鉴定的使用神经影像学数据的与疾病-相关的的空间协方差模式
June 26th, 2013
多元技术，包括主成分分析（PCA）已经脑功能图像用于识别签名区域变化模式。我们已经开发了一种算法来识别重复的网络神经退行性疾病的诊断，评估病情恶化，患者人群的治疗效果和客观评价的生物标志物。
该程序的总体目标是确定神经功能性脑疾病的标志性 Covance 模式成像生物标志物。这是通过首先使用 PET spect、A-S-L-F-M-R-I 或 V-B-M-M-R-I 等方式获得一组临床预先诊断的患者和一组年龄最好是性别匹配的正常对照的单体积脑部扫描来实现的。第二步是将图像在空间上归一化为通用立体定向模板。
接下来，一种多元技术。执行主成分分析或 S-S-M-P-C-A 的缩放 SubProfile 模型，并检查输出主成分或 PC 及其相应的主题分数。最后一步是确定最佳 PC 或 PC 组合，以定义区分患者和对照组的 Covance 模式。
最终，Covance 模式可用于对个体潜在受试者的疾病表达进行评分。相对于一些流行的单一体素比较技术，这种方法的优势在于能够识别和测量大脑网络的活动。这些是大脑中分布的区域 Covance 模式。
最重要的是，它允许人们测量大脑中给定网络的活动，并用一个数字来总结它，这是临床研究的一个主要属性。这种方法可以帮助回答神经科学领域的关键问题，例如确定在疾病进展的早期阶段表现出相似症状的不同神经系统疾病的代谢网络。该技术的含义延伸到帕金森病等疾病的鉴别诊断和治疗计划，因为可以获得单个受试者评分，然后将其应用于鉴别诊断和治疗计划。
虽然这种方法可以提供对帕金森综合症的见解。它也可以应用于其他神经退行性疾病，如亨廷病和阿尔茨海默病。一般来说，刚接触这种方法的人会与先入为主的 univa 概念作斗争，这些概念认为疾病的影响局限于孤立的区域集群。
James Moler博士在应用这个概念研究艾滋病患者的痴呆时，首先有了这种方法的想法。此方法的直观演示对于理解网络分析中涉及的过程非常重要。然而，使用我们的程序所涉及的实际步骤并不难学习，因为它们是高度自动化的 要使用正电子发射断层扫描或 PET 研究大脑代谢，首先在禁食至少 12 小时后，对疾病组中的每位患者施用放射性核素示踪剂，例如 12 F 氟、脱氧葡萄糖和每个正常对照。
等待 45 分钟，让示踪剂在组织中达到平衡。然后在每个人休息时睁开眼睛扫描他们以获得模式推导。扫描完成后，扫描相同数量的性别和 H 匹配的患者和对照。
将图像数据传输到工作站，并将其转换为适当的格式以进行分析。此处使用的基于 Windows 的 MATLAB 分析软件需要从 ge 高级格式转换以分析或漂亮的格式图像。接下来，使用标准神经成像软件包（如 SPM）将每个受试者的图像标准化为公共立体定位空间，以便受试者之间存在体素值的一一对应关系。
然后将灰质掩码应用于标准化图像，以便将分析限制在灰质区域。如果外部掩码不可用，则通过排除低于指定阈值的值来创建单个主题掩码。每个主体最大值的百分比，然后乘以掩码以定义用于分析的复合灰脑物质体素空间。
要执行多变量缩放 SubProfile 模型主成分分析或 S-S-M-P-C-A，请使用 Feinstein 神经科学网站上提供的内部例程扫描 VP。也可用作统计参数映射工具箱，SSM PCA 在扫描 VP 菜单上，选择统计信息。然后是 SSM，然后是基于体素，然后是 PCA。
接下来，选中菜单上的 select controls 并选择之前标准化的控件图像。然后选择图像文件以输入标准化的患者图像。选择适当的蒙版或阈值，然后检查菜单上的其他选项。
接下来，按 process 并输入实验输出的名称。等待显示器在其他软件的相应乐谱文件中查看感兴趣的主成分图像。模拟由刚才描述的自动化过程执行的算法。
为了实现此目的，第一个掩码数据使用可用的零 1 图像掩码来删除体素空间中不需要的区域，例如白质和心室，如预处理步骤中所述。接下来，通过附加来自连续平面的连续扫描线形成组数据矩阵，将每个受试者的 3D 掩蔽图像散兵坑数据转换为一个连续的行向量，以便每个受试者的数据对应于矩阵的特定行。然后，每列表示跨主题的特定体素。
将每个主题加载到矩阵中后，将每个数据条目转换为对数形式。然后，通过从行元素中减去每行平均值或主题平均值，使数据矩阵居中。所有居中行的平均值表示特征组均值对数图像、项到组、平均剖面或 GMP。
接下来，从相应的矩阵列元素中减去列均值。双居中矩阵的每一行代表一个残差图像，称为主体残差概况或 SRP，其元素表示与主体 S 和体素 V 组的偏差，这意味着这根据此处所示的方程发生，其中 S-R-P-S-V 是对应于主体 S 和体素的 SRP 矩阵的元素。VDSV 是原始数据值均值，S 是主体平均值，GMPV 是体素 V 的组平均值。接下来，通过计算主体残差剖面矩阵每对行之间的非归一化 Covance，通过复合双中心 SRP 数据矩阵的主体 Covance 矩阵 C 构建主体。
使用此处显示的这个方程，其中 CIJ 是对称 Covance 的一个元素，矩阵 C 和 c，RRP IV 和 CRP JV 是 CRP 矩阵玫瑰 INJ 的相应体素元素，它们在所有体素上相乘和求和。然后通过主题 Covance 矩阵 C 对主题应用主成分分析，结果将是一组具有相关 egen 值的主题分数 egen 向量。接下来，通过乘以相应 egen 值的平方根来对每个向量进行加权。
分数特征向量集由此处显示的矩阵 S 的列表示。接下来，通过将分数向量矩阵乘以主题残差剖面矩阵的转置，确定同一组 egen 值的体素 egen 向量。这将创建一个体素模式数组 P，根据此处显示的方程，egen 向量按 egen 值的降序排列，其中 P 是主成分体素 egen 向量的矩阵。
SRPT 是 SRP 矩阵的转置，S 是分数向量矩阵，然后将每个向量转换为主成分图像。每个主成分图像都归因于所占总方差的百分比或对应于其 igon 值的相对大小的 VAF。检查主成分分析的结果，以确定与高占数值关联的模式。
体素模式向量和得分经过 Z 转换，因此它们的值表示与平均值的正负标准差。接下来，尝试识别与正在研究的疾病相关的区域偏差。然后检查与每个主成分模式对应的分数的散点图。
还可以生成可选的受试者工作特征图来识别疾病特异性模式。通过检查相应两个样本 T 检验的 P 值和曲线下面积值，评估患者和对照组之间受试者评分的差异。接下来，载体归一化并线性组合选定的主成分，以产生单一的疾病相关模式。
