Name: 化疗引起的毒性神经的兴奋性评估 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2012-04-26T12:00:00.000+00:00
Duration: 7 min 42 s
Description: 了解轴突兴奋性技术用于化疗患者神经毒性早期检测的方法。通过刺激正中神经并记录感觉与运动动作电位，评估膜电位变化，为临床神经生理学提供比传统技术更敏感的监测手段。

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1. 患者准备
<ol>
	<li>患者由肿瘤内科转诊，在开始化疗前进行基线神经兴奋性检测。</li>
	<li>必须评估患者是否适合进行兴奋性检测。若患者有周围神经病变病史或基线神经生理学证据，曾接受过神经毒性化疗，或存在兴奋性检测的任何禁忌证，则应排除。</li>
</ol>
2. 轴突兴奋性实验步骤
<ol>
	<li>使用半自动计算机系统 QTracS（Institute of Neurology, Queen Square, UK）、隔离式线性双极恒流刺激器（Digitimer, Welwyn Garden City, UK）和放大器（Sapphire IIA, Medelec, UK），对正中神经进行感觉和运动兴奋性检测。</li>
	<li>在腕部和前臂皮肤表面使用研磨凝胶或磨砂垫进行准备，以降低皮肤电阻，随后用酒精棉片擦拭。</li>
	<li>准备运动记录的记录部位——将非极化电极置于拇短展肌肌腹，参考电极置于远端4 cm处，用于记录复合肌肉动作电位（CMAPs）。</li>
	<li>准备感觉记录的记录部位——使用环形电极，分别置于近端和远端指间关节作为记录电极和参考电极，用于记录复合感觉动作电位（CSAPs）。</li>
	<li>在手掌放置电外科中性接地板，并使用导电凝胶。</li>
	<li>应尽可能消除记录装置中的电噪声，可使用 Humbug 50/60 Hz 噪声消除器（Quest Scientific Instruments, North Vancouver, Canada）。</li>
	<li>在腕部刺激正中神经。应使用可移动的双极电极，随后使用非极化电极，选择阈值最低的部位作为刺激点。</li>
	<li>阳极电极应置于刺激电极近端10 cm处的骨面上。</li>
	<li>在整个测试过程中监测刺激部位的温度，并确保温度高于32 °C。</li>
</ol>
3. 轴突兴奋性实验方案
<ol>
	<li>通过逐步增加刺激强度，记录刺激-反应曲线，直至反应达到最大值，且进一步增加刺激强度时反应不再增强。</li>
	<li>阈值追踪的目标波幅自动设定为最大波幅的30%–40%，对应于刺激-反应曲线上斜率最陡的区域。</li>
	<li>根据 Bostock et al.，1998 年所述方法，在线追踪为达到目标波幅所需的阈值电流的变化。</li>
	<li>记录多种兴奋性参数，包括阈值电紧张（TE）、恢复周期（RC）以及电流-阈值（I/V）关系，具体方法参见 Kiernan 等，2000 年和 Kiernan 等，2001 年。</li>
	<li>采用持续 100 ms 的阈下极化电流评估阈值电紧张，极化电流设定为对照阈值的 ±40%（图 1）。记录去极化和超极化后为维持目标反应波幅所需的阈值电流变化。阈值电紧张可用于评估结间导电性及膜电位，其中在极化脉冲末期（90–100 ms）朝超极化方向的反应与膜电位密切相关。</li>
	<li>采用成对脉冲范式评估恢复周期（图 2），即先给予一个超强 conditioning 刺激，随后在不同时间间隔（从 2.5 ms 到 200 ms）施加测试刺激。超强刺激之后，产生后续反应的难度增加，称为“不应性”，反映了电压门控 Na+ 通道的失活；在不应期之后，会出现一段易化期，称为超常兴奋性。</li>
	<li>电流-阈值关系通过持续 200 ms、强度从阈值的 +50% 到 -100% 不等的极化电流进行评估。</li>
</ol>
4. 患者评估
<ol>
	<li>采用这些技术，可在化疗过程中对患者进行急性期和长期的评估。为评估急性神经毒性，患者需在化疗后48小时内返回进行治疗后评估。</li>
	<li>为评估慢性神经毒性，需在化疗输注前进行基线评估，并在各治疗周期中进行纵向比较。</li>
	<li>除轴突兴奋性检测外，还应采用常规临床分级量表评估化疗诱导的神经毒性，包括美国国家癌症研究所-不良事件通用术语标准感觉神经病亚量表（National Cancer Institute - Common Criteria for Adverse Events Neuropathy Sensory Subscale）、总神经病评分（Total Neuropathy Score）以及患者报告结局评估。</li>
</ol>
5. 分析与解读
<ol>
	<li>为识别急性神经毒性，需比较化疗前与化疗后的结果。为评估神经功能的纵向变化，需比较各治疗阶段的结果。评估的关键参数包括不应期、超兴奋性、阈值适应（去极化90-100 ms）中的阈值变化程度，以及峰幅值和潜伏期等常规参数。</li>
	<li>为评估治疗过程中兴奋性参数的整体变化，计算综合兴奋性评分。将三个参数——超兴奋性、不应期和阈值适应（去极化90-100 ms）——从初始治疗到最终治疗的变化值相加，以获得反映总体变化的指标。</li>
</ol>
6. 典型结果
提供了经奥沙利铂治疗的患者兴奋性检测结果的示例。奥沙利铂输注后立即出现感觉和运动兴奋性的急性改变，提示功能性Na+通道病的形成10 -13。然而，仅在感觉轴突中，多种兴奋性参数在奥沙利铂治疗过程中逐渐发生显著变化，而运动轴突不受影响（图3），这反映了广泛的感觉轴突损伤及膜电位改变。该模式与慢性奥沙利铂诱导神经毒性临床症状的表现相符。感觉轴突的兴奋性改变早于通过常规神经传导技术评估的峰值波幅降低，提示轴突兴奋性检测技术可能为奥沙利铂诱导神经毒性的早期评估提供一种敏感的工具。
<img alt="阈值电紧张图；电流-延迟分析；电生理学；示意图；神经反应。" src="/files/ftp_upload/3439/3439fig1.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="图 1"> 
图 1. 阈值电紧张图，显示对长时间亚阈值极化电流（100 ms）的反应波形，其中超极化方向绘制在下方象限（蓝色），去极化方向绘制在上方象限（红色）。下方为产生阈值电紧张反应所施加的刺激波形。
<img alt="静息平衡图；阈值变化与刺激间间隔的关系，展示超强兴奋性。" src="/files/ftp_upload/3439/3439fig2.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="图 2"> 
图 2. 兴奋性恢复周期，显示动作电位传导后兴奋性变化的典型序列：在给予超强刺激后3毫秒内出现兴奋性降低期（不应期），随后为兴奋性升高期（超强兴奋性），在5-7毫秒时达到峰值，之后为兴奋性降低期（低兴奋性）。插图中展示了双脉冲刺激范式方案。
<img alt="电生理学装置测量感觉轴突阈值；图表显示不应期和超常兴奋性。" src="/files/ftp_upload/3439/3439fig3.jpg" data-altupdatedat="1788304762000" data-alt="图3"> 
图3. 奥沙利铂治疗患者感觉轴突兴奋性的变化，基线记录以黑色表示，奥沙利铂治疗4-6个月后的记录以白色表示。这些变化被认为反映了广泛的轴突损伤和膜电位改变。左侧显示了肿瘤科环境中兴奋性检测装置的示意图。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/3439/3439fig3large.jpg" target="_blank">点击此处查看大图</a>。

