Name: 新生儿窒息了猪模型 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2011-10-11T12:00:00.000+00:00
Duration: 10 min 36 s
Description: 了解新生儿窒息猪模型的建立方法，通过手术置管和诱导低氧血症模拟临床窒息场景。该模型可用于监测心源性休克、低血压及代谢性酸中毒的发展过程，为新生儿窒息治疗研究提供重要的转化医学价值。

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作者谨此感谢加拿大卫生研究院（MOP53116）和阿尔伯塔医学研究遗产基金会分别提供的运营资助和启动基金，以支持本实验模型的开发。

1. 麻醉
<ol>
	<li>将麻醉机的流速设定为 2L/min。将废气出口连接至真空吸引装置。</li>
	<li>使用麻醉气体（异氟烷）以 5% 浓度充注面罩（约 3 分钟）。</li>
	<li>新生仔猪通过吸入 5% 异氟烷与 100% 氧气混合气体进行麻醉诱导（约 3 分钟）。</li>
	<li>以 2–3% 异氟烷维持麻醉状态。可根据需要以 0.5% 为单位微调异氟烷浓度，但总体范围可能在 0.5% 至 5% 之间，具体取决于仔猪的状况。</li>
	<li>一旦建立血管通路，可将吸入麻醉转换为静脉麻醉，持续输注芬太尼（5–50 mcg/kg/h）和咪达唑仑（200–500 mcg/kg/h）。在手术期间若需控制过度肌肉活动，可使用泮库溴铵（50–100 mcg/kg/h），同时保留对动物状态的观察能力，以便调整麻醉用药。</li>
	<li>通过脉搏血氧仪监测仔猪（经皮血氧饱和度维持在 95–100%）和心电图（心率维持在 130–170 次/分钟）进行监测。</li>
	<li>使用加热毯和辐射加温装置将仔猪直肠温度维持在 38–40°C。</li>
	<li>在整个实验过程中，定期评估仔猪的麻醉状态，根据需要采用神经学指标（瞳孔大小、流泪、身体运动）、行为学指标（躁动）、心血管指标（心动过速和高血压）及呼吸指标（呼吸急促）进行判断。给予最低限度的肌肉松弛。既往有无使用肌肉松弛剂的仔猪麻醉经验将有助于评估。</li>
	<li>本方案为非存活性操作，实验结束时通过静脉注射过量戊巴比妥（100 mg/kg）实施安乐死。</li>
</ol>
2. 腹股沟血管导管的外科置入（图1）
<ol>
	<li>在右侧腹股沟处做一个2-3厘米长的切口。</li>
	<li>分离右侧股静脉和右侧股动脉各1厘米，并在每条血管周围放置两根3-0结扎线。</li>
	<li>右侧股静脉插管：结扎静脉远端。插入Argyle导管（3.5或5 French，双腔）（Covidien, Mansfield, MA）至15厘米深度，使导管尖端位于右心房。用两根结扎线固定导管。该导管可用于维持液体和药物输注（次级端口）以及中心静脉压/右心房压监测（主端口）。</li>
	<li>右侧股动脉插管：结扎动脉远端。提起近端结扎线以阻断血流。插入Argyle导管（3.5或5 French，单腔）至5厘米深度，使动脉导管位于肾下腹主动脉，用于连续平均动脉压监测和采血。用两根结扎线固定导管。</li>
	<li>缝合皮肤。</li>
</ol>
3. 建立机械通气（图2）
<ol>
	<li>在颈部做一个2-3厘米长的横向切口。</li>
	<li>分离并暴露1厘米的气管，将两根1-0号线绕气管一周。</li>
	<li>将一根气管插管（3.0或3.5）插入气管1厘米深处，连接呼吸机并开始机械通气，固定气管插管。</li>
	<li>分离并暴露颈总动脉，将血管用超声流量探头（2SB或2RB型，Transonic Systems Inc.，Ithica, NY）环绕，以连续测量血流量。</li>
</ol>
4. 在肠系膜上动脉（图3）和左肾动脉（图4）放置血流探头
<ol>
	<li>在皮肤切口前，需追加芬太尼（5-10 mcg/kg）和乙酰丙嗪（0.01-0.02 mg/kg）的剂量。</li>
	<li>作一较长的肋下-腰部切口，并仔细分离肌层。</li>
	<li>暴露腹主动脉。</li>
	<li>尽量减少对血管的操作（避免血管痉挛）和淋巴管损伤。</li>
	<li>游离肠系膜上动脉近端0.5-1 cm，并在其周围放置Transonic血流探头（3SB）。</li>
	<li>游离左侧肾动脉近端0.5-1 cm，并在其周围放置Transonic血流探头（2SB）。</li>
	<li>缝合皮肤并固定血流探头。</li>
</ol>
5. 肺动脉导管（图5）和血流探头（图6）的放置
<ol>
	<li>在皮肤切口前，需追加芬太尼（5-10 mcg/kg）和乙酰丙嗪（0.01-0.02 mg/kg）的剂量。</li>
	<li>将动物置于右侧卧位。</li>
	<li>于左侧第4肋间行胸廓切开术。</li>
	<li>注意避免损伤胸内动脉和静脉，必要时予以结扎。</li>
	<li>使用牙科棉签压低左肺，并根据需要增加氧气供给。</li>
	<li>切开心包膜。</li>
	<li>辨认从肺动脉延伸至主动脉的动脉导管。</li>
	<li>可通过在动脉导管起始处放置血管夹或使用粗“3-0 丝线”结扎来闭合动脉导管。</li>
	<li>游离主肺动脉，并使用粗“0号”丝线穿过血管套带。</li>
	<li>在肺动脉根部行荷包缝合（5-0聚丙烯线），用于放置肺动脉导管。</li>
	<li>将带有3个侧孔（距导管尖端至少1 cm）的20G套管针经荷包缝合处插入，插入深度最多1 cm。</li>
	<li>检查静脉血是否通畅流出。</li>
	<li>连接压力传感器，检测肺动脉压力及波形。</li>
	<li>收紧荷包缝合线并固定肺动脉导管。</li>
	<li>将Transonic血流探头（6SB）放置于主肺动脉周围。</li>
	<li>在血流探头与动脉之间涂抹超声耦合凝胶，以确保最佳信号传导。</li>
	<li>用浸有生理盐水的纱布覆盖创面。</li>
