本综述探讨了糖尿病相关肠神经病变作为一种节段特异性、多细胞损伤，将代谢应激、氧化还原失衡、免疫与胶质重塑、营养支持障碍以及神经肌肉协调紊乱与胃肠道功能障碍联系起来。
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本综述探讨了糖尿病相关肠神经病变作为一种节段特异性、多细胞损伤，将代谢应激、氧化还原失衡、免疫与胶质重塑、营养支持障碍以及神经肌肉协调紊乱与胃肠道功能障碍联系起来。
糖尿病常伴有胃肠道症状，但这些症状并不能完全由外源性自主神经病变解释，也不应等同于单一的肠神经系统病变。人类活检和胃肠动力研究结合实验模型表明，肠神经系统（ENS）及其神经肌肉微环境可发生节段特异性和细胞特异性的损伤。人类证据支持胃部 Cajal 间质细胞（ICC）和巨噬细胞的改变，以及与氧化应激相关的结肠肠神经元丢失；而关于神经丛层面的损伤机制及修复机制，主要来源于动物或体外研究。反复被证实的通路包括氧化还原失衡、免疫重塑、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）-磷脂酰肌醇3- kinase（PI3K）/Akt 信号通路受损、肠胶质细胞应激以及微生物群-代谢物信号传导。肌间神经丛损伤与运动功能障碍关系最为直接，而黏膜下神经丛损伤可能改变分泌功能、屏障功能及局部神经免疫调控。目前的治疗仍以缓解症状为主。血红素加氧酶-1、白细胞介素-10、神经营养因子干预、烟酰胺核糖、5-羟色胺4受体激动剂、微生物群衍生的丁酸盐以及细胞外囊泡尚处于研究阶段，尚未成为确立的疾病修饰疗法。需要节段特异性的生物标志物和人类转化研究模型，以将细胞损伤与临床症状及治疗反应联系起来。
糖尿病患者的胃肠道症状较为常见，持续时间较长，且常常与常规临床检查结果不符。这些症状常被描述为糖尿病性自主神经病变或糖尿病性胃肠病，这些术语在临床上使用方便，但在生物学上并不完整。近期综述将肠神经病变纳入糖尿病胃肠道疾病的范畴，并指出应将肠神经系统回路的损伤与迷走神经和交感神经损伤一同考虑1,2,3,4,5。
与普通人群对照者相比，糖尿病成人患者中胃肠道症状更为常见，尤其是当血糖控制不佳时，但症状的普遍性并不等同于确诊的胃轻瘫或组织学上的肠神经病变6。在一项社区队列研究中，严格定义的胃轻瘫10年累积风险在1型糖尿病患者中为5.2%，在2型糖尿病患者中为1.0%，而对照组中仅为0.2%7。这一流行病学差异表明，常见的上消化道或下消化道症状不应被解释为单一神经病变的证据。
胃轻瘫体现了这一问题。其定义为存在上消化道症状、胃排空延迟以及无机械性梗阻8。然而，症状、....
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临床表型：不仅仅是胃排空延迟
糖尿病性胃轻瘫通常是讨论糖尿病胃肠道疾病时的起点。恶心、呕吐、早饱、餐后饱胀感、腹胀、疼痛以及不稳定的血糖波动通常归因于胃功能障碍。美国胃肠病学会指南将胃轻瘫定义为存在症状并经客观检查证实存在胃排空延迟，且无机械性梗阻8。对于以肠神经系统（ENS）为中心的综述而言，该诊断具有描述性而非解释性。胃排空延迟的检测结果提示胃运动功能异常，但无法确定其缺陷主要位于肠神经元、ICC细胞、巨噬细胞、平滑肌、外来神经、幽门功能、血糖波动，或是上述多种因素共同作用所致。
肠道表型同样具有多样性。糖尿病相关的便秘常与结肠传输缓慢有关，但基于胶囊的胃肠动力研究显示，不同肠段的收缩功能和传输速度可能存在差异，因此不应假设存在单一固定模式。11糖尿病性腹泻在机制上同样属于混合性病因。其病因可能包括神经性分泌或运动功能异常、治疗影响以及其他与糖尿病相关的疾病12因此，有必要进行分段观察。肠神经系统沿消化道连续分布，但肠神经元在胃、小肠、结肠和直肠等不同部位所处的局部微环境各不相同。
症状不应作为肠道神经元丢失的直接指标。伴有严重恶心的患者可能出现胃排空延迟、正常或加速。伴有便秘的患者可能存在....
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糖尿病相关的肠神经病变提供了一种聚焦性途径，用于理解糖尿病胃肠道疾病的部分机制。人体组织研究、节段性运动功能数据及实验模型均将高血糖与氧化应激、巨噬细胞表型转变、Cajal间质细胞（ICC）结构破坏、神经营养信号受损、胶质细胞及肠道微生物代谢物改变以及肠神经元丢失等现象相关联。现有证据支持一类区域性病变，主要影响肌间神经丛，而对黏膜下神经丛的影响尚不明确，提示并非一种均匀分布的全肠神经病变。糖尿病中并非所有胃肠道症状均由肠神经系统（ENS）损伤引起，仅凭症状无法界定病变性质。然而，以ENS为中心的研究框架有助于实现精确的区域表型分析，并对神经肌肉损伤进行直接测量。当前领域亟需具备临床适用性的生物标志物、跨肠道区域及神经丛的配对取样方法、更优的人体模型，以及验证保护或修复肠神经回路是否能改善患者相关结局的临床试验。
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作者声明无任何利益冲突。图1在FigureLabs（https://chat.figurelabs.ai）平台的协助下完成，该平台为人工智能辅助科学绘图工具。作者已审阅并批准了最终图像。
作者贡献：
Zhu Y 构思了综述，进行了文献检索，起草了稿件，并绘制了图表。Jiao Y 参与了概念设计，对稿件的重要知识内容进行了关键性修改，并监督了研究工作。Liu Q 构思了本研究，监督了整体项目，对稿件进行了关键性修改，并批准了最终版本。所有作者均审阅、修改并批准了最终稿件，且同意对工作的各个方面承担责任
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