Name: 灭绝培训在彭兰霞窗口无法还原的恐惧 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2012-08-24T12:00:00.000+00:00
Duration: 11 min 17 s
Description: 了解在记忆再巩固窗口期进行消退训练以持久消除条件性恐惧的方法。本研究通过经典恐惧条件反射范式，展示如何更永久地修改恐惧记忆，为焦虑症治疗提供新策略。

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感谢 D. Johnson 和 K. Doelling 在数据收集方面提供的帮助。同时感谢 M.-H. Monfils、J. LeDoux、Y. Niv 和 M. Milad 对实验方案提出的建议。本研究由詹姆斯·S·麦克唐纳基金会以及美国国立卫生研究院（NIH）资助，项目编号 R21 MH072279（E.A.P.），NIH 项目编号 R37 MH038774、P50 MH058911、RO1 MH046516 和 K05 MH067048（J.E.L.），博士后奖学金 NSERC、CIHR 和 AHFMR（M.-H.M.），以及富布赖特奖和布拉瓦特尼克奖（D.S.）提供支持。

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未声明任何利益冲突。

本文介绍的实验方案能够通过将中性刺激与厌恶性结果配对，建立一种简单的条件性恐惧反应。一天后，我们通过提示性试验重新激活恐惧记忆，以触发其再巩固过程。在此阶段，我们采用消退训练作为干扰手段。为了验证消退训练是否影响记忆再巩固，我们设置了两组对照。一组在没有进行提示性试验（即未触发再巩固）的情况下接受消退训练，另一组虽接受了提示性试验，但其消退训练发生在再巩固时间窗之外。随后在第二天检测记忆是否自发恢复，或对条件刺激的恐惧反应是否未能恢复。
经典条件反射是一种在过去几十年中被广泛应用于多种物种的经典范式。动物研究表明，恐惧关联的形成及其消退背后的神经机制已得到详细阐述19,20。人类研究已成功采用该范式，以阐明人脑中的神经相关机制21-24。本实验方案是对这一成熟范式的细微改进，因此非常适合用于揭示、表征和调控人类中的记忆再巩固过程。

在再巩固时间窗内进行消退训练可防止恐惧恢复

Extinction Training During the Reconsolidation Window Prevents Recovery of Fear

当恐惧在环境已变得安全后仍持续存在时，便成为一种适应不良的反应。因此，开发一种能够持久防止恐惧重现的方法至关重要。在实验室中，通常采用巴甫洛夫恐惧条件化范式来建立一种可控的、新的恐惧关联。通过将一个无害刺激（条件刺激，CS）与一种厌恶结果（非条件刺激，US）配对，之后仅呈现该刺激即可引发恐惧反应（条件反应，CR）1,2。一旦形成恐惧记忆，可通过消退训练来减弱恐惧，即反复单独呈现条件刺激而不伴随厌恶结果，直至恐惧反应不再表现3。这种抑制性学习会在大脑中建立一个新的、安全的条件刺激表征，该表征与原始的恐惧记忆在表达上相互竞争4。尽管消退训练在抑制恐惧方面有效，但其效果并非永久性的。随着时间推移，恐惧可能自发恢复；暴露于应激环境或回到最初的习得情境也可能导致恐惧重现3,4。
本实验方案通过靶向再巩固时间窗，以更持久的方式调节情绪记忆，从而解决消退效应的暂时性问题。大量证据表明，激活已巩固的记忆会使其进入不稳定状态，在此期间记忆再次容易受到干扰5-9。这一干预机会窗口通常在记忆激活后不久开启，并在约6小时后关闭5,11,16，尽管该时间可能因记忆的强度和形成时间而有所变化15。通过在记忆再巩固过程中将新信息整合至原始记忆痕迹中，可实现对记忆内容的更新10,11。在非人类动物研究中，已有成功案例通过在再巩固时间窗内施加药理学干预来阻断恐惧记忆的表达；然而，大多数所用药物对人类具有毒性，或在人类研究中效果不明确12-14。本方案通过提供一种有效且非侵入性的行为干预手段，克服了上述挑战，适用于人类并具有良好的安全性。
通过在消退前提示恐惧记忆的提取，我们实质上触发了再巩固过程，从而允许新的安全信息（即，消退）纳入，此时恐惧记忆仍易受到干扰。最近一项在大鼠中采用该行为干预的研究已成功利用这些时间参数阻断了恐惧记忆11. 后续在人类中开展的其他研究显示，在已巩固的运动技能被提取后引入新信息，会干扰该技能的稳定性和后续表现16，情节性17，或陈述性18 记忆会导致对原始记忆痕迹的干扰14我们在此概述一种用于阻断人类恐惧恢复的新型实验方案。

条件性恐惧可以通过一种称为消退的抑制过程来减弱，但在时间推移或暴露于压力等条件下可能再次出现。我们的方案提出了一种新颖的预防恐惧恢复的方法，即在记忆再巩固时间窗（被重新激活记忆的重新存储阶段）内进行消退干预。

