这项回顾性研究在一个以婴幼儿为主的川崎病队列中，结合了盲法三节段冠状动脉重新测量与基于入院可获得数据的时间校正分析。研究将治疗前的关联性与治疗后的结局相分离，量化了自助法乐观性，并强调该模型仅进行了内部验证，不能替代超声心动图检查。
本文内容
摘要
摘要
川崎病（KD）中的冠状动脉受累（CAI）具有时间依赖性，然而一些已发表的风险模型将治疗前的发现与治疗后才可获知的变量进行了合并。本项回顾性单中心研究在一个以婴儿为主的队列中，分析了入院时即可获得的、与静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗前即已存在的CAI相关的因素，并对一个经过时间校正的模型进行了内部评估。研究纳入2022年1月至2025年12月期间在青岛妇女儿童医院接受治疗且具备治疗前临床资料、实验室检测结果及存档超声心动图的患儿。两名小儿心脏病专家在不知晓临床资料和冠状动脉分类的情况下，重新测量了左主冠状动脉（LMCA）、近端前降支冠状动脉（LAD）和近端右冠状动脉（RCA）。采用Dallaire Z评分进行计算，CAI定义为治疗前最大Z评分≥2.0。完整模型包括年龄、超声心动图检查时的病程天数、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、血小板计数以及肢端改变；为减少纳入偏倚和时间偏倚，未将完全性/不完全性KD状态及IVIG耐药性作为候选预测因子。在216例患者（中位年龄5.7个月）中，44例（20.4%）存在治疗前CAI。在简化模型中，CRP（每升高10 mg/L的校正比值比[aOR]为1.151；95%置信区间[CI]为1.031–1.286）、ESR（每升高10 mm/h的aOR为1.158；95% CI为1.001–1.339）和病程天数（每天的aOR为1.130；95% CI为1.020–1.252）被保留。受试者工作特征曲线下面积（AUC）的表观值为0.745，在经过1,000次自助法重采样后下降至0.710；自助法校正后的校准斜率为0.82。在数据推导出的阈值下，阳性预测值为37.8%，阴性预测值为92.1%。在对时间因素进行校正后，肢端改变不再具有独立相关性。该模型表现出中等程度的、针对本队列特异性的预测效能，不应作为独立检测手段或替代超声心动图检查。在临床应用前需进行独立验证。
引言
川崎病（KD）是一种病因尚未完全明确的儿童急性血管炎，特别容易累及冠状动脉1,2。其发病率在不同地区差异显著，在东亚人群中最高3。冠状动脉炎症可导致一过性扩张或动脉瘤形成，由此引发的血管重构可能对患儿产生超出急性发热期之外的长期影响2,4。由于冠状动脉异常可能无明显临床症状，经胸超声心动图仍是疑似川崎病患儿初始评估和随访过程中的核心检查手段2。
婴儿，尤其是6个月以下的婴儿，可能表现出较少的经典皮肤黏膜症状，且冠状动脉异常的发生率更高5。这带来了两个相关的问题。首先，诊断延迟可能导致初次超声心动图检查推迟至病程较晚阶段，此时冠状动脉扩张更可能被观察到。其次，临床将病例归类为不完全性川崎病（incomplete KD）时，其判断本身可能已纳入了支持性的超声心动图发现。因此，若分析中忽略超声心动图检查的时间，或将完全性/不完全性川崎病状态直接纳入冠状动脉受累的模型中，则可能受到时间混杂或纳入偏倚的影响。
许多研究已评估了C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、年龄、血小板计数、临床表型以及基线超声心动图测量值作为冠状动脉病变预后的预测因子6,7。本研究利用盲法三节段冠状动脉重复测量、根据超声心动图检查时的病程天数进行校正、排除治疗后变量以及经自助法（bootstrap）校正的模型评估，分析了在静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗前已存在的冠状动脉受累情况与常规可获取的治疗前变量之间的关系：仅使用入院时可获得的信息识别与IVIG治疗前已存在的冠状动脉受累相关的因素；采用盲法重复评估方案测量左主干（LMCA）、前降支（LAD）和右冠状动脉（RCA）；明确校正治疗前超声心动图检查时的病程天数；在模型构建中排除治疗后变量；并区分表观性能与经自助法校正后的实际性能。这些方法选择旨在解决预测模型研究中常见的过于乐观或临床意义不明确的推断问题8,9。
因此，主要目的是在以婴儿为主的川崎病队列中，识别与治疗前冠状动脉异常（CAI）相关的入院时可获取的因素，并对一个简洁的、校正了时间因素的模型进行内部验证。次要目的是将静脉注射免疫球蛋白（IVIG）耐药性单独作为治疗后疾病病程的一个特征进行分析，而非作为已在接受治疗前即已测量的冠状动脉结局的预测因子。
方案
本研究经青岛妇女儿童医院伦理审查委员会批准（批准号：QFELLY-YJ-2026-145）。由于本回顾性研究使用的是已有的去标识化临床数据，且不涉及任何额外干预，因此豁免了个人知情同意的要求。本研究遵循《赫尔辛基宣言》的规定进行。
研究设计与抽样框架
这项回顾性队列研究纳入了2022年1月1日至2025年12月31日期间在青岛妇女儿童医院婴幼儿科接受治疗的川崎病患儿。婴幼儿科倾向于收治婴儿和年幼儿童，因此该队列的年龄预期明显低于涵盖所有年龄段的医院川崎病人群。因此，该队列是一个以婴儿为主的科室队列，而非基于全人群的样本。
研究期间所有可能符合条件的记录均进行了筛选。纳入标准包括：临床诊断为川崎病（KD），在首次静脉注射免疫球蛋白（IVIG）前完成超声心动图检查，以及分析中所用治疗前变量的数据完整。在筛选的230例患者中，有14例至少缺少一项必需的实验室或超声心动图检测指标而被排除，最终保留216例完整病例。未进行数据填补。由于纳入了所有符合条件的病例，因此未进行前瞻性样本量计算；鉴于观察到的冠状动脉异常（CAI）事件数为44例，模型复杂度受到限制。
诊断定义与临床数据
川崎病（KD）的诊断依据2017年美国心脏协会（AHA）标准，该标准在研究期间全程有效2。完全型KD根据传统的临床标准定义，而不完全型KD则通过AHA诊断流程确定，适用于那些持续发热原因不明且主要临床表现不足、并已排除其他可能诊断的儿童。由于支持性的超声心动图发现可有助于不完全型KD的诊断，因此是否为完全型或不完全型被视为一种描述性特征，并在主要的多变量模型中预先排除。
发热起始日期从病历中提取，并定义为疾病第1天。人口学和临床变量包括年龄、性别、身高、体重、最高体温、总发热持续时间、咳嗽、腹泻、呕吐、易激惹、嘴唇发红或皲裂、草莓舌、卡介苗瘢痕红斑、多形性皮疹、双侧无分泌物性结膜充血、四肢改变以及颈部淋巴结肿大。首次治疗前超声心动图检查的疾病天数被直接记录，并在校正分析中用作时间变量。
采用入院后且在静脉注射免疫球蛋白（IVIG）前获取的最早实验室检测值。检测指标包括白细胞计数（x 10⁹/升）、中性粒细胞百分比、血红蛋白浓度（g/L）、血小板计数（× 10⁹/L）、CRP（mg/L）和 ESR（mm/h）。全血细胞计数和 CRP 由医院临床实验室使用其主要的儿科血液学/CRP检测平台，配合厂商匹配的试剂、校准品和质控品进行检测；CRP 采用乳胶增强免疫透射比浊法测定。ESR 根据实验室常规采用的 Westergren 法流程进行报告。由于本研究为为期四年的回顾性队列研究，试剂和质控品的批号随时间有所变化，未作为研究变量处理。数据通过标准化表格提取，并在分析前与原始记录核对。相关仪器及试剂系统的详细信息见于 材料表.
