Name: 电化学的肿瘤 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2008-12-15T00:00:00.000+00:00
Duration: 3 min 57 s
Description: 了解电化学疗法治疗黑色素瘤的临床方案，通过电脉冲增强博来霉素等化疗药物向肿瘤细胞的递送。该方法安全高效，约百分之八十的肿瘤结节出现客观缓解，且可实现门诊治疗。

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作者衷心感谢斯洛文尼亚研究署的国家预算以及欧洲委员会ESOPE项目（QLK-2002-02003）在第五个框架计划下的资金支持。作者感谢Marko Snoj教授、Maja Cemazar教授、Matej Merkac和Rado Likon在本视频文章准备过程中所做出的贡献。

电化学治疗的治疗过程包括局部或全身给药，随后对肿瘤施加电脉冲1。有关该治疗的详细信息已发表在标准操作程序（SOP）中2。
治疗适应症：
<ol>
<li>肿瘤类型：基底细胞癌，以及恶性黑色素瘤、乳腺癌、肾透明细胞癌、卡波西肉瘤和其他肿瘤的皮肤转移灶。</li>
<li>肿瘤部位：身体各部位可触及的皮肤及皮下肿瘤结节。</li>
<li>肿瘤大小：直径范围为 3 mm 至 3-5 cm。</li>
<li>结节数量：1 个至最多 100 个。</li>
</ol>
治疗步骤：
<ol>
<li>根据治疗结节数量及部位，选择局部或全身麻醉。</li>
<li>药物选择：顺铂或博来霉素。顺铂与博来霉素均可进行瘤内注射，博来霉素亦可静脉给药，剂量为 15000 IU/m2。瘤内注射博来霉素的剂量为每 cm3 肿瘤组织 250–1000 IU，顺铂为每 cm3 肿瘤组织 0.5–1 mg。</li>
<li>给药与电脉冲施加之间的时间间隔：瘤内注射药物后立即施加电脉冲；静脉给药后则在 8 至 28 分钟之间施加。</li>
<li>电化学治疗所用的电脉冲发生器应能提供幅度为 1000 V 或更高的方波电脉冲，重复频率范围为 1 Hz 至 5 kHz。</li>
<li>电脉冲参数：例如，在相距 8 mm 的两个板状电极之间施加 8 次 1000 V 的电脉冲，频率为 1 Hz 或 5 kHz，脉冲持续时间为 100 µs。</li>
<li>若整个肿瘤无法被电极完全覆盖，则应重复施加电脉冲，直至涵盖整个肿瘤区域，包括安全边缘。</li>
<li>电极类型：板状电极用于较小的表浅肿瘤结节，针状电极用于皮下较深部位结节的治疗。</li>
</ol>
治疗的其他特点：
<ol>
<li>通常单次治疗即可有效清除肿瘤结节；但电化学治疗可在4周间隔后对残留的肿瘤组织或其他肿瘤结节重复进行。</li>
</ol>
由于系统性毒性较低——仅需使用极低剂量的博来霉素或顺铂——患者可在门诊接受治疗，并在治疗后很快离开医院。

