Name: 在阿尔茨海默氏症小鼠模型神经炎斑检测 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2011-07-26T13:00:00.000+00:00
Duration: 6 min 2 s
Description: 了解阿尔茨海默病模型小鼠中神经炎斑的检测方法，使用4G8抗体免疫组化染色和硫黄素S荧光染色技术。这些方法可清晰显示淀粉样蛋白斑块沉积，为神经病理学研究提供可靠工具。

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本研究工作得到了加拿大卫生研究院（CIHR）、汤森家族以及杰克·布朗及其家族阿尔茨海默病研究基金会（资助对象：W. S.）的支持。W. S. 持有加拿大阿尔茨海默病研究讲席。P. T.T. L. 获得加拿大自然科学与工程研究委员会以及迈克尔·史密斯健康研究基金会奖学金的支持。

1. 小鼠脑组织的固定与冷冻切片
<ol>
<li>使用二氧化碳气体处死转基因小鼠，随后进行断头并取出脑组织。</li>
<li>将脑组织在中线处沿纵轴解剖。一半脑组织用于在干冰上快速冷冻，以备生化分析；另一半则浸入4%多聚甲醛（PFA）中，在4°C下固定至少48小时。</li>
<li>在4% PFA中固定至少48小时后，将半脑直接转移至30%蔗糖溶液中，并置于4°C环境中。此时半脑应漂浮于蔗糖溶液中。当半脑沉至容器底部时（通常需要约48小时），即可将其包埋于OCT包埋剂中，用于冷冻切片。</li>
<li>在进行冷冻切片前，先在持样头表面涂布一层薄薄的OCT，并在-20°C下冷冻固化。将小脑从其余半脑组织上移除后，放置于已冻结的OCT层上。立即用OCT覆盖半脑组织，并在-20°C下缓慢冷冻。当包埋脑组织的OCT变为不透明时，即可进行切片。</li>
<li>设置切片厚度为30 μm。将每一片切片收集至含有D'Olomos溶液的容器中。</li>
</ol>
2. 神经炎性斑块免疫组织化学实验步骤（游离漂浮切片法）
<ol>
<li>将每个切片用88%甲酸处理15分钟。甲酸处理后，切片会暂时变得不透明，并可能出现皱缩现象。</li>
<li>将每个切片转移至培养板中，用Tx-PBS（含0.3% Triton X-100的PBS）洗涤，每次5分钟，共3次，期间轻轻振荡。</li>
<li>使用含0.5% H2O2的Tx-PBS在室温下封闭内源性过氧化物酶，孵育30分钟，期间轻轻振荡。</li>
<li>用Tx-PBS洗涤切片，每次10分钟，共3次，期间轻轻振荡。</li>
<li>用含5%脱脂奶粉的Tx-PBS在室温下封闭切片1小时，期间轻轻振荡。</li>
<li>将切片与一抗（生物素标记的4G8，1:500–1:2000，Signet）在含5%脱脂奶粉的Tx-PBS中4°C孵育过夜，期间轻轻振荡。</li>
<li>用Tx-PBS洗涤切片，每次10分钟，共3次，期间轻轻振荡。</li>
<li>按照生产商说明书配制ABC溶液（Elite ABC，Vector Laboratories）。将切片在ABC混合液中孵育30分钟，期间轻轻振荡。</li>
<li>用Tx-PBS洗涤切片，每次10分钟，共3次，期间轻轻振荡。</li>
<li>按照生产商说明书配制3,3'-二氨基联苯胺四盐酸盐（DAB）溶液（Vector Laboratories）。将切片在DAB混合液中孵育5–10分钟。此时可观察到每个切片上出现棕褐色着色。</li>
<li>用Tx-PBS洗涤切片，每次10分钟，共3次，期间轻轻振荡。</li>