治疗相关变量
在急性发热期，根据机构治疗方案，患者接受静脉注射免疫球蛋白（IVIG），总剂量为2 g/kg，同时服用阿司匹林，剂量为30–50 mg/kg/天。退热后，阿司匹林剂量减至3–5 mg/kg/天。
在发病第10天后开始首次静脉注射免疫球蛋白（IVIG）被记录为描述性治疗时机变量。IVIG耐药定义为在完成初始IVIG输注后至少36小时，仍持续或再次出现体温≥38.0 °C的发热，该定义与源记录及既往川崎病（KD）研究中采用的操作性定义一致10。由于该状态仅在治疗后才能确定，因此不能纳入任何治疗前冠状动脉异常指数（CAI）的模型中，仅作为后续疾病病程特征进行分析。
超声心动图复查与冠状动脉测量
对所有纳入患者的储存型治疗前经胸超声心动图进行了重新评估。通过机构的影像存档与通信系统调取储存的动态图像，并使用电子卡尺重新测量。采用标准胸骨旁短轴切面及改良切面，根据小儿超声心动图测量原则11，显示左主干冠状动脉（LMCA）、前降支近段（LAD）及右冠状动脉近段（RCA）。在舒张末期，选取血管边界最清晰的帧图像，以内膜至内膜的距离测量管腔内径，避免测量开口漏斗部、分支点以及明显变细的远端节段。
左主冠状动脉（LMCA）的测量位于其起始部与分叉之间的直线段；前降支（LAD）的测量位于LMCA分叉后方紧邻处，且在第一大分支之前；右冠状动脉（RCA）的测量则位于其起始部位远端约3–5 mm处。当获得三个技术上合格的心动周期时，取其测量值的平均值。同次入院时记录的身高和体重通过Haycock公式12用于计算体表面积。随后，采用Dallaire和Dahdah公式13计算各血管节段特异性的Z评分。
两名经验丰富的儿科心脏病专家在不知晓临床表现、实验室检查结果、治疗反应及原始超声心动图分类的情况下，独立对每个节段进行重新测量。若观察者之间的绝对差异超过 0.2 mm，或任何跨越冠状动脉 Z 值分类的分歧，将触发对存储动态图像的共同回顾及达成共识的测量。若上述两种情况均不存在，则采用两次测量的平均值。使用组内相关系数分别对左主冠状动脉（LMCA）、前降支（LAD）和右冠状动脉（RCA）的观察者间可重复性进行量化。
冠状动脉结局定义
冠状动脉状态根据静脉注射免疫球蛋白（IVIG）前首次检查时左主干（LMCA）、前降支（LAD）和右冠状动脉（RCA）中最大的Z评分来确定。分类遵循美国心脏协会（AHA）框架2：无受累，Z评分＜2.0；仅扩张，Z评分2.0至＜2.5；小型动脉瘤，Z评分2.5至＜5.0；中型动脉瘤，Z评分5.0至＜10.0且绝对直径＜8 mm；巨大动脉瘤，Z评分≥10.0或绝对直径≥8 mm。主要二分类结局——治疗前冠状动脉受累（CAI）——定义为最大Z评分≥2.0。分析中将CAI作为二分类结局变量，而扩张、小型、中型和巨大动脉瘤则单独分类，以描述冠状动脉表型。一项敏感性分析采用更严格的动脉瘤阈值，即最大Z评分≥2.5。
统计分析与模型构建
连续变量经评估其分布形态后，根据情况以均值 ± 标准差或中位数与四分位间距进行汇总。组间比较对连续变量采用独立样本 t 检验或Mann-Whitney U 检验，对分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验。所有检验均为双侧检验，以 p < 0.05 为差异具有统计学意义。
预测因子的选择不仅基于单变量P值。完整的校正时间因素的逻辑回归模型纳入了年龄、治疗前超声心动图检查时的发病天数、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、血小板计数以及肢体变化，因为这些变量在治疗前即可获得，并涵盖了人口学、时间、炎症、血液学和临床识别等各个领域。为减少整合偏倚，排除了完全性/不完全性川崎病状态。免疫球蛋白（IVIG）耐药性和发病第10天后给予IVIG被排除，因其属于入院后或治疗后的变量。通过方差膨胀因子评估多重共线性。模型复杂度根据当前二分类预测模型样本量原则进行解释14。
随后定义了一个简约模型，未采用自动逐步筛选方法。只有在确认年龄、血小板计数和肢体改变在完整模型中无独立关联性，且其剔除不会实质性改变C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）和病程天数的系数，或降低模型的判别能力后，才将其移除。比值比以CRP每增加10 mg/L、ESR每增加10 mm/h、血小板计数每增加50 × 10⁹/L、年龄每增加一个月以及病程每增加一天进行报告。
采用受试者工作特征曲线下面积（AUC）及95%置信区间对模型区分度进行量化。使用DeLong方法比较AUC。校准度通过校准截距、校准斜率、Brier评分和Hosmer-Lemeshow统计量进行描述。内部验证采用1,000次自助法抽样估计AUC中的乐观偏倚，并获得经乐观偏倚校正后的区分度和校准度指标；分别报告观察值和校正值9,15。
在开发队列中使约登指数最大化的概率阈值仅用于敏感性、特异性、阳性和阴性预测值以及似然比的描述性计算。比例的威尔逊置信区间被计算。由于该阈值在同一批队列中被选择和评估，因此未将其解释为临床行动阈值，且未预先规定低、中或高风险类别。