</ol>
6. 缺氧与复氧实验方案
<ol>
	<li>通过增加吸入氮气浓度，将吸入氧浓度降低至10%，以诱导低氧血症。</li>
	<li>将吸入氧浓度调节在10%至15%之间，使PaO2维持在20–40 mmHg或SaO2维持在30–40%，持续2小时。</li>
	<li>进行动脉血气分析以评估PaCO2，并相应调整呼吸机通气频率。</li>
	<li>在诱导低氧血症后，第一个小时用于稳定诱导心动过速（及心输出量）反应。</li>
	<li>持续监测颈总动脉、肠系膜上动脉和左肾动脉的血流变化。</li>
	<li>在低氧的第二小时，增加低氧应激强度，使心输出量稳定下降至基础值的30–40%，平均动脉压降至30–35 mmHg，动脉pH值降至6.95–7.05。</li>
	<li>根据实际情况，可提前终止或延长低氧应激15分钟。</li>
	<li>通过停止氮气吸入，立即将吸入氧浓度迅速提高至100%，并继续给予纯氧。</li>
	<li>监测心输出量、平均动脉压及其他血流动力学参数，观察其快速恢复情况。</li>
	<li>以100%氧气进行复苏可继续0.5小时。在此时间段结束后，迅速将吸入氧浓度降至21%。</li>
	<li>在实验剩余时间内继续以21%氧气进行再氧合。如有需要，可将吸入氧浓度滴定至25%。</li>
	<li>在实验期间，根据需要可酌情给予乳酸林格液10 ml/kg的液体冲击治疗。其使用必须按照既定方案进行。</li>
</ol>
7. 代表性结果：
在新生仔猪缺氧的最初一小时内，缺氧血症的诱导应使心输出量（肺动脉血流）增加至基础值的120%–130%（图7A），心率也相应升高（图7B）。通常，心输出量在缺氧开始后的前0.5至1小时内达到代偿峰值。此外，血流应出现中枢化，表现为肠系膜和肾血流灌注减少，而颈总动脉血流保持不变或增加（图8）。在第二小时缺氧期间，心输出量持续下降，出现低血压（图9A），心率减慢，可伴有或不伴有心律失常。缺氧应引起肺动脉高压，表现为肺动脉压力升高（图9B），但在缺氧末期30分钟内，随着心输出量下降，肺动脉压力有时可能降低。
复苏后，除肾血流在复氧最初1小时内逐渐恢复外，所有血流动力学参数均会立即恢复至常氧基线水平。然而，在复氧最初2小时内，血流动力学参数特别是心输出量和平均动脉压将逐渐恶化，分别降至常氧基线水平的70-75%和35-45 mmHg。这种心血管功能障碍至少部分归因于心肌顿抑，需要采用血管活性药物和正性肌力药物等心血管支持治疗。
<img alt="显示在动物组织中植入导线的手术过程，用于生物医学研究。" src="/files/ftp_upload/3166/3166fig1.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="图 1"> 
图 1： 腹股沟切口及股动脉和股静脉导管的放置
<img alt="外科手术、兽医手术、特写、医疗器械、组织、切口、探针插入" src="/files/ftp_upload/3166/3166fig2.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="图 2"> 
图 2： 颈部切口，显示气管插管的放置以及颈总动脉周围血流探针的安置
<img alt="外科手术、人体组织操作、使用镊子、解剖结构可视化、精细解剖。" src="/files/ftp_upload/3166/3166fig3.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="Figure 3"> 
图3： 腹部侧切口及肠系膜上动脉的分离
<img alt="使用钳子和探针进行组织手术，突出解剖探索装置。" src="/files/ftp_upload/3166/3166fig4.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="图 4"> 
图 4： 腹侧切口并分离左侧肾动脉
<img alt="展示插入导管的器官暴露手术过程，体现生物医学设备的使用。" src="/files/ftp_upload/3166/3166fig5.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="图 5"> 
图 5： 肺动脉导管置入术的开胸操作
<img alt="显示气管插管和气道管理设备用于呼吸分析的手术示意图。" src="/files/ftp_upload/3166/3166fig6.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="图 6"> 
图 6：胸廓切开术及在主肺动脉周围放置 Transonic 流量探头
<img alt="心输出量和心率图；缺氧-再复氧对缺氧组与假手术组的影响" src="/files/ftp_upload/3166/3166fig7.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="Figure 7"> 
图7： 缺氧和再复氧期间（A）心输出量（肺动脉血流）和（B）心率的时间变化
<img alt="动脉血流图；缺氧-复氧效应对颈动脉、肠系膜动脉、肾动脉的研究" src="/files/ftp_upload/3166/3166fig8.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="图 8"> 
图 8： 缺氧与复氧期间，(A) 颈总动脉、(B) 肠系膜上动脉和 (C) 左肾动脉血流量的时程变化
<img alt="缺氧-复氧压力图；全身、肺动脉压力随时间变化；数据分析。" src="/files/ftp_upload/3166/3166fig9.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="Figure 9"> 
图9： 缺氧和复氧期间（A）平均动脉压和（B）肺动脉压的时间变化