<li>将游离漂浮的脑切片贴附于明胶包被的载玻片上，以增强组织黏附性。切片随后自然风干，经一系列二甲苯透明处理后，用Entellen封片。</li>
<li>在40倍放大倍数的光学显微镜下观察斑块，并通过评估每只小鼠每张切片的平均斑块数量进行定量分析。</li>
</ol>
3. 使用硫黄素S染色法检测神经炎性斑块
<ol>
<li>小鼠处死及脑组织提取步骤参见第 1.1 至 1.5 节。</li>
<li>将 4 至 5 张半脑切片贴附于载玻片上，于染色前完全室温晾干。</li>
<li>用 70% 乙醇洗涤载玻片 1 分钟。</li>
<li>用 80% 乙醇洗涤载玻片 1 分钟。</li>
<li>将载玻片置于滤过（0.2 μm 滤膜）的刚果红 S 溶液（1% 溶于 80% 乙醇）中孵育 15 分钟。（每次使用前均需过滤刚果红 S 溶液）。注意：需避光保存刚果红 S，并避免染色后的切片暴露于光线下。</li>
<li>用 80% 乙醇洗涤载玻片 1 分钟。</li>
<li>用 70% 乙醇洗涤载玻片 1 分钟。</li>
<li>用蒸馏水洗涤两次。</li>
<li>使用水溶性封片剂封片，并将载玻片置于暗处干燥至少 2 小时，随后用透明指甲油封固盖玻片。染色切片应于 4°C 避光保存。</li>
<li>可用荧光显微镜观察呈绿色荧光的染色斑块。建议在一周内完成切片分析，因染色信号会随时间逐渐减弱。</li>
</ol>
4. 代表性结果
在我们最近关于抗癫痫药物兼情绪稳定剂丙戊酸（VPA）抑制神经炎性斑块形成有效性的研究中，我们采用了上述免疫染色和硫黄素S染色方法来鉴定阿尔茨海默病（AD）模型小鼠中的神经炎性斑块（3）。图1显示了一只典型的9月龄APP23转基因小鼠，使用生物素标记的4G8抗体抗Aβ染色，并通过ABC法检测。神经炎性斑块被抗体清晰标记，并由白色箭头指示。通过硫黄素S染色，我们在2月龄的APP23xPS双转基因小鼠中检测到神经炎性斑块的沉积（图2）。在荧光显微镜下，硫黄素S结合含Aβ的神经炎性斑块呈现绿色（由白色箭头指示）。我们发现，经VPA处理后，神经炎性斑块的形成显著减少（3）。在另一项研究中，我们探讨了缺氧与AD发病机制之间潜在的分子联系。同样通过4G8抗Aβ免疫组织化学染色和硫黄素S染色，我们发现缺氧促进了含Aβ的神经炎性斑块的形成（4）。
<img src="/files/ftp_upload/2831/2831fig1.jpg" alt="脑组织学示意图；显示用于分析的神经结构和染色神经元簇的切面。" data-altupdatedat="1788235205000" data-alt="图1"> 
图1. 阿尔茨海默病转基因小鼠中神经炎性斑形成免疫组织化学分析。 9月龄的APP23小鼠被处死，进行解剖、固定和切片。使用抗Aβ抗体4G8检测海马区的神经炎性斑，并通过ABC和DAB法显色。采用40倍光学显微镜观察斑块。白色箭头指示Aβ神经炎性斑。
<img src="/files/ftp_upload/2831/2831fig2.jpg" alt="荧光显微镜图像显示绿色的蛋白质定位；细胞分布分析。" data-altupdatedat="1788235205000" data-alt="图 2"> 
图 2. 阿尔茨海默病模型小鼠中神经炎性斑块的硫黄素 S 染色。 8 周龄的 APP23xPS45 双重转基因小鼠被处死，进行解剖、固定和切片。通过硫黄素 S 荧光染色在海马区确认神经炎性斑块，并在 40X 放大倍数下通过显微镜观察。白色箭头指示硫黄素 S 染色的神经炎性斑块。