敏感性分析将结局重新定义为最大Z评分≥2.5，将队列限制为完全性KD患者，并在12个月以下儿童中重复了模型分析。由于事件数量较少，未对年龄≥12个月的儿童拟合独立的多变量模型。报告遵循TRIPOD声明8。分析使用Python 3.11.9完成，依赖库包括NumPy 1.26.4、pandas 2.2.2、SciPy 1.13.1、statsmodels 0.14.2、scikit-learn 1.5.1、Pingouin 0.5.4、Matplotlib 3.9.1和seaborn 0.13.2。DeLong比较通过NumPy实现。描述性分析和数据制表使用IBM SPSS Statistics 26.0完成。
结果
研究队列及治疗前特征
在筛查的230名儿童中，有14人因至少缺少一项治疗前实验室检查或超声心动图测量数据而被排除，最终纳入分析的患者为216例（图1）。患者的中位年龄为5.7个月（四分位距[IQR]，3.6–8.9个月）；183例患者（84.7%）年龄小于12个月，207例（95.8%）年龄小于24个月，表明该队列以婴儿为主。总体而言，男性患者123例（56.9%）。治疗前冠状动脉受累（CAI），定义为静脉注射免疫球蛋白（IVIG）前冠状动脉最大Z值至少为2.0，见于44例患者（20.4%；95%置信区间[CI]，15.5%–26.2%）。在年龄小于12个月的183名儿童中，有39例发生CAI（21.3%），而在年龄≥12个月的33名儿童中有5例发生CAI（15.2%；p = 0.490）。
与无冠状动脉受累（CAI）的患者相比，伴有冠状动脉受累的患者在疾病病程中更晚接受首次治疗前超声心动图检查（中位病程日分别为6.0 [IQR, 5.0–9.0] 与 5.0 [IQR, 4.0–7.0]；p = 0.028），更少符合完全性川崎病（KD）的诊断标准（52.3% 与 74.4%；p = 0.006），且较少出现四肢改变（59.1% 与 79.1%；p = 0.010）。年龄、性别、身高、体重、最高体温、总发热持续时间及其他记录的临床特征在两组间差异无统计学意义。表1).
超声心动图检查结果与冠状动脉表型
对所有216例患者的储存治疗前超声心动图进行盲法重新评估，包括左主干冠状动脉（LMCA）、近端前降支冠状动脉（LAD）和近端右冠状动脉（RCA）。各节段的观察者间一致性较高：LMCA的组内相关系数为0.93（95% CI，0.90–0.95），LAD为0.90（95% CI，0.86–0.93），RCA为0.92（95% CI，0.89–0.94）。纳入LAD未改变患者层面的CAI分类，因为当LMCA和RCA的Z值均＜2.0时，没有任何患者的LAD Z值孤立性≥2.0。
在44例治疗前患有冠状动脉异常（CAI）的患者中，冠状动脉最大Z评分的中位数为2.81（四分位距，2.40–3.16）。15例患者（34.1%）仅表现为扩张（Z评分2.0至<2.5），26例（59.1%）存在小型动脉瘤（Z评分2.5至<5.0），3例（6.8%）存在中型动脉瘤（Z评分5.0至<10.0）。未发现巨大动脉瘤（Z评分≥10.0）。左主干冠状动脉（LMCA）、前降支（LAD）和右冠状动脉（RCA）受累的患者分别为28例（63.6%）、18例（40.9%）和31例（70.5%）。18例患者（40.9%）累及一个节段，19例（43.2%）累及两个节段，7例（15.9%）累及三个节段（表2和图2）。
治疗前实验室检查结果
CAI 患者的治疗前 CRP 浓度较高（77.06 mg/L [IQR, 55.30–94.31] vs. 49.28 mg/L [IQR, 33.73–75.51]；p < 0.001）、ESR 值较高（61.00 mm/h [IQR, 48.50–83.00] vs. 52.00 mm/h [IQR, 39.75–74.50]；p = 0.019）以及血小板计数较高（400.00 x 10⁹/L [IQR, 327.25–510.75] vs. 358.00 x 10⁹/L [IQR, 290.75–421.50]；p = 0.017）。白细胞计数（p = 0.422）、中性粒细胞百分比（p = 0.754）和血红蛋白浓度（p = 0.162）差异无统计学意义（表 1 和 图 3）。
时间调整的多变量分析
为解决时间混杂问题并避免纳入偏倚，预测模型中未包含完全性/不完全性KD状态，因为冠状动脉检查结果可能影响不完全性KD的分类。完整的校正时间模型包括年龄、治疗前超声心动图检查时的病程天数、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、血小板计数以及四肢变化。未检测到多重共线性（所有方差膨胀因子均小于10）。 <1.8）。在此模型中，CRP（每10 mg/L的校正后比值比[aOR]为1.146；95% CI，1.021–1.286；p = 0.021）和病程天数（每天的aOR为1.124；95% CI，1.012–1.249；p = 0.029）仍与CAI独立相关。四肢改变的关联性从未经校正的OR值0.382减弱至aOR值0.612（95% CI，0.274–1.367；p = 0.231），而ESR处于边缘显著性水平（每10 mm/h的aOR为1.146；95% CI，0.990–1.327；p = 0.067）。年龄和血小板计数与CAI无独立相关性。表3).