<ol><li>Hausheer, F. H., Schilsky, R. L., Bain, S., Berghorn, E. J., Lieberman, F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Diagnosis%2C+management%2C+and+evaluation+of+chemotherapy-induced+peripheral+neuropathy%5BTitle%5D)+AND+%22Semin.+Oncol%22%5BJournal%5D)">Diagnosis, management, and evaluation of chemotherapy-induced peripheral neuropathy.</a> Semin. Oncol. 33, 15-49 (2008).</li>
<li>Park, S. B., Krishnan, A. V., Lin, C. S., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Mechanisms+underlying+chemotherapy-induced+neurotoxicity+and+the+potential+for+neuroprotective+strategies%5BTitle%5D)+AND+%22Curr.+Med.+Chem%22%5BJournal%5D)">Mechanisms underlying chemotherapy-induced neurotoxicity and the potential for neuroprotective strategies.</a> Curr. Med. Chem. 15, 3081-3094 (2008).</li>
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<li>Cascinu, S., Catalano, V., Cordella, L., Labianca, R., Giordani, P., Baldelli, A. M., Beretta, G. D., Ubiali, E., Catalano, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Neuroprotective+effect+of+reduced+gluthathione+on+oxaliplatin-based+chemotherapy+in+advanced+colorectal+cancer%3A+a+randomized%2C+double-blind%2C+placebo-controlled+trial%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Clin.+Oncol%22%5BJournal%5D)">Neuroprotective effect of reduced gluthathione on oxaliplatin-based chemotherapy in advanced colorectal cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial.</a> J. Clin. Oncol. 20, 3478-3483 (2002).</li>
<li>Lehky, T. J., Leonard, G. D., Wilson, R. H., Grem, J. L., Floeter, M. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Oxaliplatin-induced+neurotoxicity%3A+acute+hyperexcitability+and+chronic+neuropathy%5BTitle%5D)+AND+%22Muscle+Nerve%22%5BJournal%5D)">Oxaliplatin-induced neurotoxicity: acute hyperexcitability and chronic neuropathy.</a> Muscle Nerve. 29, 387-392 (2004).</li>
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<li>Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Oxaliplatin-induced+neurotoxicity+and+the+development+of+neuropathy%5BTitle%5D)+AND+%22Muscle+Nerve%22%5BJournal%5D)">Oxaliplatin-induced neurotoxicity and the development of neuropathy.</a> Muscle Nerve. 32, 51-60 (2005).</li>
<li>Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Oxaliplatin+and+axonal+Na%2B+channel+function+in+vivo%5BTitle%5D)+AND+%22Clin.+Cancer+Res%22%5BJournal%5D)">Oxaliplatin and axonal Na+ channel function in vivo.</a> Clin. Cancer Res. 12, 4481-4484 (2006).</li>
</ol>