为此，MATLAB 函数 GLM fit 用于根据适用于受试者分数的 logistic 或其他回归模型确定系数。一旦确定了生物标志物模式，您就可以从该个体的扫描中评估其在潜在受试者中的分数表达，此作由菜单上的 TPR 执行。为此，请使用主题 SRP 向量和 GIS 模式向量的内部点向量乘积的简单计算。
最后，通过使用外部软件的 bootstrap 重采样和独立主题组的正向验证，进一步验证产生的潜在模式生物标志物。通过使用 TPR 确定前瞻性队列的分数，可以促进前向验证。此处显示的是 10 名临床诊断的帕金森病患者（10 名年龄和性别匹配的对照）的 SSM 分析的前四个主成分图像的原点的轴向显示。
暖色表示代谢活动的相对增加。根据该原则，成分对整体受试者残余概况的贡献，而冷色表示相对代谢减少。主要成分 1 具有最大的方差或 VAF 值和代表高显著性的最小 P 值，并且是唯一可以单独被视为潜在独立生物标志物的成分。
当以正交视图显示时，有助于整体模式的重要变化区域是显而易见的在 MRI 结构图像背景上，主成分的组合可用于尝试增加显着性，例如在成分 1 和 4 的情况下，当组合时降低 P 值，表明显着性更高。这些图形仅显示主成分 1 和主成分 4 的派生主体 Z 分值的独立条形图和散点图。第一原则成分显着区分患者与对照组。
而第四个则展示了一种趋势。主成分 1 和主成分 4 的线性 Logistic 组合提高了辨别能力。如前所述，组合模式在 Z 分数阈值 0.9 处表现出完美分离。
结合原则成分 3 显示出比 1 和 4 的组合略有增加的区分力，但由于原则的非歧视能力，所有四个原则成分都没有改善数据区分。元件。二，此处显示了 22 名正常对照和 22 名 PD 患者的主成分 1 和四个主成分 1、3 和 4 以及主成分 1、2、3 和 4 的组合模式的前瞻性评分评估。对于两个以上的组合主成分，曲线值和灵敏度下的面积似乎会减少。
虽然 P 值往往变得不那么稳健，但在 UC 和 P 值方面，PC 1 4 比单独的 PC 1 有不显著的改善。与派生样本中预测的显著差异相反。一旦需要对疾病患者和对照受试者进行扫描来识别和验证真实有效的疾病模式，使用这种算法就变成了一个简单的过程。在识别和验证疾病模式后，可以使用其他方法，例如患者评分与独立临床测量的相关性分析来回答其他问题。
例如，影像学生物标志物是否反映了疾病的运动或认知表现，或者疾病模式的表达是否有助于区分在难以诊断的临床病例中表现出相似症状的不同病症。不要忘记，由于响应的动态波动和与 FMRI 信号相关的低信噪比，此过程不能直接应用于时间序列功能 MRI 数据。
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概述
本研究专注于使用多变量技术识别神经功能性脑部疾病的影像生物标志物。开发的算法旨在根据脑影像数据将患者与对照组区分开来。
关键研究组成部分
科学领域
- 神经科学
- 神经影像学
- 神经退行性疾病
背景
- 神经退行性疾病需要有效的诊断工具。
- 功能性脑影像可以揭示与这些疾病相关的模式。
- 多变量分析技术增强了影像数据的解释。
- 主成分分析（PCA）是本研究中使用的关键方法。
研究目的
- 开发神经退行性疾病的可重复网络生物标志物。
- 客观评估疾病进展。
- 评估患者群体中的治疗效果。
使用的方法
- 从临床预诊断的患者和匹配的对照组中获取脑扫描。
- 将图像空间归一化到一个通用的立体定向模板。
- 应用PCA的Scaled SubProfile模型。
- 检查主成分和主体得分以识别判别模式。
主要结果
- 识别有效区分患者和对照组的主成分。
- 开发Covance模式影像生物标志物。
- 证明了算法在不同患者群体中的可重复性。
- 在诊断和监测神经退行性疾病方面的潜在临床应用。
结论
- 该研究提出了一种识别神经影像学生物标志物的新方法。
- 像PCA这样的多变量技术可以提高诊断准确性。
- 未来的研究应该集中在更大规模的队列中验证这些发现。
常见问题
Executive Industry Relevance
Identifying disease-related spatial covariance patterns from neuroimaging data enables objective, network-level biomarkers for neurodegenerative disorders. This approach supports target validation by linking imaging signatures to clinical phenotypes, improving predictive confidence in early discovery. It facilitates mechanistic de-risking by distinguishing distributed brain networks from focal effects, informing portfolio decisions in CNS drug development.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Scientific Value: Interrogates therapeutic hypotheses by identifying distributed brain networks associated with disease states.
- Operational Value: Provides quantitative subject scores that correlate with clinical descriptors for target engagement assessment.
- Scientific Value: Supports biological de-risking by separating global mean effects from network-specific contributions via logarithmic conversion and mean centering.
Screening & Assay Development
- Scientific Value: Generates reproducible covariance patterns from multimodality imaging data for standardized biomarker assays.