移除年龄、血小板计数和肢体变化变量后，对C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）或病程天数的估计值未产生实质性影响，且未明显降低模型的区分度（简约模型的AUC为0.745，完整模型为0.752；p = 0.611）。因此，最终的简约入院预测模型保留了治疗前超声心动图检查时的CRP、ESR和病程天数三个变量。冠状动脉异常（CAI）的发生风险随CRP每升高10 mg/L增加15.1%（校正后比值比aOR为1.151；95% CI为1.031–1.286；p = 0.012），随ESR每升高10 mm/h增加15.8%（aOR为1.158；95% CI为1.001–1.339；p = 0.048），并随病程每延长1天增加13.0%（aOR为1.130；95% CI为1.020–1.252；p = 0.020）。在共发生44例CAI事件且保留3个预测变量的情况下，事件数与变量数之比为14.7。
内部模型性能与临床可解释性
简约模型的表观AUC为0.745（95% CI，0.684–0.832）。经过1,000次自助法重采样后，平均乐观偏倚为0.035，校正后的AUC为0.710（图4）。仅使用CRP和ESR时，AUC分别为0.684和0.615；与单独使用CRP相比，表观AUC的轻微数值提升未达到统计学显著性（p = 0.118）。在开发队列中，表观校准结果显示校准斜率为1.00，截距为0.00，Brier评分为0.143，Hosmer-Lemeshow χ²为7.449（8个自由度；p = 0.489）。经自助法校正后，校准斜率降至0.82，校正后的截距为0.04，校正后的Brier评分为0.151，表明尽管未出现明显的表观校准偏差，但仍存在一定程度的过拟合（图5）。
在数据推导出的约登概率阈值0.186时，该模型识别出44例慢性主动脉瓣反流（CAI）患者中的34例，并正确分类了172例无CAI患者中的116例。敏感性为77.3%，特异性为67.4%，阳性预测值（PPV）为37.8%，阴性预测值（NPV）为92.1%（表4）。被分类为阳性的90例患者中，有56例实际上并无CAI；因此，检测结果为阳性的患者中假阳性比例为62.2%。由于该阈值是在同一队列中推导和评估的，故未定义任何分类风险分层。此内部推导出的阈值并非临床干预阈值，该模型不应作为独立的确诊检测手段，也不能替代治疗前的超声心动图检查。目前尚无独立的验证队列；所有性能评估指标均来自该单中心开发队列的内部数据。
混杂因素与敏感性分析
162例患者出现肢体改变，54例未出现。出现肢体改变的患者接受治疗前超声心动图检查的时间更早（中位发病日分别为第5.0天与第6.0天；p = 0.004），更常符合完整的川崎病诊断标准（162例中123例[75.9%] vs. 54例中28例[51.9%]；p = 0.002），且在发病第10天后接受静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗的比例较低（162例中9例[5.6%] vs. 54例中11例[20.4%]；p = 0.003）。其未经调整的冠状动脉异常（CAI）发生率相应较低（162例中26例[16.0%] vs. 54例中18例[33.3%]；p = 0.011）。结合在调整发病时间后的模型中统计学意义的丧失，这些结果表明，肢体改变主要反映了对典型临床表型的更早期识别，而非具有独立的生物学保护作用。
当结局限定为冠状动脉瘤（最大Z评分≥2.5；共29例事件）时，C反应蛋白（CRP）（每升高10 mg/L的校正比值比aOR为1.160；95% CI，1.023–1.316；p = 0.021）和病程天数（每增加1天的aOR为1.151；95% CI，1.026–1.292；p = 0.017）仍与该结局相关，而红细胞沉降率（ESR）则无显著关联（每升高10 mm/h的aOR为1.103；95% CI，0.936–1.300；p = 0.242）。将分析限定于151例完整型川崎病患者，以减少可能的纳入偏倚，所得结果方向相似但精确度较低；CRP仍与冠状动脉损伤（CAI）相关（每升高10 mg/L的aOR为1.142；95% CI，1.002–1.301；p = 0.046），而ESR和病程天数则未达到统计学显著性。在183例年龄小于12个月的患儿中，估计值与全队列结果相似。由于在年龄≥12个月的儿童亚组中仅发生5例CAI事件，因此未单独拟合模型（表5）。
IVIG 耐药性及后续疾病进程
在44例治疗前存在冠状动脉异常（CAI）的患者中，有13例出现静脉注射免疫球蛋白（IVIG）耐药（29.5%）；而在172例无CAI的患者中，有21例出现IVIG耐药（12.2%），对应未调整的比值比（OR）为3.02（95% CI，1.37–6.66；p = 0.009；图6）。由于IVIG耐药仅在完成初始治疗后才能定义，因此仅将其作为后续疾病病程特征进行分析，未将其视为任何用于预测治疗前CAI的入院模型中的候选预测因子。
数据可用性：
本研究中使用的去标识化参与者水平数据及支持性分析文件可根据合理要求向通讯作者获取。
图1：患者流程图。在筛选的230名儿童中，有14名因缺乏治疗前实验室检查或超声心动图测量数据而被排除，最终纳入分析队列的患者为216例。其中44例患者在治疗前存在冠状动脉受累（CAI；最大Z值≥2.0），172例无冠状动脉受累。请点击此处查看该图的放大版本。
图2：冠状动脉Z评分的基线分布情况。（A）左主干冠状动脉（LMCA）和右冠状动脉（RCA）的患者水平Z评分，虚线参考线位于 Z = 2.0 处。左前降支动脉（LAD）被纳入患者分类，其结果总结于表2中。（B）伴有和不伴有冠状动脉异常（CAI）患者的冠状动脉最大Z评分分布，参考线分别位于 2.0、2.5 和 5.0。CAI组患者的最大Z评分中位数为 2.81。请点击此处查看该图的放大版本。
图3：冠状动脉受累与非冠状动脉受累患者治疗前的实验室参数。带嵌入式箱线图的小提琴图比较了（A）白细胞计数、（B）中性粒细胞百分比、（C）血红蛋白浓度、（D）血小板计数、（E）C反应蛋白（CRP）以及（F）红细胞沉降率（ESR）。相应的P值分别为0.422、0.754、0.162、0.017、<0.001和0.019。请点击此处查看该图的放大版本。
图4：治疗前冠状动脉受累的受试者工作特征曲线。 曲线显示仅C反应蛋白（CRP）（AUC，0.684）、仅红细胞沉降率（ESR）（AUC，0.615），以及包含CRP、ESR和治疗前超声心动图检查时疾病天数的简约入院模型（表观AUC，0.745；95% CI，0.684–0.832）。经1,000次自助法重采样后，联合模型的校正乐观性AUC为0.710。标记的概率阈值0.186是使用开发队列中的约登指数（Youden index）得出的。请点击此处查看该图的放大版本。
图5：简约入院模型的校准。绘制了观察到的CAI比例与平均预测概率之间的关系。在开发队列中，表观校准得到的Hosmer-Lemeshow χ²值为7.449（8个自由度；p = 0.489），校准斜率为1.00，截距为0.00。经Bootstrap校正后的估计值分别为斜率0.82、截距0.04，以及Brier得分为0.151。阴影区域表示95%的Bootstrap置信区间。请点击此处查看该图的放大版本。
