综述文章

肝脏手术中肠道-肝脏轴的围手术期调控：临床证据与未来方向

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DOI：

10.3791/73747

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2026年9月1日

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1Department of The First Operation Room, The First Hospital of Jilin University, 2Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery, General Surgery Center, The First Hospital of Jilin University, 3Department of Anesthesiology, Hospital of the Jilin Provincial Corps of the Chinese People's Armed Police Force

通讯作者： Wan-Chao Liu <wanchaoliu163@163.com>

本文内容

摘要

本文综述了肝脏手术中围手术期肠道-肝脏轴的改变及其对术后转归的影响。文章评估了以微生物群为靶点的干预措施，其中益生菌/合生制剂在降低感染方面的证据较为充分；而微生物组生物标志物、胆汁酸治疗、粪便微生物移植以及多组学方法仍处于研究阶段，尚需进一步的临床验证。

摘要

肝切除术和肝移植术仍是许多肝胆疾病的核心治疗手段，但术后感染、肝再生受损以及肝切除术后肝功能衰竭（PHLF）仍是严重的并发症。围手术期应激因素可能通过改变肠道微生物群、肠上皮屏障完整性、微生物代谢产物、胆汁酸信号传导及宿主免疫，破坏肠-肝轴稳态。本文综述了这些改变与临床结局之间的关联，并评估了以微生物群为靶点的干预措施的证据，包括益生菌、合生元、营养优化、抗生素管理、胆汁酸调节以及新兴的多组学策略。我们区分了肝切除术与活体供肝及尸体供肝肝移植，因为这三类患者的群体特征、移植物或残余肝脏解剖结构、缺血-再灌注暴露、免疫状态及结局定义均不相同。现有临床证据最为一致地支持在高风险情况下选用特定的益生菌/合生元策略以降低术后感染风险，而基于微生物组预测PHLF、粪便微生物移植（FMT）、靶向胆汁酸治疗以及精准多组学指导的干预路径仍处于研究阶段。未来的研究应采用透明的文献筛选方法、标准化的围手术期方案、明确定义风险分层的人群、外部验证以及前瞻性多中心临床试验。更深入理解肠-肝相互作用，有助于在恢复期间维持有益的宿主-微生物信号，同时限制细菌易位和炎症反应。

引言

肝脏手术仍是治疗肝细胞癌、胆管细胞癌、转移性肿瘤、良性肝胆疾病和终末期肝病的主要手段。现代麻醉技术、肝实质保留手术、移植后管理以及加速康复外科（ERAS）路径使这些手术更加安全。然而，术后感染、功能恢复延迟以及术后肝功能衰竭（PHLF）仍是严重的并发症1,2,3,4,5,6。部分风险起源于肠道。肠道来源的信号通过门静脉、肠-肝胆汁酸循环、微生物代谢产物以及免疫通路传递至肝脏，可在围手术期影响肝脏的炎症反应与再生能力2,3,4。

本综述重点讨论围手术期这一时间窗口，在此期间，禁食、肠道准备（如使用）、抗生素、麻醉、入肝血流阻断、失血、输血、缺血-再灌注损伤、免疫抑制以及术后喂养等因素均可影响肠道与肝脏。我们依据作用机制、临床背景、研究类型和终点指标对现有证据进行系统梳理，而非对所有研究给予同等权重。本文将肝切除术、活体供肝肝移植（LDLT）和尸体供肝肝移植（DDLT）加以区分，因为这三类手术的患者人群、移植物或残余肝脏解剖结构、免疫暴露情况以及结局定义均不相同。本综述旨在探讨：哪些肠-肝轴的改变具有临床干预价值，哪些主要作为生物标志物具有应用意义，以及哪些仍停留在机制性假说阶段。

文献识别与证据筛选基于对 PubMed/MEDLINE、Embase 和 Web of Science 数据库的检索，主要关注近 10 年内发表的研究，若早期具有里程碑意义的研究提供了关键的机制或临床证据，则亦予以纳入。检索策略采用了多个关键词组合，包括“gut-liver axis”、“gut microbiota”、“microbiome”、“microbial metabolites”、“bile acids”、“probiotics”、“synbiotics”、“fecal microbiota transplantation”、“hepatectomy”、“liver surgery”和“liver transplantation”。本综述优先选取能够直接指导围手术期解读的代表性临床试验、系统评价与荟萃分析、指南、观察性生物标志物研究以及机制性研究报告。证据的选择依据其临床相关性、方法学质量以及对理解围手术期肠-肝轴调控相关机制、结局或转化策略的贡献程度。证据按干预措施、手术环境、研究类型、终点指标和转化准备程度进行组织，而非按发表时间顺序排列。

