 到2025年对主要抗菌药物的耐药性。 2025年抗生素按耐药率排序。虚线参考线表示所测试抗菌药物的加权汇总耐药率。不暗示任何临床推荐类别。 请点击此处查看此图的大尺寸版本。

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图 5. 年度耐药率 铜绿假单胞菌 对五种选定抗菌剂的敏感性，2023–2025. 柱状图显示了妥布霉素、头孢吡肟、哌拉西林-他唑巴坦、左氧氟沙星和甲氧苄啶-磺胺甲噁唑的年度耐药率。正式统计学比较结果见 表 2 并在结果部分进行了描述。缩写：PA = 铜绿假单胞菌. 请点击此处查看此图的放大版本。

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图 6. 年度部门分布 铜绿假单胞菌 分离株，2023–2025. 该图比较了三个临床科室每年贡献的分离株比例。红色实线代表呼吸与结核科，即干预目标科室。蓝色虚线代表感染性疾病科。黄色点线代表消化与肝病科。缩写：ID = 感染性疾病科；Resp-TB = 呼吸与结核科。 请点击此处查看此图的放大版本。

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图 7部门年度数值与外部抗菌药物耐药性参考值的描述性呈现。 该图直观展示了 Resp-TB 的年度报告数值，并同时提供了来自一项中国多中心监测研究和一项国际三级医院研究的参考值。15,16红色实线表示 Resp-TB 的年度数值。灰色柱代表 2023 年，蓝色柱则代表 2024 年和 2025 年。绿色虚线表示中国多中心参考值，紫色点线表示国际参考值。这些外部参考值仅用于描述性背景，不宜与本研究数据直接比较，因为基础研究在耐药性定义、研究人群、抽样策略、菌株去重流程以及抗菌药物组合方面存在差异。因此，不应将本图解读为展示了具有统计学意义的降低、累积性降低、向外部基准的趋近、预定目标的达成或干预措施的有效性。缩写：PA = 铜绿假单胞菌Resp-TB = 呼吸与结核病科。 请点击此处查看此图的放大版本。

指示剂2023年（n=31）2024年（n=49）2025年（n=41）趋势
患者/分离株数量31/3149/4941/41初始上升后随之下降
总体易感率 (%)46.3147.650.56持续增加
中间速率（%）7.265.628.3轻微波动
耐药率 (%)46.44%46.78%41.14%轻微波动

表1：非重复菌株的总体抗菌药物敏感性概况 铜绿假单胞菌 分离株，2023–2025. 该表汇总了受试抗菌药物中耐药、敏感及中介 AST 结果的年度加权百分比。这些汇总百分比为描述性数据，并非源自单一的二项式分母；因此，Pearson’s χ2 p 值不适用于此汇总层级。抗生素特异性统计比较结果详见 表 2. 缩写：AST = 抗菌药物敏感性试验；I = 中介；R = 耐药；S = 敏感。此为描述性加权汇总指标，非患者个体耐药率。

部门2023年（N=31）2024年（N=49）2025年（N=41）总计（N=121）
呼吸结核科23/31 (74.19%)40/49 (81.63%)34/41 (82.93%)97 (80.17%)
消化 & 肝病科4/31 (12.90%)5/49 (10.20%)3/41 (7.32%)12 (9.92%)
传染病科2/31 (6.45%)2/49 (4.08%)1/41 (2.44%)5 (4.13%)
其他2/31 (6.45%)2/49 (4.08%)3/41 (7.32%)7 (5.79%)
总量31/31 (100.00%)49/49 (100.00%)41/41 (100.00%)121 (100.00%)

表2：分布情况 铜绿假单胞菌 按部门划分的分离株，2023年–2025. 数值以 n/N (%) 形式呈现，其中 n 表示来自指定科室和年份的分离株数量，N 表示该年份的分离株总数。分析单位为应用“一患者一分离株”规则后的分离株。–一年一株去重规则。Resp-TB 是四维联动靶向干预的主要观察队列。缩写：GI-Hep = 消化与肝病科；ID = 感染性疾病科；PA = 铜绿假单胞菌Resp-TB = 呼吸与结核病科。