图6：与肢体变化相关的IVIG耐药性及描述性分析。（A）治疗前存在冠状动脉扩张（CAI）的患者比无CAI患者更常出现IVIG耐药（29.5% vs. 12.2%；p = 0.009）。（B）出现肢体变化的患者更常被诊断为完全性川崎病，较少在发病第10天后接受治疗，且未经调整的CAI患病率较低。上述比较均为描述性分析；在简约预测模型中，肢体变化未被保留。 请点击此处查看本图的高清版本。
| 变量 | CAI 组 (n = 44) | 无 CAI 组 (n = 172) | p 值 |
| 年龄（月），中位数（IQR） | 5.35 (3.85-8.13) | 6.00 (3.39-9.00) | 0.596 |
| 年龄 <12 个月，n (%) | 39 (88.6) | 144 (83.7) | 0.490 |
| 男性，n (%) | 25 (56.8) | 98 (57.0) | 0.985 |
| 身高（cm），中位数（IQR） | 67.50 (61.00-70.75) | 69.00 (64.00-72.00) | 0.186 |
| 体重（kg），中位数（IQR） | 7.65 (6.50-8.95) | 8.05 (6.84-9.00) | 0.411 |
| 治疗前超声心动图检查时的病程天数，中位数（IQR） | 6.0 (5.0-9.0) | 5.0 (4.0-7.0) | 0.028 |
| 最高发热温度（°C），中位数（IQR） | 39.60 (39.20-40.00) | 39.70 (39.20-40.10) | 0.407 |
| 总发热持续时间（天），中位数（IQR） | 7.00 (5.00-9.00) | 6.00 (5.00-8.00) | 0.128 |
| 完全性川崎病，n (%) | 23 (52.3) | 128 (74.4) | 0.006 |
| 咳嗽，n (%) | 22 (50.0) | 79 (46.0) | 0.629 |
| 腹泻，n (%) | 18 (40.9) | 57 (33.1) | 0.334 |
| 呕吐，n (%) | 14 (31.8) | 47 (27.3) | 0.555 |
| 易激惹，n (%) | 27 (61.4) | 91 (52.9) | 0.315 |
| 嘴唇发红或皲裂，n (%) | 31 (70.5) | 131 (76.2) | 0.435 |
| 草莓舌，n (%) | 23 (52.3) | 82 (47.7) | 0.586 |
| 卡介苗瘢痕红斑，n (%) | 26 (59.1) | 97 (56.4) | 0.747 |
| 多形性皮疹，n (%) | 23 (52.3) | 83 (48.3) | 0.634 |
| 结膜充血，n (%) | 30 (68.2) | 122 (70.9) | 0.722 |
| 四肢改变，n (%) | 26 (59.1) | 136 (79.1) | 0.010 |
| 颈部淋巴结肿大，n (%) | 13 (29.5) | 47 (27.3) | 0.769 |
| 白细胞计数 (×10⁹/L)，中位数（IQR） | 15.59 (12.08-19.55) | 15.21 (11.25-18.45) | 0.422 |
| 中性粒细胞（%），中位数（IQR） | 60.70 (46.30-67.70) | 56.60 (50.50-66.10) | 0.754 |
| 血红蛋白（g/L），中位数（IQR） | 104.50 (98.00-112.00) | 108.00 (100.00-115.00) | 0.162 |
| 血小板计数 (×10⁹/L)，中位数（IQR） | 400.00 (327.25-510.75) | 358.00 (290.75-421.50) | 0.017 |
| CRP（mg/L），中位数（IQR） | 77.06 (55.30-94.31) | 49.28 (33.73-75.51) | <0.001 |
| ESR（mm/h），中位数（IQR） | 61.00 (48.50-83.00) | 52.00 (39.75-74.50) | 0.019 |
表1：根据冠状动脉状态分组的治疗前临床和实验室特征。 数值以中位数（四分位间距）或 n（%）表示。所有实验室检测和超声心动图数据均在静脉注射免疫球蛋白（IVIG）前获取。连续变量采用Mann-Whitney U检验进行比较；分类变量根据情况采用卡方检验或Fisher确切概率法进行比较。冠状动脉受累（CAI）定义为左主干冠状动脉（LMCA）、左前降支（LAD）和右冠状动脉（RCA）中任一最大Z值≥2.0。缩写：BCG = 卡介苗；CAI = 冠状动脉受累；CRP = C反应蛋白；ESR = 红细胞沉降率；IQR = 四分位间距；KD = 川崎病；LAD = 左前降支；LMCA = 左主冠状动脉；RCA = 右冠状动脉；WBC = 白细胞。
| 发现 | 数值 | 定义或说明 |
| 冠状动脉最大Z评分 | 2.81 (2.40–3.16) | 中位数（四分位距） |
| 仅扩张 | 15 (34.1%) | 2.0 至 <2.5 |
| 小型动脉瘤 | 26 (59.1%) | 2.5 至 <5.0 |
| 中型动脉瘤 | 3 (6.8%) | 5.0 至 <10.0 |
| 巨大动脉瘤 | 0 | ≥10.0 |
| 左主干冠状动脉（LMCA）受累 | 28 (63.6%) | 非排他性节段计数 |
| 前降支（LAD）受累 | 18 (40.9%) | 无孤立性LAD受累 |
| 右冠状动脉（RCA）受累 | 31 (70.5%) | 非排他性节段计数 |
| 单节段受累 | 18 (40.9%) | 一个节段Z评分≥2.0 |
| 双节段受累 | 19 (43.2%) | 两个节段Z评分≥2.0 |
| 三节段受累 | 7 (15.9%) | 左主干冠状动脉（LMCA）、前降支（LAD）和右冠状动脉（RCA）均受累 |
| 左主干冠状动脉（LMCA）组内相关系数（ICC）（95% CI） | 0.93 (0.90–0.95) | 两名盲法观察者 |
| 前降支（LAD）组内相关系数（ICC）（95% CI） | 0.90 (0.86–0.93) | 两名盲法观察者 |
| 右冠状动脉（RCA）组内相关系数（ICC）（95% CI） | 0.92 (0.89–0.94) | 两名盲法观察者 |
表2：44例冠状动脉受累患者的冠状动脉治疗前检查结果。 冠状动脉分类依据左主干冠状动脉（LMCA）、前降支（LAD）和右冠状动脉（RCA）中最大Z值评分确定。各节段计数非排他性。缩写：CI = 置信区间；ICC = 组内相关系数；IQR = 四分位距；LAD = 前降支；LMCA = 左主干冠状动脉；RCA = 右冠状动脉。
| 预测因子 | 单变量 OR（95% CI）； p 值 | 完全时间校正的 aOR（95% CI）；p 值 | 简约模型 aOR（95% CI）；p 值 |