<ol><li>Glenner, G. G., Wong, C. W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Alzheimer%27s+disease%3A+initial+report+of+the+purification+and+characterization+of+a+novel+cerebrovascular+amyloid+protein%5BTitle%5D)+AND+%22Biochem+Biophys+Res+Commun%22%5BJournal%5D)">Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein.</a> Biochem Biophys Res Commun. 120, 885-890 (1984).</li>
<li>Hardy, J., Selkoe, D. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+amyloid+hypothesis+of+Alzheimer%27s+disease%3A+progress+and+problems+on+the+road+to+therapeutics%5BTitle%5D)+AND+%22Science%22%5BJournal%5D)">The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics.</a> Science. 297, 353-356 (2002).</li>
<li>Qing, H., He, G., Ly, P. T., Fox, C. J., Staufenbiel, M., Cai, F., Zhang, Z., Wei, S., Sun, X., Chen, C. H., Zhou, W., Wang, K., Song, W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Valproic+acid+inhibits+Abeta+production%2C+neuritic+plaque+formation%2C+and+behavioral+deficits+in+Alzheimer%27s+disease+mouse+models%5BTitle%5D)+AND+%22J+Exp+Med%22%5BJournal%5D)">Valproic acid inhibits Abeta production, neuritic plaque formation, and behavioral deficits in Alzheimer's disease mouse models.</a> J Exp Med. 205, 2781-2789 (2008).</li>
<li>Sun, X., He, G., Qing, H., Zhou, W., Dobie, F., Cai, F., Staufenbiel, M., Huang, L. E., Song, W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Hypoxia+facilitates+Alzheimer%27s+disease+pathogenesis+by+up-regulating+BACE1+gene+expression%5BTitle%5D)+AND+%22Proc+Natl+Acad+Sci+U+S+A%22%5BJournal%5D)">Hypoxia facilitates Alzheimer's disease pathogenesis by up-regulating BACE1 gene expression.</a> Proc Natl Acad Sci U S A. 103, 18727-18732 (2006).</li>
</ol>

所有实验均按照英属哥伦比亚大学动物护理与使用委员会以及加拿大卫生研究院（CIHR）的指南进行。

使用生物素标记的4G8抗体进行免疫组织化学染色，可特异性地显示阿尔茨海默病（AD）模型小鼠中的神经炎性斑块。该染色结果可用于定量并比较不同处理组之间的斑块负荷。实验中有多个关键步骤可能影响最终结果。由于在从颅骨中取出半脑前未进行灌注，因此在提取过程中应格外小心，以避免对半脑组织造成损伤。此外，由于半脑是被动灌注固定的，我们建议将其在4%多聚甲醛（PFA）中于4°C孵育至少48小时，然后再浸入30%蔗糖溶液中。另一种方法是在取出脑组织前进行经心脏灌注。若脑组织固定得当，其质地应具有一定的弹性。若固定不当，则脑切片在D'Olomos溶液中或染色过程中容易发生撕裂。
4G8 单克隆抗体可识别 Aβ 的第 17 至 24 位氨基酸残基，并识别核心序列（VFFAE）中的表位。由于 4G8 来源于小鼠，容易产生较高的背景染色。因此，我们选择在指定稀释比例下孵育切片，以在获得真实信号的同时尽量降低背景染色。
除了使用4G8抗体进行神经突斑块的免疫染色外，还采用硫黄素S染色法来鉴定斑块。硫黄素S是一种均相染料混合物，由脱氢硫代甲苯胺与磺酸甲基化反应生成。硫黄素S可非特异性地结合蛋白质中的β片层结构，例如淀粉样蛋白寡聚体中的β片层。当与目标物结合后，硫黄素S的发射光谱会发生特征性的蓝移。相反，硫黄素S与单体形式结合时不会产生蓝移，因此无法通过荧光显微镜检测到。硫黄素S染色为淀粉样物质的筛查提供了一种快速的方法，因为其荧光强度能够清晰显示少量的淀粉样沉积物。然而，硫黄素S染色的一个缺点是特异性较差。许多其他含有丰富β片层结构的组织成分，如纤维蛋白样物质、透明样物质、角蛋白等，对该染料也有较强的亲和力。