<ol><li>Borke, W. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Increased+myocardial+matrix+metalloproteinases+in+hypoxic+newborn+pigs+during+resuscitation%3A+effects+of+oxygen+and+carbon+dioxide%5BTitle%5D)+AND+%22Eur.+J.+Clin.+Invest%22%5BJournal%5D)">Increased myocardial matrix metalloproteinases in hypoxic newborn pigs during resuscitation: effects of oxygen and carbon dioxide.</a> Eur. J. Clin. Invest. 34, 459-466 (2004).</li>
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<li>Swindle, M. M., Smith, A. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Comparative+anatomy+and+physiology+of+the+pig%5BTitle%5D)+AND+%22Scan.+J.+Lab.+Anim.+Sci.+Suppl%22%5BJournal%5D)">Comparative anatomy and physiology of the pig.</a> Scan. J. Lab. Anim. Sci. Suppl. 25, 11-22 (1998).</li>
<li>Chapados, I., Cheung, P. Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Not+all+models+are+created+equal%3A+Animal+models+to+study+hypoxic-ischemic+encephalopathy+of+the+newborn%5BTitle%5D)+AND+%22Neonatology%22%5BJournal%5D)">Not all models are created equal: Animal models to study hypoxic-ischemic encephalopathy of the newborn.</a> Neonatology. 94, 300-303 (2008).</li>
<li>Liu, J. Q. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Effects+of+post-resuscitation+treatment+with+N-acetylcysteine+on+cardiac+recovery+in+hypoxia-injured+newborn+pigs%5BTitle%5D)+AND+%22PLoS+ONE%22%5BJournal%5D)">Effects of post-resuscitation treatment with N-acetylcysteine on cardiac recovery in hypoxia-injured newborn pigs.</a> PLoS ONE. 5, e15322-e15322 (2010).</li>
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<li><a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Part+15%3A+Neonatal+resuscitation%3A+2010+American+Heart+Association+guidelines+for+cardiopulmonary+resuscitation+and+emergency+cardiovascular+care%5BTitle%5D)+AND+%22Circulation%22%5BJournal%5D)">Part 15: Neonatal resuscitation: 2010 American Heart Association guidelines for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care.</a> Circulation. 122, S909-S919 (2010).</li>
</ol>