我们没有需要披露的内容。

化疗诱导的神经病变是癌症治疗的一种严重副作用，可能影响治疗进程并导致患者长期残疾。目前缺乏敏感且客观的评估手段，以专门测量接受化疗患者的神经功能障碍。轴突兴奋性技术的临床发展为评估化疗诱导的神经毒性提供了有用且具有预测价值的信息。这些技术通过提供有关离子通道功能、静息电位以及轴突膜功能的信息，有助于深入了解接受化疗的癌症患者中轴突功能障碍背后的病理生理过程。此外，轴突兴奋性技术已被证明在临床肿瘤学环境中具有可行性，单次检测可在5至10分钟内完成。
在奥沙利铂治疗的患者中，轴突兴奋性检测技术提供了一种敏感的生物标志物，能够早期识别出有严重神经毒性风险的患者。与传统的神经传导研究相比，后者仅在轴突丢失发生后才能发现奥沙利铂引起的神经损伤，而轴突兴奋性研究可在轴突丢失之前提供神经功能障碍的预测性指标。因此，轴突兴奋性研究可用于评估潜在神经保护策略的临床试验中的神经功能，以客观判断神经保护效果。

<table><tbody><tr><td>&lt;a href="http://digitimer.com/products/research/software-updates/qtracw-threshold-tracking-software/" target="_blank"&gt;QTracS 程序&lt;/a&gt;</td><td><a href="http://www.digitimer.com" target="_blank"><img src="/img/new_window.png"> Digitimer Ltd.</a></td><td></td><td></td></tr><tr><td>&lt;a href="http://digitimer.com/products/clinical-neurophysiology/ds7aah-psarp-peripheral-stimulators/ds5-isolated-bipolar-constant-current-stimulator-clinical-product/" target="_blank"&gt;DS5 隔离式线性双极恒流刺激器&lt;/a&gt;</td><td><a href="http://www.digitimer.com" target="_blank"><img src="/img/new_window.png"> Digitimer Ltd.</a></td><td>&lt;a href="http://www.digitimer.com/products/research/hum-bug-noise-eliminator/hum-bug-ne/" target="_blank"&gt;Humbug 50/60 Hz 噪声消除器&lt;/a&gt;</td><td></td></tr><tr><td>Sapphire IIA 放大器</td><td>Medelec</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Humbug 50/60 Hz 噪声消除器</td><td>Quest Scientific Instruments</td><td></td><td></td></tr><tr><td>非极化电极</td><td>Unomedical</td><td></td><td></td></tr><tr><td>电外科中性接地板</td><td>Unomedical</td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

