利用多电极阵列测量三维共培养球体中的突触生理学

行业应用价值

该方法通过将人多能干细胞来源的神经元和星形胶质细胞在三维共培养球体中与多电极阵列电生理技术相结合，实现了具有生理相关性的神经网络建模。该技术通过提供突触活性和网络簇状放电动态的定量、可重复的读数，支持神经科学药物研发中的靶点验证和作用机制去风险化。该策略弥合了还原论的单层培养与体内复杂性之间的差距，提高了对中枢神经系统通路调控的预测可信度。

生物制药研发中的战略应用

早期发现与靶点验证

• 科学价值：在与人类相关的三维模型中，探究突触生理学及神经元-胶质细胞相互作用的治疗假设。
• 操作价值：通过直接测量神经网络簇状放电活动和突触通讯，实现功能性靶点验证。
• 预测价值：提供神经环路成熟与稳定性的电生理生物标志物，支持项目组合的优先筛选。

筛选与检测方法开发

• 检测准备就绪性：利用标准化的基于微电极阵列（MEA）的电生理读数，制备经过验证的生物系统以用于化合物筛选。
• 定量输出：提供可重复的多电极场电位和动作电位尖峰测量数据，支持剂量-反应关系和效应大小分析。
• 筛选可扩展性：通过自动化MEA平台和稳定的三维共培养黏附性，支持中等通量的化合物评估。

转化与临床前研究

• 疾病相关性： 建立模拟人类神经微环路的模型，用于研究神经精神疾病和神经退行性疾病中的突触功能障碍。
• 转化连续性： 将诱导多能干细胞（iPSC）衍生的细胞表型与临床前网络水平的功能读数相连接，实现基于机制的靶点评估。
• 机制性风险降低： 通过将分子扰动与涌现的网络电生理活动相关联，减少靶点作用关系中的不确定性。

流程与工作流整合

该方法可在靶点确认后、先导化合物优化前整合到早期发现工作流程中，从而在与疾病相关的人源神经体系中提供靶点调控的电生理学验证。

• 发现生物学：通过直接测量神经网络动态，支持突触靶点的假设验证和通路阐明。
• 筛选：实现多电极阵列（MEA）电极上化合物效应谱的检测标准化和可重复性。
• 分析：生成定量的因变量测量指标（如放电频率、簇状放电频率、同步性），用于不同条件间的比较分析。
• 转化研究：将细胞水平的靶点结合与网络水平的功能结果相连接，支持生物标志物的匹配。
• 企业级复用：建立可重复使用的电生理平台，用于在多种神经科学适应症中进行迭代式靶点验证。

运营与企业影响

• 科学价值：通过降低神经环路调控中的机制模糊性，提高靶点验证的预测可信度。
• 操作价值：通过明确的包被、接种和记录方案，增强实验的可重复性与标准化水平。
• 战略价值：提供中枢神经系统靶点早期电生理去风险数据，优化“推进/终止”决策。
• 项目组合影响：基于定量的突触生理学读数，实现风险校正后的优先级排序。

实施注意事项

• 需要具备干细胞分化、三维培养和电生理学方面的专业知识。
• 依赖于微电极阵列系统、温度控制的记录舱和信号采集软件。
• 要求在不同生产批次间对类球体的大小、组成和贴附时间进行标准化。
• 需考虑疾病特异性神经元亚型和遗传背景的适应性问题。
• 受限于类球体之间在电生理成熟度和信噪比方面的差异性。

生物制药常见问题