<ol><li>Mir, L. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Bases+and+rationale+of+the+electrochemotherapy%5BTitle%5D)+AND+%22EJC+Suppl%22%5BJournal%5D)">Bases and rationale of the electrochemotherapy.</a> EJC Suppl. 4, 38-44 (2006).</li>
<li>Mir, L. M., Gehl, J., Sersa, G., Collins, C. G., Garbay, J. R., Billard, V., Geertsen, P., Rudolf, Z., O'Sullivan, G. C., Marty, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Standard+operating+procedures+of+the+electrochemotherapy%3A+instructions+for+the+use+of+bleomycin+or+cisplatin+administered+either+systemically+or+locally+and+electric+pulses+delivered+by+the+CliniporatorTM+by+means+of+invasive+or+non-invasive+electrodes%5BTitle%5D)+AND+%22EJC+Suppl%22%5BJournal%5D)">Standard operating procedures of the electrochemotherapy: instructions for the use of bleomycin or cisplatin administered either systemically or locally and electric pulses delivered by the CliniporatorTM by means of invasive or non-invasive electrodes.</a> EJC Suppl. 4, 14-25 (2006).</li>
<li>Okino, M., Mohri, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Effects+of+high-voltage+electrical+impulse+and+an+anticancer+drug+on+in+vivo+growing+tumors%5BTitle%5D)+AND+%22Jpn.+J.+Cancer+Res%22%5BJournal%5D)">Effects of high-voltage electrical impulse and an anticancer drug on in vivo growing tumors.</a> Jpn. J. Cancer Res. 78, 1319-1321 (1987).</li>
<li>Mir, L. M., Banoun, H., Paoletti, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Introduction+of+definite+amounts+of+nonpermeant+molecules+into+living+cells+after+electropermeabilization%3A+direct+access+to+the+cytosol%5BTitle%5D)+AND+%22Exp.+Cell+Res%22%5BJournal%5D)">Introduction of definite amounts of nonpermeant molecules into living cells after electropermeabilization: direct access to the cytosol.</a> Exp. Cell Res. 175, 15-25 (1988).</li>
<li>Sersa, G., Cemazar, M., Miklavcic, D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Antitumor+effectiveness+of+electrochemotherapy+with+cis-diamminedichloroplatinum%28II%29+in+mice%5BTitle%5D)+AND+%22Cancer+Res%22%5BJournal%5D)">Antitumor effectiveness of electrochemotherapy with cis-diamminedichloroplatinum(II) in mice.</a> Cancer Res. 55, 3450-3455 (1995).</li>
<li>Sersa, G., Cemazar, M., Miklavcic, D., Rudolf, Z. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Electrochemotherapy+of+tumours%5BTitle%5D)+AND+%22Radiol.+Oncol%22%5BJournal%5D)">Electrochemotherapy of tumours.</a> Radiol. Oncol. 40, 163-174 (2006).</li>
<li>Miklavcic, D., Beravs, K., Semrov, D., Cemazar, M., Demsar, F., Sersa, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+importance+of+electric+field+distribution+for+effective+in+vivo+electroporation+of+tissues%5BTitle%5D)+AND+%22Biophys.+J%22%5BJournal%5D)">The importance of electric field distribution for effective in vivo electroporation of tissues.</a> Biophys. J. 74, 2152-2158 (1998).</li>
<li>Miklavcic, D., Corovic, S., Pucihar, G., Pavselj, N. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Importance+of+tumour+coverage+by+sufficiently+high+local+electric+field+for+effective+electrochemotherapy%5BTitle%5D)+AND+%22EJC+Suppl%22%5BJournal%5D)">Importance of tumour coverage by sufficiently high local electric field for effective electrochemotherapy.</a> EJC Suppl. 4, 45-51 (2006).</li>
<li>Sersa, G., Jarm, T., Kotnik, T., Coer, A., Podkrajsek, M., Sentjurc, M., Miklavcic, D., Kadivec, M., Kranjc, S., Secerov, A., Cemazar, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Vascular+disrupting+action+of+electroporation+and+electrochemotherapy+with+bleomycin+in+murine+sarcoma%5BTitle%5D)+AND+%22Brit.+J.+Cancer%22%5BJournal%5D)">Vascular disrupting action of electroporation and electrochemotherapy with bleomycin in murine sarcoma.</a> Brit. J. Cancer. 98, 388-398 (2008).</li>
<li>Mir, L. M., Belehradek, M., Domenge, C., Orlowski, S., Poddevin, B., Belehradek, J. Jr, Schwaab, G., Luboinski, B., Paoletti, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Electrochemotherapy%2C+a+new+antitumor+treatment%3A+first+clinical+trial%5BTitle%5D)+AND+%22C.+R.+Acad.+Sci.+III%22%5BJournal%5D)">Electrochemotherapy, a new antitumor treatment: first clinical trial.</a> C. R. Acad. Sci. III. 313, (1991).</li>
<li>Mir, L. M., Glass, L. F., Sersa, G., Teissie, J., Domenge, C., Miklavcic, D., Jaroszeski, M. J., Orlowski, S., Reintgen, D. S., Rudolf, Z., Belehradek, M., Gilbert, R., Rols, M. P., Belehradek, J. Jr, Bachaud, J. M., DeConti, R., Stabuc, B., Cemazar, M., Coninx, P., Heller, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Effective+treatment+of+cutaneous+and+subcutaneous+malignant+tumours+by+electrochemotherapy%5BTitle%5D)+AND+%22Brit.+J.+Cancer%22%5BJournal%5D)">Effective treatment of cutaneous and subcutaneous malignant tumours by electrochemotherapy.</a> Brit. J. Cancer. 77, 2336-2342 (1998).</li>
<li>Gothelf, A., Mir, L. M., Gehl, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Electrochemotherapy%3A+results+of+cancer+treatment+using+enhanced+delivery+of+bleomycin+by+electroporation%5BTitle%5D)+AND+%22Cancer+Treat.+Rev%22%5BJournal%5D)">Electrochemotherapy: results of cancer treatment using enhanced delivery of bleomycin by electroporation.</a> Cancer Treat. Rev. 29, 371-387 (2003).</li>
<li>Byrne, C. M., Thompson, J. F., Johnston, H., Hersey, P., Quinn, M. J., Hughes, M., McCarthy, W. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Treatment+of+metastatic+melanoma+using+electroporation+therapy+with+bleomycin+%28electrochemotherapy%29%5BTitle%5D)+AND+%22Melanoma+Res%22%5BJournal%5D)">Treatment of metastatic melanoma using electroporation therapy with bleomycin (electrochemotherapy).</a> Melanoma Res. 15, 45-51 (2005).</li>
<li>Sersa, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+state-of-the-art+of+electrochemotherapy+before+the+ESOPE+study%3A+advantages+and+clinical+uses%5BTitle%5D)+AND+%22EJC+Suppl%22%5BJournal%5D)">The state-of-the-art of electrochemotherapy before the ESOPE study: advantages and clinical uses.</a> EJC Suppl. 4, 52-59 (2006).</li>
<li>Sersa, G., Miklavcic, D., Cemazar, M., Rudolf, Z., Pucihar, G., Snoj, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Electrochemotherapy+in+treatment+of+tumours%5BTitle%5D)+AND+%22EJSO%22%5BJournal%5D)">Electrochemotherapy in treatment of tumours.</a> EJSO. 34, 232-240 (2008).</li>
<li>Marty, M., Sersa, G., Garbay, J. R., Gehl, J., Collins, C. G., Snoj, M., Billard, V., Geertsen, P. F., Larkin, J. O., Miklavcic, D., Pavlovic, I., Paulin-Kosir, S. M., Cemazar, M., Morsli, N., Soden, D. M., Rudolf, Z., Robert, C., O'Sullivan, G. C., Mir, L. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Electrochemotherapy+-+an+easy%2C+highly+effective+and+safe+treatment+of+cutaneous+and+subcutaneous+metastases%3A+results+of+ESOPE+%28European+Standard+Operating+Procedures+of+Electrochemotherapy%29+study%5BTitle%5D)+AND+%22EJC+Suppl%22%5BJournal%5D)">Electrochemotherapy - an easy, highly effective and safe treatment of cutaneous and subcutaneous metastases: results of ESOPE (European Standard Operating Procedures of Electrochemotherapy) study.</a> EJC Suppl. 4, 3-13 (2006).</li>
<li>Quaglino, P., Mortera, C., Osella-Abate, S., Barberis, M., Illengo, M., Rissone, M., Savoia, P., Bernengo, M. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Electrochemotherapy+with+intravenous+bleomycin+in+the+local+treatment+of+skin+melanoma+metastases%5BTitle%5D)+AND+%22Ann.+Surg.+Oncol%22%5BJournal%5D)">Electrochemotherapy with intravenous bleomycin in the local treatment of skin melanoma metastases.</a> Ann. Surg. Oncol. 15, 2215-2222 (2008).</li>
</ol>