化疗诱导神经毒性中的神经兴奋性评估

Nerve Excitability Assessment in Chemotherapy-induced Neurotoxicity

化疗所致的神经毒性是癌症治疗的一个严重后果，某些最常用的化疗药物即可引发此反应1,2。化疗引起的周围神经病变会导致四肢麻木和感觉异常等症状，可能进一步发展为精细运动技能障碍和行走困难，从而造成功能损害。除了引发令人困扰的症状外，化疗性神经病变还可能限制治疗效果，导致剂量减少或提前终止治疗。神经病变症状可能长期持续，使预后良好的患者遗留永久性神经损伤3。随着化疗越来越多地被用作预防手段，且患者生存率不断提高，持久且显著的神经毒性问题将日益重要。
目前尚无确立的神经保护或治疗方案，且缺乏敏感的评估方法。对神经毒性的恰当评估将作为预后因素以及未来神经保护剂临床试验合适终点指标的关键所在。当前评估化疗诱导神经病变严重程度的方法主要依赖基于临床医生的分级量表，但这些量表已被证明对变化的敏感性不足，且存在观察者间客观性差的问题。4常规神经传导研究可提供复合动作电位的波幅和传导速度信息，这些指标相对缺乏特异性，无法反映离子通道功能或静息膜电位情况。因此，既往研究表明，常规神经传导研究对化疗所致神经毒性早期改变不敏感4-6相比之下，神经兴奋性研究采用阈值追踪技术，该技术已发展用于评估离子通道、泵和交换体。 体内 在大型有髓鞘的人类轴突中7-9.
神经兴奋性检测技术已确立为一种用于评估化疗诱导神经毒性发生及严重程度的工具10-13包含多项兴奋性参数的神经兴奋性研究可用于评估输注后立即出现的急性神经毒性以及慢性累积性神经毒性的发生。神经兴奋性检测技术可在临床环境中实施，每项测试仅需5至10分钟即可完成。神经兴奋性检测设备易于通过商业途径获得，且已有便携式系统被开发，以便对患者进行现场检测 原位 在输注中心环境中，这些技术还可根据多种化疗方案进行调整和应用。
在接受奥沙利铂化疗的患者中（该药物主要用于结直肠癌治疗），神经兴奋性检测技术可提供一种在慢性神经病变发生之前识别神经毒性高风险患者的方法。神经兴奋性研究揭示了运动和感觉轴突中急性 Na+ 通道病的发生10-13。重要的是，早期治疗阶段即出现兴奋性改变的患者，后续更有可能发展为中至重度的神经毒性11。然而，在整个治疗过程中，显著的纵向变化仅在感觉轴突中被识别，并且能够预测80%患者的临床神经学结局10。这些变化表现出与奥沙利铂输注后急性期所见不同的模式，最可能反映了在奥沙利铂治疗过程中随时间推移而逐渐发展的感觉神经显著轴突损伤及膜电位改变10。在治疗早期即已出现显著异常，且早于任何传统神经功能检测指标的下降，提示兴奋性参数可能作为一种敏感的生物标志物。

本摘要介绍了一种评估接受化疗患者神经毒性发展的新方法。传统评估方法在检测神经功能早期变化方面存在局限性，而神经兴奋性技术能够早期识别有严重神经毒性风险的患者，并揭示其病理生理机制。