<table><tbody><tr><td>多聚甲醛</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>P6148-1KG</td><td></td></tr><tr><td>聚乙烯吡咯烷酮</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>PVP40-100G</td><td></td></tr><tr><td>蔗糖</td><td>Fisher Scientific</td><td>S5-3</td><td></td></tr><tr><td>乙二醇</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>324558-2L</td><td></td></tr><tr><td>Tissue-Tek O.C.T. 包埋剂</td><td>Sakura Finetek</td><td>4583</td><td></td></tr><tr><td>88% 甲酸</td><td>Fisher Scientific</td><td>A118P-500</td><td></td></tr><tr><td>曲拉通 X-100</td><td>ICN Biomedicals</td><td>807426</td><td></td></tr><tr><td>H2O2</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>H-1009</td><td></td></tr><tr><td>生物素标记的 4G8 抗体</td><td>Cedarlane Labs</td><td>SIG-39240-500</td><td></td></tr><tr><td>Elite ABC 试剂盒</td><td>Vector Laboratories</td><td>PK-6100</td><td></td></tr><tr><td>ImmPACT DAB 显色试剂</td><td>Vector Laboratories</td><td>SK-4105</td><td></td></tr><tr><td>二甲苯</td><td>Fisher Scientific</td><td>X4-4</td><td></td></tr><tr><td>Entellan 封片剂</td><td>Electron Microscopy Sciences</td><td>65037-71</td><td></td></tr><tr><td>Superfrost* Plus 显微载玻片</td><td>Fisher Scientific</td><td>12-550-15</td><td></td></tr><tr><td>冷冻切片机</td><td>Leica Microsystems</td><td>CM-3050-S</td><td></td></tr><tr><td>MX35 Premier 微量切片刀</td><td>Thermo Fisher Scientific, Inc.</td><td>3052835</td><td></td></tr><tr><td>硫黄素 S</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>T1892-25G</td><td></td></tr></tbody></table>

阿尔茨海默病小鼠模型中神经炎性斑块的检测

Detection of Neuritic Plaques in Alzheimer's Disease Mouse Model

阿尔茨海默病（AD）是最常见的导致痴呆的神经退行性疾病。神经炎性斑块的形成是阿尔茨海默病的病理学特征之一。神经炎性斑块的核心成分是一种称为淀粉样蛋白β（Aβ）的小型丝状蛋白1，它由β-淀粉样前体蛋白（APP）经β-分泌酶和γ-分泌酶的连续蛋白水解切割产生。淀粉样蛋白假说认为，含有Aβ的斑块是AD病理过程中潜在的毒性机制2。死后对神经炎性斑块存在的分析可确认AD的诊断。为了进一步理解Aβ在AD发病机制中的神经生物学作用，研究人员构建了多种表达人类APP基因AD相关突变的小鼠品系。根据疾病严重程度的不同，这些小鼠会在不同年龄阶段出现神经炎性斑块。这些小鼠为研究发病机制以及可能影响APP加工通路和神经炎性斑块形成的药物开发提供了宝贵的工具。在本实验方案中，我们采用免疫组织化学方法特异性检测AD模型小鼠中的神经炎性斑块。我们将重点讨论从半脑组织提取、多聚甲醛固定、冷冻切片制备，以及两种在AD转基因小鼠中检测神经炎性斑块的方法：采用ABC和DAB法的免疫组织化学检测，以及使用硫黄素S染色法的荧光检测。

阿尔茨海默病（AD）的病理特征之一是形成淀粉样β蛋白阳性的神经炎性斑块。在本方案中，我们描述了两种在转基因AD模型小鼠中检测神经炎性斑块的方法：采用ABC与DAB法进行免疫组织化学检测，以及使用硫黄素S染色法进行荧光检测。

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是最常见的导致痴呆的神经退行性疾病。神经炎性斑块的形成是其病理学特征之一……