综述与观点

围术期肠-肝轴紊乱的机制基础

在正常情况下，肝脏会持续接收来自肠道的微生物和代谢信号。低水平的暴露有助于维持肝脏的免疫耐受，同时不影响对病原体的应答反应。手术可能破坏这种平衡。麻醉、组织损伤、低灌注、抗生素使用以及肠内底物供应减少等因素均可降低微生物多样性，削弱紧密连接，并增加肠道通透性3,4,7。当肠道屏障功能失常时，脂多糖（LPS）、细菌DNA、细胞外囊泡（EVs）及其他微生物产物可进入门静脉循环。此时，库普弗细胞和肝窦内皮细胞可能接收到更强的炎性信号8,9,10。

肝切除术后有两个代谢通路尤其值得关注。短链脂肪酸（SCFAs）及其相关的微生物产物可促进肝细胞增殖、细胞膜磷脂生物合成以及天然免疫耐受。在实验模型中，抗生素暴露和无菌状态会损害肝脏再生能力，而恢复共生微生物信号则可改善再生功能10,11,12,13。胆汁酸构成第二个代谢通路，其既作为信号分子，也作为消化用的去垢剂发挥作用。依赖微生物群的胆汁酸转化可调控法尼醇X受体（FXR）、Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）以及肠道成纤维细胞生长因子15/19（FGF15/19）的信号通路。在啮齿类动物中为FGF15，在人类中为FGF19，均由回肠产生，并经门静脉血到达肝脏，作用于影响肝细胞增殖、炎症反应及代谢适应的肝内通路14,15,16,17,18,19,20。因此，菌群失调可能通过促进细菌易位并削弱再生信号而损害术后恢复。

肝切除与肝移植中的不同临床背景

肝切除术与肝移植应被视为相关但不同的临床场景。与肝切除术相比，活体肝移植（LDLT）和尸体肝移植（DDLT）涉及不同的生物学挑战，包括移植物缺血-再灌注损伤、免疫抑制、供体来源的微生物暴露以及抗菌药物压力。肝切除术后，预后风险主要由未来残余肝体积、基础肝病、胆道病理状况以及手术损伤程度决定。而肝移植术后，受者则面临同种异体移植物的缺血-再灌注损伤、免疫抑制、供受者匹配、移植物大小以及抗菌药物压力等影响因素。活体供肝与尸体供肝移植在移植物解剖结构、供者相关操作、器官分配及保存方式方面亦存在差异。这些差异会影响微生物组的扰动、免疫应答、并发症谱型以及针对微生物群干预措施的安全性。因此，在可能的情况下，相关证据应在各自临床场景内部进行整合，而非跨场景合并分析。

肝胆手术的临床后果

肠-肝轴损伤有助于解释为何局部手术可能导致全身性术后疾病。在肝切除术中，细菌易位及微生物代谢支持的丧失可能促进胆管炎、腹腔内感染、肺炎、脓毒症、肝再生延迟以及住院时间延长，尤其是在存在胆道梗阻、肝硬化、营养不良、肌肉减少症或大范围切除的患者中尤为明显1,21,22,23,24。肝移植则带来另一组不同的应激因素，因为菌群失调、免疫抑制、供受者相关因素、移植物大小以及同种移植物的缺血-再灌注损伤常同时存在。活体供肝移植涉及计划性的部分移植物，以及与供者相关的解剖和围手术期因素，而尸体供肝移植则涉及尸体供肝移植物，以及独特的分配、保存和缺血特征。因此，这些情况应分别进行分析，移植研究的结果不应直接推广至肝切除术，也不应在不同类型的移植之间直接外推23,25,26,27。

相同的生物学机制可能与肝切除术后肝功能衰竭（PHLF）相关，但其支持性证据不如术后感染的证据充分。PHLF被定义为肝切除术后合成、排泄和解毒功能受损6。近期关于微生物DNA和细胞外囊泡（EV）特征的研究表明，宿主-微生物信号可能补充已建立的预测变量，包括未来残肝体积、胆红素水平、凝血功能以及基础肝病的严重程度8,9。然而，目前的相关报道数量有限，均为观察性研究，且尚未经过外部验证；这些研究尚未证实其在现有临床参数基础上具有额外的预测价值。因此，这些发现应被视为用于风险分层的假设生成工具，而非证明围手术期微生物组调控可预防PHLF的证据。