化疗诱导的神经毒性是癌症治疗的一种严重后果，可发生于部分最常用的化疗药物治疗过程中1,2。

以下实验的总体目标是通过轴突兴奋性研究，识别接受化疗患者的神经功能异常。该方法通过在腕部刺激正中神经，并从第二指记录复合感觉神经动作电位，或从拇展肌记录复合运动神经动作电位来实现。接下来，生成刺激-反应曲线，以确定达到目标波幅所需阈值电流的变化，该过程通过在线阈值追踪技术进行实时监测。通过不同刺激模式记录多个神经兴奋性参数，以评估外周离子通道功能和膜电位的指标，从而评价神经功能。该方法可获得化疗过程中感觉轴突兴奋性纵向变化的结果，并提供一种比传统技术更早检测这些变化的方法。与传统的神经传导研究相比，该技术的主要优势在于能够提供关于轴突膜内在功能的信息，包括其组成性电导，而不仅仅是动作电位的幅度和传导速度。本技术的示范将由神经科学高级讲师Cindy Lin博士和我实验室的博士后Susanna Park博士在本研究中完成。研究方案中的患者通常由肿瘤科医生推荐，在开始化疗前进行基线神经兴奋性检测。所有研究操作均应获得医院或机构伦理审查委员会的批准，并对患者进行筛查，以确保其既往无周围神经病变病史或基线神经生理学证据，未接受过神经毒性化疗药物治疗，且无神经兴奋性检测的禁忌证。使用半自动化的计算机系统Q track S，结合隔离式线性双极恒流刺激器和放大器，对正中神经实施感觉和运动兴奋性检测方案。开始准备时，使用研磨凝胶或研磨垫处理手腕和前臂的皮肤表面，以降低皮肤电阻，然后用酒精棉片擦拭。接下来，将非极化电极置于小指展肌肌腹处，以准备记录运动信号。同时，在该位置远端四厘米处放置一个参考电极，用于记录复合运动动作电位。现在准备用于感觉记录的记录部位，将环形电极分别置于近端和远端指间关节，作为记录复合感觉动作电位的引导电极和参考电极。同时将电外科中性接地板放置在手掌，并使用导电凝胶和胶带固定手指以保持稳定。此时，务必尽可能消除记录装置中的电噪声。使用一个 humbug 50 赫兹至 60 赫兹噪声消除器，然后将可重新定位的刺激电极置于腕部的正中神经处。将阳极电极置于刺激电极近端 10 厘米处的骨面上。现在刺激正中神经。使用可移动的双极电极定位阈值最低的位点，该位点将作为本方案后续步骤中的刺激位点。确定位点后，放置一个非极化电极。开始兴奋性实验方案时，通过逐步增加刺激强度，记录刺激-反应曲线，直至反应达到最大且进一步增加刺激强度时反应不再增强。阈值追踪的目标幅度应自动设置为最大幅度的40%，该值对应于刺激-反应曲线中斜率最陡的区域。应在线追踪为达到目标幅度所需的阈值电流变化。记录多种兴奋性参数，包括阈值、电刺激后恢复周期和电流-阈值关系。使用100毫秒的阈下刺激评估阈下电兴奋性。记录为维持目标反应幅度所需阈值电流的变化，以评估极化电流。在去极化和超极化之后，通过阈值的变化可评估结内传导性及膜电位；在极化脉冲结束时，超极化方向的反应与膜电位密切相关。接下来，采用双脉冲模式评估恢复周期，即首先给予一个超强条件刺激，随后在2.5毫秒至200毫秒的不同时间间隔施加测试刺激。在给予超最大刺激后，由于电压门控钠通道失活，产生后续反应的难度增加，这一现象称为反应迟滞。随后，在不应期之后会出现一个称为超兴奋性的易化期。最后，使用持续时间为200毫秒、强度从阈值的+50%到-100%不等的极化电流，评估电流与阈值之间的关系。利用这些技术，可以在化疗过程中对患者进行急性期和长期的评估，以评估急性神经毒性，并在治疗后48小时内让患者返回进行化疗后评估，与治疗前结果进行比较。为了研究慢性神经毒性，可在各治疗周期中纵向比较化疗输注前进行的评估结果。除了轴突兴奋性检测外，还应使用传统的临床分级量表来评估化疗引起的神经毒性，包括美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准中的神经病变感觉子量表、总神经病变评分以及患者报告结局评估。评估的关键参数包括兴奋性增高的程度、阈值变化的范围，以及阈下电刺激引起的兴奋性变化，此外还包括常规参数，如峰幅值和潜伏期。为了评估治疗过程中兴奋性参数的整体变化，需计算综合兴奋性评分。应将这三个参数从初始治疗到最终治疗的变化值相加，以获得反映总体变化的指标。在此我们观察到经草酸铂治疗的患者感觉轴突兴奋性变化的示例，其中基线记录以黑色显示，经过四到六个月草酸铂治疗后的记录以白色显示。这些变化被认为反映了广泛的轴突损伤和膜电位改变。一旦掌握，若操作得当，该技术可在10分钟内完成。观看本视频后，您应能充分理解如何实施外部兴奋性检测技术。

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