未声明任何利益冲突。

当前实验方案的优势在于能够检测新生个体在缺氧及再氧合过程中全身性和区域性血流动力学的变化。我们还可以评估用于改善恢复期心血管功能的各种干预措施的各自效应。我们及其他研究者已报道了关于新生儿窒息研究中的经验与发现，涉及心血管功能的影响1肺部2神经学3，胃肠道4，肝的5，肾脏6，肾上腺7 和血液学8 系统。尽管理解心血管功能需要基于连续数据测量的信息，但在技术上对小型动物（如啮齿类动物或豚鼠）进行手术操作以实施监测具有挑战性，甚至可能无法实现。然而，超声成像和实时成像等技术的最新进展或许能够克服其中部分难题。尽管如此，使用大型动物还可在实验期间同步采集生物样本，包括血浆和组织样本。此类额外的生物样本采集将有助于开展生化检测和组织学检查，从而增进对缺氧与再氧合过程中的病理生理学及药理学机制的理解。虽然本研究的主要目标是 体内 动物模型可能用于研究单一身体系统的病理生理功能，但重要的是要在器官间相互作用的背景下加以理解。例如，在新生儿窒息导致的多器官功能...

一种新生仔猪缺氧窒息模型

A Swine Model of Neonatal Asphyxia

每年全球有超过100万新生儿因窒息而死亡。窒息新生儿常出现多器官功能衰竭，包括低血压、灌注不足、缺氧缺血性脑病、肺动脉高压、血管病变性肠炎、肾功能衰竭以及血栓栓塞性并发症。为帮助我们理解新生儿窒息的病理生理学和药理学机制，已开发出多种动物模型。与啮齿类动物和新生羔羊相比，新生仔猪已被证实是一种有价值的模型。新生仔猪具有多种优势，包括其发育程度与人类36-38周胎儿相似，各器官系统可比，体型较大（&tilde;出生时体重1.5-2公斤，可对动物进行仪器监测，并控制缺氧和血流动力学紊乱等混杂因素。
本文介绍了一种模拟新生儿窒息的实验方案，可用于观察窒息及再氧合过程中全身和局部的血流动力学变化，并评估各种干预措施的相应效应。此外，该模型的优势在于可同时研究多器官衰竭或功能障碍及其与不同机体系统之间的相互作用。该实验模型为非存活性操作，涉及对新生仔猪（1-3日龄，体重1.5-2.5 kg，混合品种）进行外科手术置入仪器，以建立机械通气、血管（动脉和中心静脉）通路，并置入导管和血流探头（Transonic公司），从而持续监测不同动脉（包括主肺动脉、颈总动脉、肠系膜上动脉和左肾动脉）内的血管内压力和血流量。在上述手术准备完成后，仔猪需稳定30-60分钟（依据Z&lt;10%的血流动力学参数波动及正常的血气水平确定），随后启动严重低氧血症的实验方案，通过等二氧化碳性肺泡低氧诱导实现。将吸入气体中的氮气浓度提高，使仔猪吸入10-15%的氧气，持续2小时，目标是使动脉血氧饱和度达到30-40%。此种程度的低氧血症可导致临床窒息，表现为严重代谢性酸中毒、全身性低血压以及心源性休克，并造成重要器官灌注不足。低氧阶段之后，先给予100%氧气再氧合0.5小时，随后给予21%氧气维持3.5小时。可在适当时间引入药物干预，并以盲法、区组随机的方式考察其效应。