肠-肝-脑信号传导也值得关注。肝性脑病（HE）是肝病学中肠-肝-脑病理生理机制最明确的临床表现，目前关于HE的理论模型涉及肠道微生物群、氨代谢、炎症反应、胆汁酸信号传导以及血脑屏障功能的影响3,4,28。肝切除术后谵妄可能与炎症、肝脏功能、微生物及迷走神经通路有关，但其不同于HE。目前在围手术期肝切除术背景下尚缺乏直接证据，因此应将谵妄的预防视为一个新的转化医学问题，而非一项已确立的基于微生物组干预的成熟策略29,30。

证据强度与临床解读

为避免对所有肠-肝轴证据一视同仁，应根据研究类型、外科背景和终点指标来解读临床主张。表1总结了具有代表性的临床试验、荟萃分析、围手术期管理措施以及新兴的转化研究方法。目前临床证据最一致的信号是术后感染，而术后肝功能衰竭（PHLF）生物标志物、胆汁酸干预策略、粪菌移植（FMT）以及多组学研究仍处于早期阶段。

临床分层改变了本综述的意义。在选定的高风险肝胆外科手术和移植队列中，益生菌/合生元策略显示出最明确的感染预防效果，但现有证据尚未确立一种标准治疗方案。肝功能衰竭（PHLF）预测、胆汁酸调控、粪便微生物移植（FMT）、谵妄预防以及多组学指导的治疗仍处于研究阶段，尚未整合到常规围手术期实践中。

以肠-肝轴为靶点的围手术期干预措施

益生菌/合生元策略的临床证据最为充分，但这些干预措施具有异质性，应结合具体的临床背景和终点进行解读（表1）。在胆道癌肝切除术中的随机试验显示，术后使用合生元联合肠内营养相比仅使用肠内营养感染率更低（19%，4/21 对比 52%，12/23）；术前联合术后使用合生元相比仅术后使用合生元感染率也更低（12.1%，5/41 对比 30.0%，12/40）21,22。一项随机试验表明，在肝移植后早期添加乳酸菌和膳食纤维相比仅使用膳食纤维可显著降低细菌感染率（3% 对比 48%）23。在活体供体肝移植中开展的PREPRO试验显示，使用合生元组的总体感染并发症发生率低于安慰剂组（22% 对比 44%；比值比（OR）0.359，95%置信区间（CI）0.150–0.858），但住院时间、非感染性并发症、抗生素使用及30天死亡率差异无统计学意义（27）。2020年一项关于肝手术与肝移植的系统评价报告合并的相对危险度（RR）为0.46（95% CI 0.31–0.67），而2025年一项针对肝手术随机试验的荟萃分析报告OR为0.34（95% CI 0.25–0.45）1,24。这些估计值支持在多种外科人群中总体存在抗感染效应信号，而非适用于所有肝切除术的普遍效果。各研究在菌株种类、剂量、干预时机、营养背景、抗生素暴露、手术方式及患者风险方面存在差异，因此无法确立统一的标准治疗方案。

患者选择会因混杂因素影响因果推断。接受小范围肝切除的低风险患者可能仅需标准的加速康复外科（ERAS）营养支持和常规抗菌药物预防。而对于存在梗阻性黄疸、胆道引流、肝硬化、近期使用广谱抗生素、输血、糖尿病、脂肪变性或未来残余肝脏体积较小的患者，则需更严密地管理感染、营养、胆汁淤积及术后肝功能。这些属于临床风险分层，而非作用机制。将研究结果归因于肠-肝轴调控的研究，应明确说明如何测量或控制抗生素暴露、输血、手术方式、入肝血流阻断、术中失血、胆道引流、免疫抑制状态以及对ERAS路径的依从性。

营养支持与加速康复外科（ERAS）措施现已可用于临床，具有作为基础治疗最充分的实践依据。短期禁食可支持碳水化合物负荷、早期经口或肠内营养以及预防长时间肠梗阻，这有助于维持黏膜完整性并为共生菌群代谢提供底物5,25,31,32。抗生素在预防和治疗中仍属必要，但过度使用广谱抗生素可能清除组织再生所需的共生信号7,12。对于严重菌群失调、反复感染、胆汁淤积或代谢功能障碍相关性脂肪性肝病等特定适应证，可考虑粪菌移植（FMT）和胆汁酸靶向治疗。然而，在常规围手术期应用中，供体选择与干预时机、免疫抑制状态、药物相互作用、病原体传播风险及安全性监测仍需依赖针对肝胆外科手术的特异性临床试验来进一步明确17,33,34,35,36,37。

