Name: 蛋白质智慧:一个工作台硅片从头生物分子设计 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2013-07-25T13:00:00.000+00:00
Duration: 10 min 58 s
Description: 了解Protein WISDOM计算平台如何进行从头蛋白质设计，通过序列选择优化和结合亲和力计算来设计具有增强稳定性和相互作用特性的单体蛋白及复合物。

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CAF 感谢美国国家科学基金会（NSF）、美国国立卫生研究院（NIH，项目编号 R01 GM52032；R24 GM069736）以及美国环境保护局（EPA，项目编号 R832721-010）提供的支持。本研究的部分工作获得了美国国防部（DoD）、空军科学研究办公室的政府资助。JS 感谢美国国立卫生研究院（NIH，项目编号 P50GM071508-06）提供的支持。MLBP 感谢美国国家国防科学与工程研究生（NDSEG）奖学金（32 CFR 168a）提供的支持。GAK 感谢美国国家科学基金会研究生研究奖学金（项目编号 DGE-1148900）提供的支持。

作者声明不存在任何竞争性经济利益。

从头蛋白质设计框架包含两个阶段：序列筛选阶段和验证阶段。该框架具有足够的鲁棒性，可处理刚性和柔性设计模板，并可用于单个蛋白质设计或复杂蛋白质设计。该框架已成功应用于多种蛋白质系统，并涉及数十种疾病的治疗。其中多个设计已通过实验验证，成为迄今发现的某些蛋白质最具效力的抑制剂或激动剂。目前，该框架已通过 Protein WISDOM 向学术界开放使用。
该方法包含三个关键步骤。第一步是序列筛选阶段，采用全局优化技术进行蛋白质设计。蛋白质设计问题具有很高的复杂性（对于 n 个可突变位点，存在 20n 种可能的序列）。这一数量远超实验设计方法所能考虑的序列数目。进一步引入突变和生物学约束条件可通过降低复杂性来加速优化过程。总体而言，该方法能够快速识别出具有全局最低势能的生物学相关序列。
该方法的第二个关键步骤是折叠特异性。在此阶段，计算在序列选择中设计的序列相较于天然序列，折叠成目标模板结构的效果如何。该阶段通过确定并最小化突变结构，进一步提高计算的严谨性，从而对设计的序列进行...