抗菌剂2023年（N=31）2024年（N=49）2025年（N=41）P 值*
妥布霉素1/31 (3.23)1/49 (2.04)0/41 (0.00)ns
头孢吡肟4/31 (12.90)3/49 (6.12)1/41 (2.44)ns
哌拉西林/他唑巴坦3/31 (9.68)3/49 (6.12)0/41 (0.00)ns
左氧氟沙星5/31 (16.13)11/49 (22.45)15/41 (36.59)ns
甲氧苄啶/磺胺甲噁唑30/31 (96.77)39/49 (79.59)38/41 (92.68)ns
美罗培南3/31 (9.68)9/49 (18.37)5/41 (12.20)ns
亚胺培南4/31 (12.90)12/49 (24.49)7/41 (17.07)ns
庆大霉素2/31 (6.45)6/49 (12.24)2/41 (4.88)ns
阿米卡星0/31 (0.00)2/49 (4.08)1/41 (2.44)ns
头孢唑林6/31 (19.35)10/49 (20.41)4/41 (9.76)ns

表3：年度耐药率 铜绿假单胞菌 对10种抗菌药物，2023年–2025. 数值以 R/n (%) 形式呈现，其中 R 代表耐药菌株数量，n 代表每年针对每种抗菌药物测试的菌株总数。p 值使用 Fisher 精确检验比较 2023 年与 2025 年的数据。’s精确检验。Bonferroni校正后的显著性阈值为 α = 0.005。使用 Clopper-Pearson 精确法计算了 95% 置信区间。–Pearson精确法。除非不完整的抗菌药物谱需要抗生素特异性分母，否则分母反映年度去重后的菌株计数。去重操作采用每位患者单次分离株原则。–一年一株规则，即保留首次分离株。缩写：CI = 置信区间；TMP-SMX = 甲氧苄啶-磺胺甲噁唑。ns = 无统计学意义。

补充表 S1：微生物细菌标本数据分析；报告期：2023年1月1日 00:00:00 – 2023年12月31日 23:59:59。 请点击此处下载此文件。

补充表S2：微生物细菌标本数据分析；报告期：2024年01月01日 00:00:00 – 2024年12月31日 23:59:59。 请点击此处下载此文件。

补充表 S3：微生物细菌标本数据分析；报告期：2025年1月1日 00:00:00 – 2025年12月31日 23:59:59。 请点击此处下载此文件。

讨论

基于监测数据质量的抗菌药物管理

传统的分离株计数方法可能会高估抗菌药物耐药性，原因是对同一患者进行了重复采样，尤其是在患者住院时间通常较长的医疗单位中。采用每位患者每种病原体仅纳入第一株分离株的去重策略，符合世界卫生组织全球抗菌药物耐药性监测系统（WHO GLASS）的建议，有助于减少这种潜在偏倚17,18。在本研究中，“每位患者每年仅纳入一株分离株”的方法使得铜绿假单胞菌（PA）的年度耐药模式能够基于以患者为中心的数据集进行评估，而非基于重复分离株的累积数据。然而，由于同一患者理论上可能被纳入多个年度队列中，这些数据应被解读为年度分离株水平的监测数据，而非纵向的患者队列研究。

在去除重复数据后，分析了全院范围内铜绿假单胞菌（PA）的抗菌药物耐药模式，并对三个研究年度之间的结果进行了描述性比较。全院加权耐药谱显示，从2023年至2025年仅发生轻微变化，现有数据未显示实施四维干预措施后耐药性出现显著下降。因此，目前的研究结果不应被解读为干预有效的证据。抗菌药物管理效果可能存在延迟，因为处方行为、抗菌药物使用量及选择性压力的改变可能需要超过一个临床周期才能被检测到19,20。既往研究报道，在联合实施抗菌药物管理和感染预防干预措施后，铜绿假单胞菌的耐药率逐步下降21,22。然而，这些研究在不同的医疗环境中开展，采用的患者人群、干预措施组成、耐药定义、观察周期和结局指标均不相同。因此，应谨慎将这些研究结果与本项单中心回顾性研究的结果进行比较。