胆汁酸导向治疗具有一定的作用机制理论基础，但围手术期的临床证据尚有限。FXR 激动作用、肠肝循环的调节以及胆汁淤积的精细管理，可能影响炎症反应和再生信号通路14,15,16,18,19,20。胆汁酸池在正常肝实质、脂肪变性、胆汁淤积、肝硬化以及移植肝组织之间存在差异。在将围手术期胆汁酸干预措施从慢性代谢性肝病治疗方案中借鉴应用之前，有必要在相关外科人群中开展药代动力学、微生物、肝功能及安全性研究。

建议的精准修复通路

本文提出的路径是一种用于试验设计和基于风险的个体化治疗的概念性体系，而非已获批准的临床标准。术前风险分层应结合传统外科变量与肠-肝轴相关风险，包括肝硬化、胆道引流、胆汁淤积、近期抗生素暴露、营养不良、糖尿病、脂肪变性、计划中的未来肝切除、预计输血风险以及移植相关的特异性免疫抑制。术中及术后早期方案应通过维持稳定的血流动力学、合理使用入肝血流阻断、维持正常体温、在可行情况下减少阿片类镇痛药的使用、实施靶向抗菌治疗以及尽早开始经口或肠内营养来保护屏障功能5,7,25,31,32。这些围手术期干预措施及潜在的精准康复策略总结于图1中。

高危患者可能适合接受靶向调节治疗，例如菌株明确的益生菌或合生元、益生元纤维或医学营养支持、减少不必要的抗生素使用，以及监测胆汁酸和炎症谱1,17,18,21,22,23,24。多组学与人工智能应作为辅助决策的工具，而非最终目标。纵向宏基因组学、代谢组学、胆汁酸谱分析、免疫标志物及电子健康记录数据，可能有助于识别恢复表型，并提示偏离预期病程的信号。预测模型应具备透明性、可重复性，经过外部验证，并针对肝切除术和肝移植分别进行校准，跨分析平台实现标准化，且与可前瞻性验证的干预措施相衔接。

该路径应保持临床可行性。许多医疗中心并非对每位患者都进行粪便宏基因组学或胆汁酸谱分析，且病情不稳定的患者无法等待复杂的检测。分层模式更为实用：对所有患者进行临床风险分层，对选定的高风险病例进行有针对性的微生物组或代谢组学检测，并在前瞻性试验中采用研究级别的多组学分析。这种方法可在改善常规诊疗的同时，生成构建更精准方案所需的证据。临床实施还应解决检测周转时间、实验室可重复性、数据治理、成本、结果可解释性以及安全性监测等问题。

未来方向

在实现转化之前仍存在若干空白。现有研究采用不同的采样时间点、测序方法、代谢物检测平台、益生菌产品、抗生素治疗方案、手术方式以及结局定义。因此，多中心围手术期队列研究应在共通的手术关键时间点周围，系统采集粪便、血液、胆汁、输血、抗生素使用、手术操作、免疫抑制及临床结局数据。临床试验应将菌群调控视为一组明确的干预措施，并根据临床背景和风险分层（如胆汁淤积、肝硬化、大范围肝切除、边缘质量移植物、活体供体移植或已证实的菌群失调）纳入患者，而不应仅将这些类别描述为作用机制。研究应同时报告阴性结果与感染、住院、术后肝功能衰竭（PHLF）、谵妄、死亡、不良事件以及由微生物组介导的安全性信号。在进入临床应用之前，必须完成外部验证、平台标准化以及独立重复验证。

结论

围手术期应激因素可导致肠-肝轴发生有害改变，包括菌群失调、屏障功能障碍、微生物代谢产物改变以及胆汁酸信号紊乱，这些变化可能促进肝脏手术后感染、全身性炎症及肝再生受损。目前最具可重复性的临床证据是，在高风险肝胆外科手术和肝移植中，采用特定的合生元干预方案可降低术后感染率，但由于研究间异质性较大，尚无法制定统一的治疗方案。关于预测术后肝功能衰竭（PHLF）、胆汁酸靶向治疗、粪菌移植（FMT）以及多组学指导的个体化管理，现有证据仍局限于机制研究、观察性研究或早期转化研究阶段；生物标志物研究尚未证实其在残余肝体积、胆红素、凝血功能及基础肝病严重程度之外具有额外的预测价值。在临床实践中，采用符合加速康复外科（ERAS）理念的营养支持、合理使用抗生素以及基于具体手术场景的风险评估是合理的基础措施，而各类干预措施应在肝切除术、活体肝移植（LDLT）和死亡供体肝移植（DDLT）人群中分别进行评估。未来需要开展前瞻性多中心研究，统一采样方法和结局指标，对外部验证预测模型，监测安全性，并验证基于风险分层的干预策略是否能够改善以患者为中心的临床结局。

