开发含有人肝细胞和免疫细胞的人源化小鼠模型

行业重要性概述

双人源化小鼠模型通过提供一个与疾病相关的系统来研究人源肝脏-免疫相互作用，从而实现对靶向肝脏治疗药物的机制性风险降低。该模型支持靶点验证，并提高临床前研发阶段的预测可信度，尤其适用于与HIV相关的肝脏病理发生及相关的免疫调节疗法。该模型增强了从发现到临床前评价的转化连续性。

生物制药研发中的战略应用

早期发现与靶点验证

• 科学价值：在体内研究涉及人类肝脏与免疫细胞相互作用的治疗假设。
• 操作价值：提供与疾病相关的系统，用于免疫调节剂和抗病毒药物的功能性靶点验证。
• 预测价值：通过降低肝脏发病机制模型中的机制模糊性，支持项目组合的筛选决策。

筛选与检测方法开发

• 科学价值：构建经验证的生物系统，实现稳定的人源肝细胞植入，用于后续化合物筛选。
• 操作价值：通过骨髓微环境中可重复的人源免疫细胞分化，实现检测方法的标准化。
• 可扩展性：支持平台重复使用，用于评估嗜肝性化合物和免疫调节剂。

转化与临床前研究

• 科学价值：通过在活体生物中模拟人类特异性的肝脏与免疫相互作用，保持与疾病的相关性。
• 操作价值：通过稳定的嵌合类器官形成，确保从发现到临床前验证的连续性。
• 风险控制：捕捉人类特异性的毒性与药效信号，为基于风险评估的推进决策提供依据。

流程与工作流整合

该模型可整合到从靶点验证、先导物筛选到临床前药效测试的整个发现流程中，尤其适用于靶向肝脏的免疫调节疗法。

• 发现生物学：在人源化背景下支持肝脏-免疫通路调控的假设验证。
• 筛选：通过可重复的脾脏植入和循环人源免疫细胞的生成，实现检测就绪。
• 分析：可对人源白蛋白、细胞因子谱型及免疫细胞亚群进行定量检测，作为转化生物标志物。
• 转化研究：通过长期稳定的人源肝细胞与白细胞嵌合状态，衔接临床前研究的连续性。
• 企业级复用：可作为可重复使用的平台，应用于病毒学、免疫学和代谢性疾病等多个治疗领域。

运营与企业影响

• 科学价值：通过降低物种特异性的机制模糊性，提高靶点验证的预测可信度。
• 操作价值：通过标准化的脾脏注射和脾脏结扎操作流程，实现实验的标准化与可重复性。
• 战略价值：早期识别肝脏特异性的免疫介导毒性，从而做出更优的“推进/终止”决策。
• 项目组合影响：基于人源肝脏和免疫应答特征，对候选分子进行风险校正后的优先级排序。

实施注意事项

• 需要具备小鼠外科手术、细胞操作和无菌移植技术方面的专业知识。
• 依赖于免疫缺陷型TK-NOG小鼠品系的可获得性以及预处理方案。
• 需要在不同团队之间对细胞制备、注射体积控制和脾脏结扎的一致性进行标准化。
• 适应性方面的考虑包括不同人源肝组织和造血干细胞来源之间移植效率的变异性。
• 实际限制包括模型在12–16周后的持续维持能力，以及需要抗病毒预处理以清除转基因肝细胞。

生物制药常见问题