从头蛋白质设计旨在发现能够形成具有理想三级结构并具备更优性质或功能的蛋白质序列。由于蛋白质的天然折叠构象处于自由能最低状态，从头蛋白质设计的目标是寻找在目标折叠构象下具有自由能最低点的序列。这一问题最早由 Drexler1 和 Pabo2 提出，被称为“逆向折叠问题”。然而，与蛋白质折叠问题（一个序列通常只对应一种折叠结构）不同，从头蛋白质设计问题具有简并性，即多种不同的氨基酸序列可能产生相同的三级结构和功能。
尽管蛋白质设计传统上通过理性设计和定向进化等实验方法进行，但近年来计算方法已被用于克服实验方法固有的有限搜索空间问题。已采用多种计算方法，包括确定性方法、随机方法和概率方法3,4。早期的计算方法使用固定骨架模板以简化问题求解5-7。随着更快的处理器、高性能计算以及更高效算法的出现，可通过使用一组固定骨架模板的集合8-14，或通过以原子间距离范围和二面角范围来表示模板从而引入真正的骨架柔性15,16。
本文详细介绍了 Protein WISDOM，这是一个面向学术界公开提供的在线工具，可供研究人员使用我们的计算方法 从头合成 蛋白质设计框架。该框架已被应用于设计多种用于治疗疾病的蛋白质，这些疾病包括艾滋病病毒（HIV）、癌症、补体系统相关疾病及其他自身免疫性疾病。许多预测出的多肽已通过实验验证，展示了该方法的强大能力。 表1 提供了所设计的不同蛋白质的概述，包括蛋白质或肽的大小、预测次数以及实验验证结果。
<table border="1">
	<tbody>
		<tr>
			<td>蛋白质设计</td>
			<td>蛋白质长度</td>
			<td>计算预测次数</td>
			<td>实验验证次数</td>
			<td>参考文献</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>人β-防御素-2的全长序列设计</td>
			<td>41</td>
			<td>340</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>(17)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>人C3补体蛋白的Compstatin抑制剂</td>
			<td>13</td>
			<td>28</td>
			<td>3/3</td>
			<td>(18, 19)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>结合大鼠C3c的Compstatin类似物</td>
			<td>13</td>
			<td>5</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>(20)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>含双丝氨酸延伸的Compstatin类似物</td>
			<td>15</td>
			<td>8</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Compstatin类似物W4A9的稳定结构</td>
			<td>13</td>
			<td>18</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>C3a受体激动剂与拮抗剂</td>
			<td>77</td>
			<td>20</td>
			<td>4/7</td>
			<td>(21)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>C5a受体激动剂与拮抗剂</td>
			<td>74</td>
			<td>61</td>
			<td>2/61</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>HIV-1 gp14抑制剂</td>
			<td>12</td>
			<td>6</td>
			<td>4/5</td>
			<td>(22)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>HIV-1 gp120抑制剂</td>
			<td>9</td>
			<td>14</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Bak对Bcl-xL和Bcl-2的抑制剂</td>
			<td>16-18</td>
			<td>10</td>
			<td>5/5</td>
			<td>(23)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>ERK2抑制剂</td>
			<td>11</td>
			<td>25</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>EZH2抑制剂</td>
			<td>21</td>
			<td>17</td>
			<td>10/10</td>
			<td>(24)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>LSD1和LSD2抑制剂</td>
			<td>16</td>
			<td>41</td>
			<td>17/20</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>HLA-DR1抑制剂</td>
			<td>13</td>
			<td>6</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>(25)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>PNP抑制剂</td>
			<td>5</td>
			<td>13</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>
表1. 使用设计的蛋白质和多肽汇总 从头合成 蛋白质设计框架 计算预测的数量以有利预测的数量表示（即 折叠特异性高于某一阈值或近似结合亲和力高于天然序列的预测结果。实验验证次数包含两个数值：第一个数值表示经过实验验证的预测数量，第二个数值表示经过实验测试的预测总数。
设计人β-防御素-2（hβD-2）旨在增强该肽的抗菌特性。17 在本设计中，我们考虑了两种情况：1）在hβD-2中引入最多10个突变；2）除半胱氨酸（位置8、15、20、30、37和38）外，对hβD-2所有残基位置进行全序列设计。设计过程中采用了三种不同的设计模板和三种不同的序列筛选模型。在10个突变的设计和全序列设计中，加权平均模型与距离区间模型在突变位点上均表现出高度相似性。此外，大量设计序列的计算折叠特异性值优于天然序列。
针对 C3、C3a 和 C5a 的补体系统抑制剂被设计用于对抗多种免疫性疾病，例如中风、心肌梗死、阿尔茨海默病、哮喘、类风湿性关节炎、异种移植排斥反应、成人呼吸窘迫综合征、银屑病以及克罗恩病。通过蛋白质设计框架预测出的三种 C3c 的 compstatin 抑制剂，以及另外三种合理设计的序列，经实验验证其结合能力优于天然 compstatin。18,19
后续研究考察了 compstatin 对非灵长类动物 C3c 活性的丧失情况，并设计了多种候选的大鼠和小鼠 C3c 抑制剂。五种序列显示出比已知可抑制 C3c 的 W4A9 compstatin 突变体更有利于与大鼠 C3c 结合的关联自由能。这归因于 Arg1 形成的新盐桥作用20。预测八种带有 N 端延伸的序列比带有双丝氨酸延伸的 W4A9 具有更强的结合能力。最后，预测有 18 种 compstatin 序列可稳定 W4A9 的结合构象，为灵长类和非灵长类动物 C3c 抑制剂提供了强有力的候选分子。
除了C3c抑制剂外，还根据C3a和C5a的结构设计了C3a和C5a受体激动剂与拮抗剂。模型预测的七条C3a序列进行了实验验证，其中两条序列为强效激动剂，另外两条为部分激动剂。21 这两条强效激动剂相较于此前发现的“超级激动剂”活性提高了58倍。C5a受体激动剂与拮抗剂的设计共获得61条序列，所有序列均被合成，其中两条被证实为新型C5a激动剂。