肝手术中围手术期肠-肝轴调控示意图，突出显示信号通路。
图1：肝手术中围手术期肠-肝轴的调控。 手术应激因素，如麻醉、禁食、抗生素使用、低灌注、缺血-再灌注损伤、输血、免疫抑制和炎症应激，可导致肠道菌群失调、肠屏障功能障碍、短链脂肪酸和胆汁酸信号改变，以及微生物产物经门静脉输送增加。这些变化可能增加术后感染、全身性炎症、肝再生延迟以及肝切除后肝功能衰竭（PHLF）的风险，但支持证据因终点指标和人群而异。精准康复路径是一种概念性、可直接用于临床试验的框架，尚未作为全面的临床路径得到前瞻性验证。FGF19箭头表示回肠分泌的FGF19经门静脉向肝脏传递信号。缩写：ERAS = 加速康复外科；FGF19 = 成纤维细胞生长因子19；FXR = 法呢醇X受体；LPS = 脂多糖；PHLF = 肝切除后肝功能衰竭；SCFAs = 短链脂肪酸；TGR5 = 田中G蛋白偶联受体5。 请点击此处查看该图的放大版本。

证据领域效应信号或证据水平临床解释与局限性
胆道癌肝切除术中的合生元应用单中心随机试验报告术后感染率较低：合生元联合肠内营养组为19%（4/21），对照组为52%（12/23）；术前联合术后使用合生元组为12.1%（5/41），对照组为30.0%（12/40）21,22。最适用于高风险肝胆切除术患者。现有证据支持其具有降低感染的信号，但相关研究年代较早、样本量小且方案具有特异性。抗生素暴露、胆道引流、输血及手术技术等因素限制了对其作用机制的明确归因。
肝移植中使用合生元或益生元/益生菌一项随机试验报告，乳酸菌联合膳食纤维组的细菌感染率为3%，而仅使用纤维组为48%23。一项针对活体供肝肝移植后使用合生元的试验显示，总体感染率更低（22% vs 44%；OR 0.359，95% CI 0.150–0.858），但在住院时间、非感染性并发症、抗生素使用或30天死亡率方面无显著差异27。移植相关发现应归因于免疫抑制及同种异体移植物缺血-再灌注的特定环境，不应直接推广至肝切除术患者。
肝手术与肝移植的荟萃分析2020年的一项综述报告，使用益生菌/合生元可降低感染风险（合并相对风险 RR 0.46，95% CI 0.31–0.67）1。2025年一项随机试验的荟萃分析报告，术后感染性并发症显著降低（OR 0.34，95% CI 0.25–0.45）24。合并后的感染降低信号具有一致性，但因菌株、剂量、给药时机、对照措施及人群的异质性，尚无法确立统一的标准治疗方案。
加速康复外科（ERAS）营养与抗生素管理指南及围手术期研究支持早期进食、缩短禁食时间及合理使用抗菌药物作为基础治疗5,7,25,31,32。在肝手术中，直接测量微生物组介导的效应大小的情况较少。当前具有临床可操作性，但应将这些措施描述为支持性干预和维持菌群稳定的方法，而非已证实的靶向微生物组治疗。
胆汁酸策略、粪便微生物移植、多组学及肝功能衰竭（PHLF）生物标志物现有证据主要来自机制研究、非手术研究、观察性研究或早期转化研究8,9,14,15,16,17,18,19,20,33,34,35,36,37。PHLF相关的微生物DNA及细胞外囊泡信号仍处于假设生成阶段。可用于风险表型分型和试验设计，但在缺乏前瞻性验证、安全性监测及人群特异性校准前，不适用于常规临床实践。

表1：肝脏手术中围手术期肠-肝轴调控的证据等级、人群、效应信号及临床解读。 该表格总结了具有代表性的随机对照试验、荟萃分析、围手术期管理措施以及新兴的转化研究方法，同时区分了肝切除术与肝移植人群，并指出了影响临床适用性的主要局限性。缩写：CI = 置信区间；FMT = 粪便微生物群移植；LAB = 乳酸菌；OR = 比值比；PHLF = 肝切除术后肝功能衰竭；RR = 相对风险。

披露

作者声明不存在利益冲突。

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