外部监测报告仅用于为本医院观察到的耐药模式提供描述性背景。中国CHINET监测数据显示，截至2024年，铜绿假单胞菌（PA）对亚胺培南和美罗培南的耐药率呈下降趋势，而其他多中心和区域性研究也描述了PA耐药性随时间的变化23,24,25,26。相比之下，本研究是在一家专门的传染病医院中进行的，其中大多数PA分离株来源于呼吸结核科（Resp-TB）。该科室患者可能经历长期住院、复杂的感染史、结构性肺部疾病以及反复的抗菌药物暴露，这些因素均可能影响所观察到的耐药模式。一项沙特三级医院的研究报告称，MDR-PA的发生率约为37.5%16，但由于研究设计、患者特征、采样方法、去重程序、耐药定义以及抗菌药物检测面板的不同，该数值无法与本研究结果直接比较。在将本研究数据与其他地区的纵向研究进行比较时，同样需要保持类似的谨慎态度27。因此，图7中所示的外部参考值仅具描述性意义，不应被解读为具有显著降低、累积改善、趋近于基准值、目标达成或干预有效性的证据。

2024年碳青霉烯类耐药率的短暂上升也应谨慎解读。美罗培南耐药率从2023年的9.68%上升至2024年的18.37%，随后在2025年下降至12.20%。同样，亚胺培南耐药率从12.90%上升至24.49%，之后下降至17.07%。这些波动可能反映了抗菌药物选择压力、患者病例构成、经验性碳青霉烯类使用或潜在传播动态的变化。然而，克隆传播、碳青霉烯酶产生、孔蛋白改变、外排泵表达及其他分子耐药机制并未在本研究中直接调查。因此，这些机制应被视为基于既往报道28,29,30,31,32提出的可能解释，而非本数据集支持的结论。每年分离株数量相对较少，也可能放大了耐药率年度间变化的表观幅度。

10种评估的抗菌药物的耐药趋势呈现出异质性的抗生素特异性模式。在研究期间，妥布霉素、头孢吡肟和哌拉西林-他唑巴坦的耐药性下降，并在2025年保持在较低水平。到2025年，妥布霉素和哌拉西林-他唑巴坦的耐药率均降至0.00%，而头孢吡肟的耐药率下降至2.44%。阿米卡星的耐药性在整个研究期间也始终保持在较低水平，波动范围为0.00%至4.08%。这些发现可能反映了当地的处方习惯、抗菌药物管理措施、抗菌药物暴露差异以及选择压力的变化33,34。然而，患者层面的处方数据，包括限定日剂量、治疗天数、治疗适应证、剂量方案和治疗持续时间均不可获得。因此，所观察到的抗生素特异性变化无法被因果性地归因于四维干预措施。

碳青霉烯类耐药性在2024年达到峰值，随后于2025年下降。这种趋势可能与重症患者中经验性使用碳青霉烯类药物、住院患者临床特征的变化、选择性抗菌压力或未测量的感染控制因素有关。既往研究已描述铜绿假单胞菌（PA）相关的生物膜耐受性及其他适应性机制35,36。然而，本研究未包括生物膜检测、碳青霉烯酶检测、分子耐药性分析、全基因组测序或克隆传播评估。因此，这些解释仍属于基于文献的推测，不应被视为在本队列研究中得到证实的机制。

左氧氟沙星耐药率从2023年的16.13%逐步上升至2024年的22.45%以及2025年的36.59%。在呼吸系统结核病（Resp-TB）患者中，可能长期或反复接受含氟喹诺酮类药物的抗结核治疗方案，包括莫西沙星和左氧氟沙星。此类暴露可能对铜绿假单胞菌（PA）及其他细菌病原体产生交叉选择性压力37,38。然而，本研究未收集患者层面的抗结核治疗方案、既往氟喹诺酮类药物暴露史、累积抗菌药物剂量、治疗持续时间或治疗依从性等数据。因此，无法验证含氟喹诺酮类药物的抗结核治疗与左氧氟沙星耐药率上升之间的直接关联。所观察到的趋势应被视为需要进一步调查的监测信号，而非已确认因果关系的证据。