HIV-1融合抑制剂是针对引起艾滋病的病毒HIV-1而设计的，旨在阻止HIV-1感染细胞。第一项设计靶向HIV-1的包膜糖蛋白gp41。蛋白质设计框架预测出六个比天然序列结合能力更强的序列。其中四个预测序列经实验验证可抑制HIV-1，最佳序列的IC50低至29 μM。该序列相较于天然序列抑制效果提高了3至15倍，且对恩夫韦肽耐药性病毒株仍保持活性，未出现活性下降。22 第二项设计靶向HIV-1的另一包膜糖蛋白gp120。共预测出十四个可与gp120结合的序列，有望提供额外的HIV-1融合抑制剂候选分子。
许多与癌症相关的蛋白质为癌症治疗提供了有前景的靶点。Bcl-2 和 Bcl-xL 是抗凋亡蛋白，能够抑制细胞死亡。针对这两种蛋白的抑制剂被设计用于诱导癌细胞死亡。有十个序列被预测比天然序列具有更强的结合能力，这些结果与先前的实验和诱变研究结果一致23。另一个靶点蛋白 ERK2 参与信号转导级联反应，使其成为抗增殖癌症治疗的潜在靶标。有二十五个序列被预测为 ERK2 的抑制剂。
组蛋白甲基转移酶和去甲基化酶可动态调控组蛋白甲基化，这种修饰与多种癌症类型相关，包括前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤癌、肝癌、子宫内膜癌、肺癌和胃癌。de novo 蛋白质设计框架鉴定了17种EZH2（赖氨酸甲基转移酶）抑制剂，在实验验证的10种化合物中，均被证实可抑制EZH2活性。24 其中活性最强的多肽IC50约为13 μM，在酶浓度升高时仍保持同等抑制效果，且不与辅因子竞争。这些多肽是首例被发现的EZH2抑制剂。该框架还预测了53种LSD1（去甲基化酶）抑制剂，在实验验证的20种化合物中，17种为LSD1抑制剂，18种为LSD2抑制剂。其中最佳抑制剂的IC50值低于1 μM，成为迄今发现的最高效的肽类抑制剂。
最后两种蛋白质系统为治疗多种自身免疫性疾病提供了靶点，这些疾病包括乳糜泻、1型糖尿病、系统性红斑狼疮、干燥综合征、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、特发性血小板减少性紫癜、类风湿关节炎以及过敏性疾病。尽管这些潜在抑制剂尚未经过实验验证，但该框架预测了六条可结合HLA-DR1的序列和十三条可结合PNP的序列。
表 2 总结了通过实验验证的抑制剂和激动剂，这些分子是使用以下方法预测的 从头合成 蛋白质设计框架。采用近似结合亲和力指标预测了九条序列（人源C3c、HIV-1 gp41、EZH2、LSD1和LSD2的抑制剂），而采用折叠特异性指标鉴定了四条序列（C3aR的激动剂/拮抗剂）。这些多肽凸显了该方法的成功 从头合成 蛋白质设计框架，特别是新增的近似结合亲和力度量指标。该框架具有极高的适用灵活性。已有六种与二十五种不同疾病相关的蛋白质被成功设计并经过实验验证。
<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" height="147" width="856">
	<tbody>
		<tr>
			<td>名称</td>
			<td>IC50</td>
			<td>EC50</td>
			<td>靶向蛋白</td>
			<td>适用疾病</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SQ027</td>
			<td>0.94 μM</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>人 C3c</td>
			<td colspan="1" rowspan="7">中风、心肌梗死、阿尔茨海默病、哮喘、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、银屑病、I型糖尿病、克罗恩病、胰腺炎以及囊性纤维化</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SQ086</td>
			<td>1.98 μM</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>人 C3c</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SQ059</td>
			<td>4.73 μM</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>人 C3c</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SQ110-4</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>15.2 nM</td>
			<td>C3aR</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SQ060-4</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>36.4 nM</td>
			<td>C3aR</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SQ007-5</td>
			<td>15.4 nM</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>C3aR</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SQ002-5</td>
			<td>26.1 nM</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>C3aR</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SQ435</td>
			<td>29 - 253 μM</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>HIV-1 gp41</td>
			<td>艾滋病</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SQ037</td>
			<td>13.57 μM</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>EZH2</td>
			<td colspan="1" rowspan="5">前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤癌、肝癌、子宫内膜癌、肺癌以及胃癌</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SQ011-1</td>
			<td>0.521 μM</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>LSD1</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SQ016-1</td>
			<td>0.249 μM</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>LSD1</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SQ026-1</td>
			<td>2.51 μM</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>LSD2</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SQ015-1</td>
			<td>1.332 μM</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>LSD2</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>
表2. 针对多种疾病的计算预测及实验验证的多肽。