大型动物模型在研究新生儿窒息的生理学和药理学方面具有良好的转化价值。我们采用新生仔猪建立了一种模拟新生儿窒息的实验方案，该模型有利于系统研究全身和局部血流动力学、氧转运及其与生化和病理通路之间的关联。

每年全球有超过100万新生儿因窒息而死亡。窒息新生儿常出现多器官功能衰竭，包括低血压、……

以下实验的总体目标是研究窒息和再氧合过程中发生的全身性及区域性血流动力学变化，以及相应干预措施的作用效果。首先通过手术在动物体内置入血管、气管、颈动脉、肠系膜、肾和肺动脉导管，用于诱导和监测低氧状态。随后诱导肺泡低氧，导致严重的低氧血症，从而在动物体内引发临床窒息状态。最后，通过给予动物100%氧气复氧30分钟，随后给予21%氧气3.5小时，可在两小时后突然终止缺氧过程，以此模拟窒息新生儿的复苏过程。该方法可用于监测严重缺氧两小时后所引发的心源性休克、低血压及严重代谢性酸中毒的进行性发展。该技术的意义在于其对新生儿窒息治疗的应用价值，因其在方法上高度模拟了临床环境中的窒息过程，从而使所获得的数据具有重要的转化意义。因此，通常刚接触此方法的人会遇到困难，因为该手术操作存在技术上的挑战，且需要掌握实施缺氧-再氧合操作所需的医学知识。在视频中，David Bacon 博士将与神经科学实验室的研究生 Rich Dip Gill 博士共同演示该操作过程。此处展示的方案为非存活性实验操作。通过脉搏、脉搏血氧仪和心肺监护仪分别监测麻醉后新生仔猪的血氧饱和度和生命体征。使用加热毯和辐射加温器将直肠温度维持在38至40摄氏度。为准备放置血管导管，行2至3厘米长的切口。在右侧腹股沟处，游离出右侧股动脉1厘米和右侧股静脉1厘米。在每条血管周围各放置两根3-0丝线，用于右侧股静脉插管。结扎静脉的远端。将格子状导管插入至15厘米处，将其置于右心房。结扎两根固定线以固定导管，用于右股动脉插管。结扎动脉的远端。提起近端结扎线以阻断血流。插入Argyle导管至5厘米深处，将动脉导管置于肾下主动脉，用于连续测量平均动脉压及采集血样。然后将两根缝线打结以固定导管并闭合皮肤。为准备动物接受机械通气，在颈部做一条2至3厘米长的横向切口。解剖并暴露约1厘米的气管后，在气管周围放置两根1-0缝线。接下来，将一根三零号的气管导管插入气管内1厘米处。将导管连接至呼吸机，开始机械通气。用一零号线打结固定气管导管。分离并暴露颈总动脉后，用两个RB超声血流探头环绕血管，以连续测量血流。给予动物额外麻醉后，将动物置于右侧卧位，做一条较长的肋下侧腹切口，并仔细分离肌肉层。随后暴露腹主动脉，尽量减少对血管的操作及淋巴系统的损伤。现在解剖肠系膜上动脉0.5至1厘米的血管段，并在其周围放置一个3SB型Transonic血流探头。接着，解剖左侧肾动脉0.5至1厘米的血管段，并在其周围放置一个2SB型Transonic血流探头。然后缝合皮肤，必要时使用胶带固定血流探头。在给予仔猪额外麻醉并在左侧第四肋间进行开胸术后，使用牙科拭子压下左肺，并根据需要增加氧气供应。尽管放置肺动脉导管和血流探头是实验过程中最具挑战性的步骤，但结扎未闭动脉导管对于将肺动脉血流作为心输出量的替代指标至关重要。因此，仔细执行以下步骤将有助于更准确地模拟