| 年龄，每增加一个月 | 0.988 (0.944-1.034); 0.596 | 0.987 (0.928-1.050); 0.680 | — |
| 治疗前超声心动图检查时的病程天数，每天 | 1.097 (1.010-1.192); 0.028 | 1.124 (1.012-1.249); 0.029 | 1.130 (1.020-1.252); 0.020 |
| CRP，每增加 10 mg/L | 1.180 (1.079-1.291); <0.001 | 1.146 (1.021-1.286); 0.021 | 1.151 (1.031-1.286); 0.012 |
| ESR，每增加 10 mm/h | 1.119 (1.018-1.229); 0.019 | 1.146 (0.990-1.327); 0.067 | 1.158 (1.001-1.339); 0.048 |
| 血小板计数，每增加 50 ×10⁹/L | 1.103 (1.018-1.195); 0.017 | 1.019 (0.916-1.134); 0.729 | — |
| 完全性川崎病，是 vs. 否 | 0.376 (0.190-0.746); 0.006 | 未纳入* | — |
| 四肢改变，存在 vs. 不存在 | 0.382 (0.189-0.773); 0.010 | 0.612 (0.274-1.367); 0.231 | — |
表3：治疗前冠状动脉受累的单变量和多变量关联分析。 全模型同时包含年龄、病程天数、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、血小板计数及四肢改变。简化模型保留了CRP、ESR和病程天数。*在多变量模型中，完全性/不完全性川崎病（KD）状态被预先排除，因为冠状动脉异常可作为不完全性KD诊断的依据。缩写：aOR，校正比值比；CI = 置信区间；CRP = C反应蛋白；ESR = 红细胞沉降率；KD = 川崎病；OR = 比值比。
| 指标 | 估计值 | 支持性计数或 95% 置信区间 |
| 概率阈值 | 0.186 | 在开发队列中由约登指数选定 |
| 真阳性 / 假阴性 | 34 / 10 | 44 例 CAI 患者 |
| 真阴性 / 假阳性 | 116 / 56 | 172 例无 CAI 患者 |
| 敏感性 | 77.3% | 95% CI, 63.0%-87.2% |
| 特异性 | 67.4% | 95% CI, 60.1%-74.0% |
| 阳性预测值 | 37.8% | 95% CI, 28.5%-48.1% |
| 阴性预测值 | 92.1% | 95% CI, 86.0%-95.6% |
| 阳性似然比 | 2.37 | — |
| 阴性似然比 | 0.34 | — |
表4：基于数据得出的Youden阈值下的表观分类性能。 比例的置信区间采用Wilson法计算。该阈值在同一开发队列中进行选择和评估，尚未经过外部验证。缩写：CAI = 冠状动脉受累；CI = 置信区间。
| 分析 | 患者/事件 | CRP 每升高 10 mg/L，aOR (95% CI)；p 值 | ESR 每升高 10 mm/h，aOR (95% CI)；p 值 | 病程天数，aOR (95% CI)； p 值 | 乐观校正 AUC |
| 主要 CAI 定义（Z 值 ≥2.0） | 216 / 44 | 1.151 (1.031–1.286)；0.012 | 1.158 (1.001–1.339)；0.048 | 1.130 (1.020–1.252)；0.020 | 0.710 |
| 冠状动脉瘤（Z 值 ≥2.5） | 216 / 29 | 1.160 (1.023–1.316)；0.021 | 1.103 (0.936–1.300)；0.242 | 1.151 (1.026–1.292)；0.017 | 0.704 |
| 仅完全型川崎病 | 151 / 23 | 1.142 (1.002–1.301)；0.046 | 1.116 (0.923–1.349)；0.257 | 1.127 (0.989–1.284)；0.073 | 0.687 |
| 年龄 <12 个月 | 183 / 39 | 1.148 (1.022–1.290)；0.020 | 1.164 (1.001–1.354)；0.048 | 1.136 (1.018–1.268)；0.023 | 0.706 |
表5：简约入院模型的敏感性分析。 每个模型均包含初始治疗前超声心动图时的C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）和疾病天数。内部验证采用1,000次自助法重采样。为减少潜在的纳入偏倚，进行了完整型川崎病（KD）分析，因为冠状动脉异常可能被用于不完全型KD的诊断。缩写：aOR = 校正比值比；AUC = 受试者工作特征曲线下面积；CAI = 冠状动脉受累；CI = 置信区间；CRP = C反应蛋白；ESR = 红细胞沉降率；KD = 川崎病。
讨论
本研究探讨了在以婴幼儿为主的川崎病（KD）队列中，静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗前即存在的冠状动脉异常的相关因素。在简化模型中保留了三个入院时可获得的变量：C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）以及治疗前超声心动图检查时的病程天数。在未调整分析中观察到的四肢改变的负向关联，在对病程天数及其他协变量进行调整后减弱；由于IVIG耐药发生在冠状动脉结局已测得之后，因此未纳入模型。本研究的方法学贡献在于将治疗前与治疗后信息进行时间上的分离，对初始超声心动图检查时间进行校正，采用三节段冠状动脉评估方法，并报告了经自助法（bootstrap）校正后的模型性能。既往的川崎病预测模型已结合了人口学特征、炎症标志物和基线超声心动图发现，用于预测后续冠状动脉瘤的发生，其他研究也证实了CRP与冠状动脉病变之间的关联6,7。本研究的结局为横断面的治疗前冠状动脉异常指数（CAI），而非治疗后出现的动脉瘤，且候选预测因子仅限于治疗前超声心动图检查时可获得的信息。这种时间顺序的设定避免了将治疗后的IVIG耐药作为治疗前已记录的冠状动脉结局的预测因子。这也限制了模型的解释：该模型仅估计了在此队列内部的关联性，不应被描述为经过验证的未来冠状动脉疾病预测工具。
异常年轻的年龄分布反映了该科室的抽样框架。大多数患者通过婴幼儿科收治，该科室主要负责婴幼儿及极年幼儿童的诊疗；因此，年龄分布反映的是科室的转诊模式，而非青岛或中国川崎病（KD）的人群分布。婴儿可能表现为不完全性症状，且冠状动脉受累风险更高5，但狭窄的年龄范围也降低了估计年龄效应的能力，并限制了结果的可推广性。因此，关于C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）和病程天数的报告比值比，需在包含更广泛儿科年龄组、其他医院科室以及不同转诊路径的队列中进一步验证。在主要模型以及采用动脉瘤阈值的分析中，CRP仍与冠状动脉受累（CAI）相关，而ESR的关联较弱，且当结局限定为Z评分≥2.5时，该关联不再持续。这一模式与CRP和ESR反映急性炎症反应中部分重叠但不完全相同的作用一致。这并未确立任一标志物具有因果作用，也不意味着它们是新的川崎病生物标志物。病程天数与冠状动脉受累独立相关，强调冠状动脉尺寸是在动态变化的疾病过程中被观察到的。较晚进行的首次超声心动图检查为炎症相关的动脉扩张提供了更长的进展时间，使其更易被检测到，也可能标志着临床识别的延迟。与单独使用CRP相比，联合模型在表观AUC上的轻微提升且统计学上无显著差异，进一步表明其判别能力的提升有限，未能超越已熟知的炎症标志物。