蛋白质wisdom：一个用于 计算机模拟 从头合成 生物分子设计

Protein WISDOM: A Workbench for In silico De novo Design of BioMolecules

本研究的目的是 从头合成 蛋白质设计旨在寻找能够折叠成具有特定三维结构的氨基酸序列，并在结合亲和力、激动或拮抗行为、稳定性等特性上相较于天然序列有所改进。蛋白质设计处于当前药物设计与发现前沿进展的核心位置。它不仅为潜在的有用药物靶点提供预测，还加深了我们对蛋白质折叠过程及蛋白质-蛋白质相互作用的理解。实验方法如定向进化在蛋白质设计中已取得成功，但这些方法受限于可有效搜索的序列空间有限。相比之下，计算设计策略能够筛选更大范围的序列，涵盖多种多样的性质与功能。我们已开发出一系列计算 从头合成 能够应对蛋白质设计多个重要领域的蛋白质设计方法。这些领域包括用于提高稳定性的单体蛋白质设计以及用于提高结合亲和力的复合物设计。
为了推广这些方法的广泛应用，我们推出了 Protein WISDOM（<a href="http://www.proteinwisdom.org" target="_blank">http://www.proteinwisdom.org</a>），该工具为多种蛋白质设计问题提供了自动化解决方案。用户提交结构模板以启动设计流程。设计的第一阶段是序列优化选择阶段，旨在通过最小化序列空间中的势能来提高蛋白质的稳定性。所选出的序列随后进入折叠特异性阶段和结合亲和力阶段。系统为每一步骤提供按优先级排序的序列列表以及相应的设计结构，使用户能够对设计方案进行全面的定量评估。本文详细介绍了每种设计方法，并列举了若干通过这些方法取得的显著实验成果。

De Novo 设计 HIV-1 进入抑制剂
的 从头合成 Protein WISDOM 中实施的设计框架已被用于多种重要治疗系统的抑制肽设计（表1和表2）。一个值得注意的系统是设计用于抑制 HIV-1 进入宿主细胞受体 CD4 的多肽，本文以此作为代表性系统，用以展示 Protein WISDOM 界面的实际应用。这些多肽被设计用于靶向跨膜亚基 gp41，后者在 HIV-1 与宿主辅助性 T 细胞的融合及入侵过程中发挥关键作用。需要注意的是，所得结果未必与原始发表文献中的结果完全相同，这是由于本方法所采用的 Rosetta 方法具有随机性，且自原始文献发表以来，Rosetta 软件已从版本 2.3 更新至版本 3.4。
初始化任务时，用户需提供一个有效的蛋白质设计模板。该模板可以是用于折叠设计的单个蛋白质结构，或用于结合设计的复合物。针对HIV-1进入抑制剂的设计模板是C14linkmid（一种14个残基的交联肽）与gp41核心形成的复合物的晶体结构，PDB:1...