Okino M 和 Mir LM 首次报道了细胞经电穿孔电脉冲处理后博来霉素的细胞毒性增强效应3,4。此后，电化学治疗也被证实对顺铂具有同样疗效5。在随后的数年中，大量临床前研究数据在体外和体内肿瘤模型中积累。治疗效果的评估涉及药物剂量、给药途径、药物注射与电脉冲施加的时间间隔、电场强度、肿瘤区域被足够高电场（E）覆盖的程度，以及电极的合理选择和相对于肿瘤的定位方式1,6,7,8。此外，电化学治疗有效性的潜在机制也得到深入阐明，研究表明，除对肿瘤细胞的直接作用外，血管破坏效应和免疫应答亦参与其中1,6,9。上述所有研究数据共同推动了电化学治疗向临床应用的转化。
首批临床试验表明，电化学治疗对头颈部和黑色素瘤的肿瘤结节具有疗效10。随后，其疗效在其他类型的肿瘤中也得到证实，包括皮肤基底细胞癌、黑色素瘤的皮肤转移灶、乳腺肿瘤、肾腺癌和卡波西肉瘤。已有若干综述报告系统评估了关于博来霉素和顺铂用于电化学治疗的所有已发表临床数据11-15。总体而言，治疗肿瘤的客观缓解率约为80%，完全缓解率约为70%15,16。通过重复治疗，疗效甚至可进一步提高17。
上述所有临床数据使得电化学治疗已在部分欧洲国家被采纳为针对多种肿瘤的姑息性标准治疗。该疗法未来的发展方向是将电化学治疗应用于内脏肿瘤和转移灶的治疗，以及与基因治疗或放射治疗联合使用。这些尝试目前正在进行中。