在整个研究期间，甲氧苄啶-磺胺甲噁唑的耐药率始终保持在较高水平，2023年为96.77%，2024年为79.59%，2025年为92.68%。铜绿假单胞菌（PA）对甲氧苄啶-磺胺甲噁唑天然敏感性较差；因此，这些结果不应与获得性耐药于常规抗假单胞菌活性药物的情况以相同方式解读。相反，这些发现进一步印证了甲氧苄啶-磺胺甲噁唑在针对PA治疗中的有限价值，以及在解释药敏试验（AST）结果时，必须结合固有耐药特征和当前药敏检测标准进行综合判断的重要性。

选择呼吸科结核病病房（Resp-TB）作为铜绿假单胞菌（PA）监测与干预的主要目标，是因为在研究期间，该科室分离出的菌株占比最高。肺结核患者可能存在结构性肺损伤、长期住院、反复接触抗菌药物、免疫应答受损以及多种基础疾病，这些因素均可能增加其对铜绿假单胞菌定植或感染的易感性39,40,41,42,43,44,45。此外，结核病病房经常涉及呼吸道标本和分泌物的采集与处理，且患者、照护者及医护人员之间存在密切接触，这些情况可能造成环境污染和医院内传播的机会46,47。因此，该科室铜绿假单胞菌分离株的高浓度支持持续开展耐药性监测、规范呼吸道标本采集、环境清洁、分泌物管理以及加强手卫生措施。

在本单中心回顾性研究设计的局限性下，实施干预措施后，呼吸科报告的耐药结核病（Resp-TB）年度科室占比并未下降。2023年、2024年和2025年报告的数值分别为74.19%、81.63%和82.93%，差异无统计学显著性（Cochran–Armitage线性趋势检验，Z = 0.89，p ≈ 0.37）。这些数值描述的是铜绿假单胞菌（PA）分离株的年度科室分布情况，不应被解读为特定抗生素的直接耐药率。因此，研究结果并未表明在科室层面，干预措施与PA耐药率的明确下降相关。然而，四要素框架——动态耐药监测、基于风险分层的处方管理、标准化标本采集以及强化的感染预防与控制——可能为围绕本地监测数据协调抗菌药物管理、微生物学诊断及感染控制活动提供一个实用的结构。

缺乏具有统计学意义的显著降低，并不一定意味着干预措施的每个组成部分都缺乏价值。标准化的标本采集可能提高了呼吸道标本的质量和代表性，而季度监测报告可能增强了临床医生对本地耐药模式的认识。加强手卫生和环境消毒也可能支持了常规感染预防措施的实施。然而，当前的回顾性数据集未包含过程指标，例如抗菌药物使用情况、经验性处方的合理性、标本采集规程的依从性、手卫生依从率、环境培养结果或启动恰当治疗的时间。因此，无法评估四项干预措施组分的实施保真度及其各自独立的效果。

未来的研究应优先考虑以下几个方向。首先，需要开展多中心前瞻性研究，扩大样本量，并设立同期对照科室，以验证所观察到的耐药趋势，并确定类似的管理框架是否适用于不同的医疗环境。其次，应纳入患者层面的临床信息，包括诊断结果、感染严重程度、合并症、抗菌药物暴露史、治疗持续时间、临床结局，以及感染与定植之间的区别。第三，应采用标准化指标（如限定日剂量或治疗天数）量化抗菌药物的消耗量，以评估用药模式与后续耐药性之间的关系。

未来的研究还应结合分子流行病学方法。全基因组测序、碳青霉烯酶基因检测、OprD 改变分析以及外排泵表达水平评估将有助于阐明碳青霉烯类耐药的潜在机制，并确定时间上的变化是否与独立获得耐药性或克隆传播相关。需要开展纵向随访研究，以评估在呼吸科和结核病病房等高负担环境中实施针对性干预措施的可持续性。此外，采用“同一健康”框架，整合医院废水、高接触表面、呼吸治疗设备的环境监测以及区域抗菌药物耐药性数据，有助于进一步明确局部肺炎克雷伯菌耐药性的广泛公共卫生影响。