我们开发了计算方法 从头合成 能够应对蛋白质设计多个重要领域的蛋白质设计方法。为了推广这些方法，我们推出了 Protein WISDOM，一种在线蛋白质设计工具<a href="http://www.proteinwisdom.org" target="_blank">http://www.proteinwisdom.org</a>从一个结构模板出发，可设计出稳定性增强的单体蛋白以及结合亲和力增强的复合物。

蛋白质WISDOM：一个用于 计算机模拟 从头合成 生物分子设计

从头蛋白质设计的目标是寻找能够折叠成具有特定功能改进的期望三维结构的氨基酸序列……

以下实验的总体目标是设计具有更优折叠、结合或功能特性的蛋白质或肽。首先上传蛋白质或复合物结构，并定义突变和生物学约束条件；作为第二步，进行序列选择优化，以生成大量具有更优稳定性和相互作用特性的可能蛋白质或肽序列。接下来进行折叠。对设计的序列进行特异性或近似结合亲和力计算，以验证所设计的蛋白质或多肽是否具有预期的改进特性。通过计算分析该流程产生的结构，可获得表明设计序列具有改进特性的结果。本实验方案由普林斯顿大学的长笛演奏家 Chris Doles 教授实验室开发。这种通用的从头计算蛋白质设计方法能够应对蛋白质设计中的多个重要领域，包括设计单体蛋白质以提高其稳定性，以及设计复合物以增强结合亲和力。我们在多种不同的治疗领域已取得若干显著的成功设计案例，其中包括针对H-I-V-G-P 41的抑制剂、靶向EZH two用于癌症治疗的抑制剂，以及靶向补体成分C3 A的抑制剂。为了使蛋白质设计方法能够更广泛地应用于学术界，我们开发了一个名为Protein Wisdom的网络界面。该界面允许用户完全控制模板提交、设计约束定义以及方法参数设定，从而轻松地将设计方法应用于多种多样的蛋白质设计问题。在蛋白智慧网站（Protein Wisdom website）完成用户注册（注册步骤详见文本协议）后，点击用户登录按钮，提交蛋白质序列和模板结构。开始蛋白质设计实验时，用户将进入用户主页，主页显示已提交的任务数量、已上传的结构数量，以及迄今为止上传的所有结构列表。启动一项新的设计任务。单击“创建新任务”后，用户将进入任务提交页面。为任务命名，并指明该任务是否基于先前的任务。然后单击继续。上传设计模板的蛋白质结构。该模板必须为标准的蛋白质数据库（PDB）格式。它可以是每个原子只有一组坐标的刚性模板，也可以是包含多个模型的柔性模板，例如来自核磁共振（NMR）溶液结构的模型。对于设计单个蛋白质的情况，只能有一个链。在模板中，用户可以上传新模板，或从之前已上传的现有模板中进行选择。如果上传了多个模板，请确保每个模型以模型编号开始，并以“end model”结束。确保每个残基均由天然氨基酸指定。点击继续。一旦模板成功上传并确认，用户将进入主控制页面。在此页面上，用户可以查看任务状态，修改突变集合和生物学约束条件，并提交任务以进行第一阶段序列筛选。此时，由于第一阶段尚未完成，因此无法进行第二阶段的相关操作。只有在第一阶段结果可用后，才会显示第二阶段的选项。接下来，在主控制页面上点击突变集链接以定义突变集，选择允许发生突变的残基，并指定这些残基允许突变为哪些氨基酸。默认情况下，各位置允许的氨基酸是基于溶剂可及表面积（SSA）来选定的，突变集是必需的。选择突变集后，点击保存更改。请注意待求解优化问题的计算复杂度。允许的计算复杂度上限为 20 的 25 次方。然后单击主控制页面上的生物约束链接，以定义

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蛋白质智慧：一个工作台<em&gt;硅片</em&gt;<em&gt;从头</em&gt;生物分子设计

本视频介绍了用于培养中枢神经系统（CNS）神经元的微流控装置的制备与使用方法。该装置适用于……...

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