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新生儿窒息了猪模型

围产期窒息后发生的缺氧缺血性脑病可通过动物模型进行研究。本文展示了建立新生仔猪缺氧缺血性脑病模型所需的操作步骤。...

新生仔猪缺氧缺血性脑病模型

麻醉诱导的发育性神经毒性（AIDN）研究主要集中于啮齿类动物，而这类动物对人类的广泛适用性有限。非人灵长类动物模型的相关性更高，但成本过高且实验操作困难。相比之下，仔猪是一种具有临床相关性和实用性的动物模型，非常适合用于麻醉神经毒性研究。...

使用仔猪模型研究麻醉诱导的发育性神经毒性（AIDN）：一种转化神经科学方法

对胎羊进行侵入性仪器置入，可在高度模拟新生儿的模型中，准确测量循环系统转变过程中的生理参数。...

围产期窒息羔羊模型：一种用于新生儿复苏的模型

该仔猪模型涉及外科手术操作、窒息至心脏骤停、复苏以及复苏后观察。该模型允许对每只动物进行多次采样，并通过连续有创动脉血压、心电图和无创心输出量监测，提供关于围产期窒息和新生儿心肺复苏中血流动力学及心脏病理生理学的知识。...

一种用于研究心脏骤停、复苏及自主循环恢复后心脏损伤与血流动力学变化的新生仔猪围产期窒息模型

本文旨在为研究人员提供建立婴儿猪出血性休克模型的详细且易于操作的指南。...

一种容积控制型失血性休克的幼猪模型描述

关键词：幼猪，失血性休克，容积控制，动物模型，休克模型，实验外科，血流动力学，重症监护，创伤研究

本方案描述了一种新生仔猪急性肺损伤模型的建立方法，该模型模拟早产肺中发生的早期致病事件，包括表面活性物质不足、高氧暴露、高压通气以及炎症反应，旨在促进对支气管肺发育不良分子触发机制的理解，并推动治疗策略的转化应用。...

建立一种新生仔猪急性肺损伤模型以重现早产儿肺部早期环境

我们已建立一种猪模型，用于在心包腔/心包液内实现药物的靶向递送。利用该方法，可研究给药制剂对诱发性心房颤动、相对不应期和/或缺血保护的相对作用效果。...

在猪体内心包靶向递送模型中测试药理学制剂的疗效

本实验方案旨在演示如何在猪模型的冠状动脉周围放置一种延迟收缩装置（即缩窄环）。该装置可形成心肌缺血区域，有助于研究新的诊断成像技术和新的治疗方法。...

使用缩窄性血管环建立猪慢性心肌缺血模型

本文介绍了一种在猪体内建立心动过速诱导型心肌病的实验方案。该模型是研究进行性慢性心力衰竭血流动力学特征以及评估治疗干预效果的有力手段。...

由心动过速诱导的心肌病作为猪的慢性心力衰竭模型

为了准确模拟烧伤的损伤模式，需要临床观察与动物模型研究之间的相互结合。本研究建立了一种猪的重度烧伤模型，用于在生理和病理生理条件下评估一种实验性敷料的效果。...

用于临床敷料评估的猪重度烧伤模型

了解新生儿窒息猪模型的建立方法，通过手术置管和诱导低氧血症模拟临床窒息场景。该模型可用于监测心源性休克、低血压及代谢性酸中毒的发展过程，为新生儿窒息治疗研究提供重要的转化医学价值。

一种新生仔猪缺氧窒息模型

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