当危险情境早已解除，恐惧仍持续存在时，便成为一种适应不良的反应。因此，开发一种能够持续预防这种病理性恐惧反应的方法至关重要……

以下实验的总体目标是通过在再巩固时间窗内进行消退训练，阻止恐惧记忆的恢复。该目标通过经典恐惧条件化训练实现，即让受试者学习将一个无害刺激与一种厌恶结果相关联，同时记录生理指标以反映恐惧唤醒程度。第二步中，受试者于次日返回，分别在再巩固时间窗开启期间接受消退训练（使用条件刺激“CS+”作为提示线索），或在该时间窗外接受提示刺激，或不经过再巩固过程而仅接受标准消退训练。接下来，参与者应在第二天返回实验室接受恐惧恢复测试。结果表明，在记忆再巩固时间窗内进行消退训练，与在其他时间进行消退训练的个体相比，恐惧恢复显著减少。与现有方法（如标准消退训练）相比，该技术的主要优势在于：不同于可能引起恐惧复发的消退训练，干扰再巩固过程可能更永久地修改恐惧记忆，从而减少恐惧的恢复。该技术的应用前景可延伸至焦虑症的治疗，为改变恐惧反应提供一种更为持久的方法。随着情况变化。首先，使用蘸有蒸馏水的棉签清洁受试者的指尖，在施加电极前让指尖完全干燥。接着，将高导电性电解质凝胶涂抹于两个电极上。凝胶应略高于SCR电极孔，并且不得含有气泡，因为气泡可能干扰SCR信号。将电极连接至第一和第二指的第一与第二指骨之间，此处皮肤电反应信号更为明显。确保尼龙搭扣带已牢固固定。要求受试者报告其指尖是否感到任何脉动感。为防止干扰皮肤电反应（SCR）信号，若检测到脉动，则应放松绑带。受试者准备就绪后，启动已确认的软件，并为每位受试者保存一个新的文件以记录SCR数据。记录屏幕应与呈现实验程序的计算机分开，并置于受试者视线之外。接着，开始记录约五分钟的皮肤电导样本。通过指导受试者深吸气并屏住呼吸，以确保其产生明显的皮肤电导反应（SCR）。这应会引起明显的皮肤电反应（SCR）升高。在后续操作过程中，应将刺激器盒上的电击触发器拔下。在刺激棒的每个电极上涂抹一滴导电凝胶，然后将其固定在与安装SCR电极的手相对的手腕上。将刺激棒置于内腕部，位于手掌侧最长的肌腱两侧，并用尼龙搭扣带固定。检查确认绑带不过紧。刺激棒放置就位后，告知受试者将接受一系列手动施加的电刺激。手动触发一次单次电击，从低强度开始。在逐渐增加电击强度的过程中，每次以5伏特为增量，持续触发单次电击，直至受试者表示电击感觉不适但不疼痛为止。此时，受试者应出现明显的皮肤电反应（SCR）。记录最终给予的电击强度，并在实验剩余时间内保持该电压水平。准备开始时，协助受试者找到一个舒适的体位，以避免任何移动。双臂应自然放松，手腕置于桌面或舒适座椅的扶手上予以支撑。指导受试者自然呼吸。由于突然的呼吸变化可能干扰皮肤电反应（SCR），需指示受试者始终注视屏幕。告知受试者他们将在屏幕上看到视觉刺激，并可能偶尔接受电击。要求受试者监测其看到的刺激与所受到的电击之间的关系。当受试者准备就绪后，将触发器重新插入刺激器盒，并将确认设置从“关闭”更改为“外部”。将电压调至正确水平，然后同时启动确认文件和实验脚本。每次实验开始时，屏幕上会显示采集阶段即将开始。一个条件刺激（CS）由一个黄色方块表示，并在部分试验中与轻微电击同时结束。这被称为CS+。另一个条件刺激由一个蓝色方块表示，且从不与电击配对。这被称为CS⁻，条件刺激呈现持续四秒。在试次之间有一个间隔期，受试者会看到一个黑色屏幕，中央有一个白色注视点。次日，受试者会看到一个屏幕，提示他们已成功完成实验的该部分。将所有在第一天已表现出充分恐惧习得的受试者随机分为三组，如图所示。第一组在记忆提取后10分钟内、处于再巩固时间窗时接受消退训练。第二组在记忆提取后六小时（此时间窗之外）接受消退训练，第三组则接受标准消退训练，不进行任何记忆提取。到达后，应将每位受试者设置成与第一天完全相同的状态，指导受试者舒适地坐下并注意所呈现的刺激。两个再巩固干预组的受试者均接受一次无强化的条件刺激（CS plus）呈现，随后休息10分钟。未进行再巩固组的受试者接受相同的设置程序，但随后直接进入休息阶段，而不进行再巩固干预。在休息期间，停止记录皮肤电反应（SCR），并将受试者的注意力引导至另一个显示预选电视节目的屏幕。休息结束后，再巩固后10分钟组立即进行消退训练；再巩固后6小时组则在6小时后返回进行消退训练；对于未进行再巩固组，其中一半受试者立即接受消退训练，另一半则在6小时后返回接受训练。如果受试者表现出充分的消退学习，则应在消退训练结束24小时后返回实验室。到达后，应按照此前的方式进行设置。每位受试者将接受一次再消退训练，期间将再次接受两种条件性刺激（CSS）的无强化呈现，以评估恐惧反应在多大程度上恢复。由于实验结束时已临近时间截止，被试在离开前接受了情况说明并领取了报酬。此处显示的是第一天结束时各实验条件下个体的结果。这些被试对条件刺激表现出不同的皮肤电反应。对以红色显示的强化线索的反应必须高于以蓝色显示的非强化线索的反应，受试者才能在第二天结束前返回。这些差异性反应随时间推移而减弱，以至于对CS+和CS-的反应之间不再存在差异。在第三天考察自发恢复时，再激活10分钟组未出现恐惧恢复。然而，由于该组在再巩固时间窗内接受了消退训练，因此在再巩固时间窗外接受消退训练的再激活六小时组以及未进行再激活而接受标准消退训练的组中，均观察到明显的恐惧恢复现象。通过这一实验流程，我们现在可以尝试干预其他类型的记忆，以回答诸如：我们是否能够干预与创伤相关的记忆，或与成瘾及肥胖相关的奖赏性记忆？观看本视频后，您应能充分理解如何利用经典条件反射范式来干扰恐惧记忆的再巩固过程。