本实验的总体目标是制备阿尔茨海默病模型小鼠脑组织，用于通过4G8免疫染色和硫黄素S染色检测神经炎性斑块。首先从颅骨中取出小鼠脑组织，并在4% PFA中进行被动灌注，随后将其浸入30%蔗糖溶液中，将脑组织纵向冷冻切片至30 µm厚度。接着使用4G8抗体对斑块进行染色，并通过DAB法显色观察。此外，使用硫黄素S染色法对网状斑块进行染色，并通过荧光显微镜观察。最终获得的结果可通过基于抗体的检测方法以及硫黄素S染料染色显示脑组织中的网状斑块沉积。这些技术相较于现有方法的主要优势在于，4G8染色与硫黄素S染色对含有β蛋白的网状斑块具有高度选择性。尽管本文所示方法用于检测阿尔茨海默病转基因小鼠中的β淀粉样斑块，但该方法也可用于检测阿尔茨海默病中的β淀粉样斑块。人脑T恤 利用二氧化碳气体处死转基因小鼠，随后进行断头，取出脑组织并在中线处进行纵向解剖。将一半脑组织在干冰上速冻，用于后续生化分析；将另一半脑组织浸入4%多聚甲醛中，于4摄氏度下固定至少48小时。将半脑组织转移至4°C的30%蔗糖溶液中。最初，半脑会漂浮在蔗糖溶液表面，但在24至48小时后会沉降至底部。在冷冻切片前，先在旋钮上涂抹一层薄薄的OCT包埋剂，并置于-20°C下冷冻固定。将小脑从其余半脑组织中分离去除。将剩余组织立即置于冷冻的OCT包埋剂层上，用OCT完全覆盖，并在-20摄氏度条件下缓慢冷冻。将冷冻切片机设置为30微米的切片厚度，将每一片切片收集至含有Domo溶液的容器中。用88%甲酸对每张游离切片处理15分钟。切片会出现皱缩现象。随后将每个切片转移至培养板中，用Triton XPBS在轻柔振荡条件下洗涤三次，每次五分钟。在室温下，用含0.5%过氧化氢的Triton XPBS溶液轻柔振荡孵育30分钟，以抑制内源性活性。然后在温和振荡条件下，用 Triton XPBS 溶液清洗切片三次，每次 10 分钟；接着在室温下，用含 5% 脱脂奶粉的 Triton XPBS 溶液封闭切片，温和振荡孵育 1 小时。随后，将切片在 4°C 条件下，于含 5% 脱脂奶粉的 Triton XPBS 溶液中与一抗稀释液共同孵育过夜，并保持温和振荡。最后用 Triton PBS 溶液清洗样本三次，每次 10 分钟。根据制造商说明书配制 ABC 溶液，将切片置于 ABC 混合液中，轻轻振荡孵育 30 分钟，随后用含吐温的 PBS 缓冲液洗涤 3 次，每次 10 分钟。加入新配制的 DAB 混合液孵育 5 至 10 分钟，当各切片出现棕褐色显色时，用含吐温的 PBS 缓冲液洗涤 3 次，每次 10 分钟，并轻轻振荡。将游离漂浮的脑切片贴附于明胶包被的载玻片上，经一系列二甲苯处理透明后，自然晾干，并用中性树胶封片。在40倍放大倍数下通过光学显微镜观察斑块，并对每只小鼠的脑组织切片进行平均斑块计数，脑组织提取方法如前所述。将四至五片半脑切片贴附于载玻片上，空气完全干燥后，先在70%乙醇中脱水1分钟，随后在80%乙醇中脱水1分钟。接着，将载玻片置于0.1%过滤的THEOF黄素S溶液中孵育15分钟。注意避光保护黄素S溶液及染色切片，用80%乙醇洗涤切片1分钟，再用70%乙醇洗涤1分钟，然后用蒸馏水洗涤两次。将切片置于水溶性封片剂中封片，在暗处室温晾干至少2小时，随后用透明指甲油封固盖玻片。将染色切片于4°C避光保存。最后，在一周内通过荧光显微镜观察绿色荧光标记的斑块。在我们最近关于抗癫痫药物兼情绪稳定剂丙戊酸抑制网状斑块形成效果的研究中，采用了上述免疫染色以及黄素染色方法，以鉴定阿尔茨海默病模型小鼠中的网状斑块。一只典型的9月龄APP23转基因小鼠使用生物素标记的4G8抗体对Aβ进行染色，并通过ABC法进行检测。神经网状斑块经抗体清晰标记，白色箭头所示即为斑块位置。此处黄素S染色法可检测到两个月大的APP23×PS转基因小鼠脑内网状斑块的沉积。若操作得当，掌握该技术后可在三天内完成全部流程。在实施该实验过程中，需注意使用4%PFA对脑组织进行充分固定，并确保脑组织完全沉入30%蔗糖溶液底部。完成此操作后，可进行其他方法，如用于 tau 的免疫染色，以进一步回答有关 tau 蛋白过度磷酸化及神经元功能的问题。