综上所述，本单中心回顾性研究采用“每位患者每年每菌株保留一株”的去重方法，描述了2023年至2025年期间收集的铜绿假单胞菌（PA）临床分离株的抗菌药物耐药模式。实施四维联动靶向干预后，呼吸科结核病（Resp-TB）部门报告的年度耐药比例并未下降，现有数据亦未显示干预措施与抗菌药物耐药性降低之间存在关联。由于耐药性定义、采样方法、患者人群、去重程序及抗菌药物检测面板的差异，所引用的外部参考值仅用于描述性背景，不可直接比较。不同抗生素的耐药模式存在异质性：至2025年，对妥布霉素、头孢吡肟及哌拉西林-他唑巴坦的耐药率仍保持较低水平，而对左氧氟沙星的耐药率上升，对甲氧苄啶-磺胺甲噁唑的耐药率则持续处于高位。这些结果提示应继续加强本地耐药性监测和抗菌药物管理监控，尤其是在贡献了大多数PA分离株的呼吸科结核病（Resp-TB）部门。

本研究存在若干局限性。首先，单中心回顾性设计及相对较小的样本量（n = 121）限制了统计效能和结果的普适性，尤其对于分离株较少的科室而言。其次，详细的临床数据未被系统性地获取。因此，这些分离株被描述为“临床分离株”而非确诊的感染病例，无法对感染与定植作出明确区分。第三，缺乏患者层面的抗菌药物处方及使用数据，限制了对抗菌药物管理干预措施、抗菌药物使用与耐药模式之间关系的评估。

第四，该研究缺乏同期对照科室，且未采用中断时间序列设计，因此无法区分时间相关的变化与长期趋势、患者病例构成的变化或其他同时进行的感染控制措施的影响。第五，未对分子耐药机制进行研究，包括碳青霉烯酶基因、OprD 改变、外排泵表达、生物膜相关耐受性以及克隆传播等。第六，去重依赖于患者姓名及“每位患者每年仅纳入一株分离株”的规则，因此不能排除患者信息误分类或同一患者在不同年份被重复纳入的可能性。

最后，本回顾性数据集中未对多重耐药（MDR）和广泛耐药（XDR）表型进行系统分类，研究重点是特定抗生素的耐药率，而非复合耐药表型。反映干预实施情况的过程指标，包括抗菌药物使用情况、经验性治疗的合理性、手卫生依从性、标本质量拒收率以及环境消毒效果等数据亦不可获得。未来多中心前瞻性研究应采用可靠的患者标识符、标准化的 MDR/XDR 定义、处方级别数据、同期对照、分子检测方法以及足够长的观察期，以验证这些发现并确定针对性抗菌药物管理干预措施的长期价值。

披露

作者声明无利益冲突。

致谢

感谢团队成员对本实验的支持与贡献。本工作得到淮安市科学技术局项目（项目编号：HAB2024030）的资助。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
0.5 麦克法登标准bioMérieux, France21182接种物标准化
5% 羊血琼脂Thermo Fisher Scientific, USAPKR01200临床标本培养
AST-N399 卡bioMérieux, FranceREF 423701抗菌药物敏感性试验用抗菌药物组合板
CLSI M100（第33版）CLSI, USAM100-ED33折点解释
GN 鉴定卡bioMérieux, France21341革兰阴性分离株的确证鉴定
GraphPad PrismGraphPad Software, USAVersion 9.0图表生成
麦康凯琼脂Thermo Fisher Scientific, USAR01552革兰阴性菌的区分
P. aeruginosa ATCC 27853ATCC, USAATCC 27853日常质量控制参考菌株
SPSS StatisticsIBM Corp., USAVersion 26.0统计分析
含杆菌肽的胰蛋白胨大豆琼脂BD, USAICN1010617选择性培养
VITEK 2 Compact 系统bioMérieux, FranceV2COMPACT自动化鉴定与药敏试验

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