<table><tbody><tr><td>博来霉素（Blenamax）</td><td>试剂</td><td>Teva Pharmachemie</td><td></td><td>电化学治疗中使用的化疗药物</td></tr><tr><td>Cliniporator</td><td>其他</td><td>IGEA</td><td></td><td>电脉冲发生器</td></tr></tbody></table>

肿瘤的电化学治疗

Electrochemotherapy of Tumours

电化学治疗是一种将特定化疗药物与施加于肿瘤结节的电脉冲相结合的治疗方法。在肿瘤局部施加电脉冲可增强药物进入细胞的能力，尤其在电脉冲作用部位显著提高药物递送效率。仅当化疗药物通过细胞膜的转运受到阻碍时，电脉冲递送才能显著提升其摄取量。在迄今测试的多种药物中，博来霉素（bleomycin）和顺铂（cisplatin）已从临床前研究进入临床应用。多项临床研究收集的数据表明，不同类型恶性肿瘤的经治皮肤及皮下肿瘤结节中，约80%达到客观缓解，其中约70%在单次电化学治疗后实现完全缓解。通常仅需一次治疗即可，但电化学治疗也可每隔数周重复多次，每次治疗效果相当。该疗法可有效清除治疗部位的肿瘤结节，且具有良好的美容效果，不引起组织瘢痕。

电化学治疗是将某些化疗药物（如顺铂和博来霉素）与施加于治疗肿瘤结节的电脉冲相结合的治疗方法。本文介绍了用于治疗黑色素瘤皮下及皮肤转移灶的电化学治疗临床方案。

电化学治疗是将某些化疗药物与施加于治疗肿瘤结节的电脉冲相结合的一种治疗方法。局部应用……

电化学治疗是将某些化疗药物与电脉冲联合使用的一种方法。对肿瘤局部施加电脉冲可增加药物向细胞内的递送。在迄今已测试的多种药物中，仅对那些跨质膜转运受限的化疗药物，电脉冲递送才能提高其细胞摄取。吉奥、米星和顺铂已从临床前测试成功进入临床应用。电化学治疗的治疗程序包括药物注射，随后对肿瘤施加电脉冲。博来霉素或顺铂可通过瘤内注射给药，但博来霉素也可通过静脉注射。在给药后几分钟内，通过适当的电极施加电脉冲。当肿瘤结节内的药物浓度达到最大值时，可采用多种类型的电极，从本例所使用的平板电极到针状电极，以确保对肿瘤的充分覆盖。需施加足够高的电场。正确选择电极及其相对于肿瘤的位置至关重要。在施加电脉冲期间，电极之间肿瘤组织中的细胞会受到足够高的电场作用。由于这种暴露，细胞的质膜会暂时变得通透，从而使药物能够进入细胞。随后在细胞膜上形成孔隙，这些孔隙在几分钟内会自行重新封闭，在此期间药物通过扩散作用进入细胞。由于跨膜转运增加以及药物在细胞内积聚增多，药物的细胞毒性作用也随之增强。电脉冲对膜通透性的影响取决于电场强度、脉冲持续时间、脉冲数量以及所施加电场的方向。电化学治疗高效、简便且安全性高。可根据治疗病灶的数量、大小以及部位的敏感性，选择局部或全身麻醉进行操作。电脉冲的应用可能引起肌肉收缩并造成不适，但由于所用博来霉素或顺铂的剂量极低，无明显全身毒性，因此需缓解疼痛。患者可在门诊接受治疗，并在治疗后很快离开医院。多项临床研究收集的临床数据表明，大约80%的治疗结节出现客观缓解，其中约70%达到完全缓解。电化学治疗通常只需一次治疗即可，一般仅需单次应用。然而，电化学治疗可每隔数周重复多次，且疗效相当。每次治疗均可有效清除所处理的结节，且美容效果良好，无组织瘢痕形成。

Research

科研

JoVE Journal

Biology

生物学

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