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在阿尔茨海默氏症小鼠模型神经炎斑检测

阿尔茨海默病（AD）的转基因（Tg）小鼠模型为研究疾病进展过程中人脑脊液（CSF）内Aβ或tau蛋白水平变化的机制和原因提供了极佳的机会。本文中，我们展示了一种改良的大脑池穿刺技术，用于对小鼠进行系列脑脊液取样。...

一种在小鼠中通过大池进行脑脊液连续采集的技术

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来源：Arango-Lievano, M. 等，中枢神经系统疾病的脑血管纵向活体成像研究。J. Vis. Exp.

阿尔茨海默病小鼠模型中脑血管与淀粉样斑块的活体成像

此处介绍一种直接立体定位脑内灌注淀粉样蛋白β的实验方案。该方法提供了一种替代性策略 体内 用于研究淀粉样蛋白-beta...

小鼠海马内立体定位注射寡聚化β-淀粉样蛋白

淀粉样蛋白-β（Aβ）注射动物模型可实现对特定数量和种类的Aβ片段进行给药，并减少各研究组内的个体差异。本方案描述了无需使用立体定位仪器即可进行脑室内（ICV）注射Aβ的方法，可在正常小鼠中诱导出类似阿尔茨海默病的行为异常。...

向正常小鼠脑室内注射淀粉样-β肽以急性诱导类阿尔茨海默病认知缺陷

在此，我们介绍一种用于精确测量张力性和时相性细胞外谷氨酸变化的空间和时间分辨方法的实验装置搭建、软件操作及数据分析流程 体内 使用酶联微电极阵列（MEA）。...

利用基于酶的生物传感器测量阿尔茨海默病小鼠模型中的紧张性和时相性谷氨酸

本文介绍了一种分阶段的行为学筛选方法，可用于在β-淀粉样蛋白沉积和tau蛋白病变的转基因小鼠模型中，筛选对认知功能和运动功能具有体内疗效的化合物。这些方法经过优化，适用于筛选化合物在短期记忆和工作记忆任务中的活性。...

评估淀粉样蛋白-β和Tau神经病理学转基因小鼠模型中的自发交替、新物体识别和肢体抓握行为

本实验方案描述并比较了对小鼠脑组织矢状切片进行全区域或特定感兴趣区域分析的步骤，以定量阿尔茨海默病APP/PS1转基因小鼠模型中的β-淀粉样蛋白负荷。...

小鼠脑切片上淀粉样蛋白β负荷的全脑与亚区域定量

阿尔茨海默病的一个特征是Aβ1-42肽水平升高。本文提供了一种合成Aβ1-42寡聚体的实验方案，该寡聚体可损害海马区的长时程增强作用（Long-Term...

制备寡聚态β-淀粉样蛋白1-42并诱导海马脑片突触可塑性损伤

适配体是通过筛选获得的短链核糖/脱氧核糖寡核苷酸 体外...

阿尔茨海默病致病因子淀粉样β蛋白的适配体筛选

了解阿尔茨海默病模型小鼠中神经炎斑的检测方法，使用4G8抗体免疫组化染色和硫黄素S荧光染色技术。这些方法可清晰显示淀粉样蛋白斑块沉积，为神经病理学研究提供可靠工具。

阿尔茨海默病小鼠模型中神经炎性斑块的检测

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