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灭绝培训在彭兰霞窗口无法还原的恐惧

已广泛使用被称为复吸恢复程序的动物模型来研究应激在药物复吸中的作用。本文报道了一种通过短暂间歇性足底电刺激诱导实验大鼠可卡因觅药行为恢复的方法。...

一种研究足底电击诱发大鼠可卡因觅药行为复燃的实验方法

在以下实验中，我们描述了一种小鼠痕迹性恐惧条件反射的实验方案。这种类型的联想记忆包含一个将中性刺激与非条件刺激分隔开的痕迹间隔期。...

小鼠痕迹性恐惧条件反射实验

破坏再巩固过程是减轻焦虑症或创伤后应激障碍患者恐惧记忆行为表达的一种有前景的方法。在一系列人类恐惧条件化研究中，我们发现通过去甲肾上腺素能β受体阻滞剂普萘洛尔破坏再巩固过程，可非常有效地消除条件性恐惧反应。...

通过肾上腺素能β受体阻滞剂破坏人类恐惧记忆的再巩固

雌激素等性腺激素在多种实验范式中调节记忆形成，包括恐惧消退记忆。本方案描述了一组用于研究性腺激素在自然动情周期雌性动物消退过程中特异性作用的方法，包括动情周期监测和外源性雌激素给药。...

研究自然动情周期雌性大鼠条件性恐惧消退的实验方案

迷走神经刺激（VNS）已成为一种诱导前脑靶向突触可塑性以调节多种行为的工具。本方案描述了如何实施迷走神经刺激以促进恐惧消退记忆的巩固。...

迷走神经刺激作为诱导与消退学习相关通路可塑性的工具

本文描述了一种记忆提取程序，用于在稳固的奖赏记忆再巩固之前，使其去稳定化，并通过反向调节重写这些记忆。...

一种由预测误差驱动的记忆提取程序，用于破坏并重写危险饮酒者的适应不良性奖赏记忆

本文详细描述了在大鼠和小鼠中开展应激增强恐惧学习（SEFL）实验所需的方法学，该模型是一种创伤后应激障碍的临床前模型。该模型结合了经典条件性恐惧训练的要素，并以啮齿类动物的僵直行为作为恐惧增强的指标。...

压力增强型恐惧学习：一种可靠的啮齿类动物创伤后应激障碍模型

我们描述了一种扩展的恐惧条件化方案，可在大鼠中诱导过度训练和恐惧孵育。该方案包括一次包含25次声刺激-电击配对（即过度训练）的训练阶段，并在训练后48小时（短期）和6周（长期）分别比较在环境和线索测试中的条件性僵直反应。...

使用延长恐惧条件化方案的大鼠恐惧孵育

回避行为是慢性疼痛致残的核心因素，然而目前尚缺乏用于研究疼痛相关回避行为的充分范式。因此，我们建立了一种实验范式，可用于探究疼痛相关回避行为的学习过程（习得）、向其他刺激的扩散（泛化）、缓解方式（消退）以及其后续可能重新出现的机制（自发恢复）。...

使用机械臂指向范式研究疼痛相关回避行为

采用活体显微技术追踪软脑膜微循环中血流动力学和炎症事件的时间与空间变化。...

使用封闭式颅窗对小鼠脑微循环进行活体显微成像

了解在记忆再巩固窗口期进行消退训练以持久消除条件性恐惧的方法。本研究通过经典恐惧条件反射范式，展示如何更永久地修改恐惧记忆，为焦虑症治疗提供新策略。

在再巩固时间窗内进行消退训练可防止恐惧恢复

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