四肢改变说明了时机和诊断结构的重要性。出现四肢改变的患者接受超声心动图检查的时间更早，更常符合完整的川崎病（KD）诊断标准，且在发病第10天后接受治疗的可能性较低。一旦将发病时间纳入完整模型，原本看似具有保护作用的关联便减弱，且不再具有统计学意义。因此，四肢改变应被视为一种易于识别的临床表型标志，而非对冠状动脉具有生物学保护作用的因素。类似地，未将完全性/不完全性KD状态用作预测因子，因为冠状动脉表现可能有助于确立不完全性KD的诊断；若将该分类用于预测相同的冠状动脉表现，则可能导致循环论证。针对完全性KD的敏感性分析部分验证了这一顾虑，所得结果方向相似，但精确度较低。对左主干冠状动脉（LMCA）、前降支（LAD）和右冠状动脉（RCA）进行盲法重新评估，提高了冠状动脉评估的完整性和可重复性。没有任何患者仅出现LAD受累而改变患者层面的冠状动脉异常（CAI）分类；尽管如此，三节段冠状动脉评估可最大程度减少结局误分类的潜在风险。为避免结局误分类并确保测量方案的可重复性，必须进行完整的近端三节段检查。采用单一Z评分系统也提高了方法与结果之间的一致性。然而，不同计算公式得出的冠状动脉Z评分可能存在差异，尤其是在分类阈值附近；后续外部研究应验证本研究结果是否在其他经过验证的标准化系统中依然稳健。
校正后的性能估计值降低了其临床解读的乐观程度。经自助法校正后，原本看似为0.745的AUC下降至0.710，校正后的校准斜率为0.82，提示存在一定程度的过拟合。在由数据推导出的阈值下，阳性预测值为37.8%，意味着62.2%被模型判为阳性的患者实际上并未在治疗前出现冠状动脉异常（CAI）。阴性预测值较高，但预测值依赖于疾病流行率，在更广泛的川崎病（KD）人群中可能显著变化。该阈值来源于用于拟合模型的同一数据集，未进行决策曲线分析以确立净收益，也缺乏独立队列验证。因此，该模型尚不足以支持用于排除诊断的临床路径，不能替代治疗前的超声心动图检查，也无法证明设立独立临床风险分类的合理性。最多而言，研究结果提示了一些在标准诊断和超声心动图评估过程中值得关注的变量2,16。静脉注射免疫球蛋白（IVIG）耐药在治疗前已存在冠状动脉异常的患者中更为常见。由于耐药性的定义需依据初始输注后的观察结果，这种关联更应被理解为两种更严重疾病病程标志物之间的关系，而非耐药性可预测治疗前冠状动脉状态的证据。本研究中采用的时间先后顺序应在今后的分析中予以保持。若研究旨在探讨IVIG耐药作为预测因子的作用，应明确定义后续的冠状动脉终点，并确保预测因子的测量时间早于该终点。
仍存在若干局限性。回顾性、单中心设计以及仅限于一个以婴儿为重点的科室，可能引入选择偏倚并限制结果的普遍适用性。主要结局事件仅有44例，因此尽管最终模型限制为三个预测因子，系数估计值和校正后的校准仍不够精确。在完整病例分析中排除了14名筛查患者，且数据缺失可能并非随机。分析仅在单一时间点评估了治疗前的冠状动脉状况，未评估后续的病变消退、进展、血栓形成或其他长期结局。转诊延迟、院前救治、并发感染以及未测量的实验室因素可能导致残余混杂。最后，该模型仅进行了自助法内部验证，尚未经过独立验证，也未证明具有临床净获益9。未来的研究应采用前瞻性预设的测量方法，在多个中心纳入更广泛年龄范围的患者，保持预测因子与结局之间的时间顺序，并在足够大的外部队列中评估锁定后的模型。外部验证应报告区分度、整体校准、校准斜率以及具有临床意义的净获益，而不仅仅依赖AUC指标。任何重新校准均应依据外部队列中观察到的实际表现进行指导。
总之，在本婴儿比例较高的单中心川崎病队列中，治疗前较高的C反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）以及初次超声心动图检查时较晚的发病天数与静脉注射免疫球蛋白（IVIG）前冠状动脉异常（CAI）的存在相关。在对时间因素进行校正后，四肢改变不再具有独立相关性，而IVIG耐药性被适当地视为治疗后的疾病病程特征。该简约模型显示出中等区分度、存在乐观偏倚的证据以及较低的阳性预测值。这些发现具有队列特异性，不能替代超声心动图检查，且在应用于临床实践前需经独立验证。
披露
作者声明不存在利益冲突。
致谢
作者感谢青岛妇女儿童医院儿科心脏病学和病历管理团队在超声心动图档案检索和数据核实方面提供的协助。本研究未获得外部资金支持。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 阿司匹林 | Bayer HealthCare Co., Ltd. | 肠溶片，100 mg；H20120236 | |
| 全自动血细胞与C反应蛋白分析仪 | 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，中国 | BC-7500 CRP | |
| 超声心动图存档与测量系统 | 机构PACS / 三星麦迪逊 | PACS/DICOM存档系统；HS70A电子卡尺 | |
| 红细胞沉降率（ESR）检测系统 | 机构临床实验室 | 基于魏氏法的检测系统 | |
| 血常规与C反应蛋白检测试剂 | 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，中国 | 厂家配套试剂与质控品 | |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corp., Armonk, NY, USA | 版本 26.0 | |
| 静脉注射用免疫球蛋白 | 山东泰邦生物制品有限公司，中国 | 人免疫球蛋白（pH 4），5%，2.5 g/50 mL；S20013001 | |
| K2-EDTA采血管 | 机构临床实验室 | 儿科用K2-EDTA采血管 | |
| 儿科心脏相控阵探头 | Samsung Medison Co., Ltd., Republic of Korea | PA4-12B，4–12 MHz | |
| Python统计分析环境 | Python软件基金会及开源贡献者 | Python 3.11.9；NumPy 1.26.4；pandas 2.2.2；SciPy 1.13.1；statsmodels 0.14.2；scikit-learn 1.5.1；Pingouin 0.5.4；Matplotlib 3.9.1；seaborn 0.13.2 | |
| 经胸超声心动图系统 | Samsung Medison Co., Ltd., Republic of Korea | HS70A |
参考文献