- Operational Value: Enables assay scalability through automated processing pipelines and forward validation in prospective cohorts.
- Scientific Value: Produces orthogonal principal components that serve as stable, linearly independent features for compound screening.
Translational & Preclinical Research
- Scientific Value: Links imaging biomarkers to disease progression and treatment effects at the network level for translational continuity.
- Operational Value: Allows standardized scoring of individual patients against a fixed reference sample for longitudinal monitoring.
- Scientific Value: Assists in differential diagnosis by discriminating patients from controls using validated spatial covariance patterns.
Pipeline & Workflow Integration
The method integrates into the discovery continuum from hypothesis testing through lead identification to preclinical validation by providing network-level readouts that inform target confidence and predictive modeling.
- Discovery Biology: Supports pathway clarification by identifying functionally interrelated brain regions as spatially distributed networks.
- Screening: Delivers quantitative, reproducible outputs via subject scores that enable reliable comparison across experimental conditions.
- Analytics: Employs logistic regression and bootstrap resampling to derive discriminant patterns and validate stability.
- Translational Research: Connects discovery to preclinical work by enabling correlation of imaging biomarkers with clinical and psychometric measures.
- Enterprise Reuse: Establishes a reusable algorithmic framework for biomarker derivation across neurodegenerative disease models.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Enhances predictive confidence by identifying disease-related spatial covariance patterns with improved discrimination.
- Operational Value: Ensures reproducibility through spatial normalization, logarithmic transformation, and cross-validation techniques.
- Strategic Value: Improves go/no-go decisions by providing objective, quantifiable biomarkers for target validation.
- Portfolio Impact: Enables risk-adjusted prioritization through network-level assessment of disease modification and treatment response.
Implementation Considerations
- Requires expertise in neuroimaging, multivariate statistics, and PCA-based pattern recognition.
- Dependent on access to MRI/PET scanners and software for spatial normalization and image processing.
- Necessitates standardization of image acquisition protocols across sites for multi-study consistency.
- Involves adaptation considerations when applying the method to different neurodegenerative models or imaging modalities.
- Limited to steady-state imaging data; not applicable to time-series fMRI due to dynamic fluctuations and low signal-to-noise ratio.