- Burns JC. The etiologies of Kawasaki disease. J Clin Invest. 2024;134(5):e176938. doi:10.1172/JCI176938.
- McCrindle BW, et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: a scientific statement for health professionals from the American Heart Association. Circulation. 2017;135(17):e927-e999. doi:10.1161/CIR.0000000000000484.
- Uehara R, Belay ED. Epidemiology of Kawasaki disease in Asia, Europe, and the United States. J Epidemiol. 2012;22(2):79-85. doi:10.2188/jea.JE20110131.
- Rowley AH, Shulman ST. The epidemiology and pathogenesis of Kawasaki disease. Front Pediatr. 2018;6:374. doi:10.3389/fped.2018.00374.
- Salgado AP, et al. High risk of coronary artery aneurysms in infants younger than 6 months of age with Kawasaki disease. J Pediatr. 2017;185:112-116.e1. doi:10.1016/j.jpeds.2017.03.025.
- Son MBF, et al. Risk model development and validation for prediction of coronary artery aneurysms in Kawasaki disease in a North American population. J Am Heart Assoc. 2019;8(11):e011319. doi:10.1161/JAHA.118.011319.
- Shuai S, et al. Prediction of coronary artery lesions based on C-reactive protein levels in children with Kawasaki disease: a retrospective cohort study. J Pediatr (Rio J). 2023;99(4):406-412. doi:10.1016/j.jped.2023.02.005.
- Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KGM. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis (TRIPOD): the TRIPOD statement. Ann Intern Med. 2015;162(1):55-63. doi:10.7326/M14-0697.
- Steyerberg EW, Harrell FE Jr. Prediction models need appropriate internal, internal-external, and external validation. J Clin Epidemiol. 2016;69:245-247. doi:10.1016/j.jclinepi.2015.04.005.
- Tremoulet AH, et al. Resistance to intravenous immunoglobulin in children with Kawasaki disease. J Pediatr. 2008;153(1):117-121. doi:10.1016/j.jpeds.2007.12.021.
- Lopez L, et al. Recommendations for quantification methods during the performance of a pediatric echocardiogram: a report from the Pediatric Measurements Writing Group of the American Society of Echocardiography Pediatric and Congenital Heart Disease Council. J Am Soc Echocardiogr. 2010;23(5):465-495; quiz 576-577. doi:10.1016/j.echo.2010.03.019.
- Haycock GB, Schwartz GJ, Wisotsky DH. Geometric method for measuring body surface area: a height-weight formula validated in infants, children, and adults. J Pediatr. 1978;93(1):62-66. doi:10.1016/S0022-3476(78)80601-5.
- Dallaire F, Dahdah N. New equations and a critical appraisal of coronary artery Z scores in healthy children. J Am Soc Echocardiogr. 2011;24(1):60-74. doi:10.1016/j.echo.2010.10.004.
- Riley RD, et al. Calculating the sample size required for developing a clinical prediction model. BMJ. 2020;368:m441. doi:10.1136/bmj.m441.
- Steyerberg EW, et al. Assessing the performance of prediction models: a framework for traditional and novel measures. Epidemiology. 2010;21(1):128-138. doi:10.1097/EDE.0b013e3181c30fb2.
- Jone PN, et al. Update on diagnosis and management of Kawasaki disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2024;150(23):e481-e500. doi:10.1161/CIR.0000000000001295.