Name: 肿瘤治疗领域的治疗与联合贝伐单抗治疗复发性胶质母细胞瘤的治疗 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2014-10-27T13:00:00.000+00:00
Duration: 6 min 15 s
Description: 学习肿瘤治疗电场联合贝伐单抗治疗复发性胶质母细胞瘤的方法。该技术利用MRI数据规划电场布局，同步给药实现协同抗肿瘤效应，为神经肿瘤学领域提供新型联合治疗策略。

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我们希望感谢 Angela Davies 博士在准备本手稿期间提出的富有见地的评论。

注意：本方案包含两个部分：应用 TTF 系统的详细方法以及贝伐珠单抗输注的方法8-11。美国食品药品监督管理局（FDA）规定，只有经过制造商培训的处方医师方可开具该设备。适用于 TTF 治疗的患者为年龄在 22 岁及以上、患有复发性胶质母细胞瘤的患者，通常在手术和放疗等治疗选择已用尽后使用，但应至少接受过一种先前的化疗方案。TTF 治疗的禁忌症包括对导电水凝胶过敏、体内存在有源植入式医疗设备（如深部脑刺激器、脊髓刺激器、迷走神经刺激器、起搏器、除颤器和可编程分流管）、颅骨缺损或弹片残留。尽管 TTF 治疗通常耐受性良好，但最常见的与设备相关的不良事件是皮肤发红，偶尔因换能器阵列与皮肤表面长时间接触而导致皮肤破损。为尽量减少此类潜在副作用，通常每周更换两次阵列；若观察到皮肤反应，可将阵列移离发红或炎症部位。如有需要，这些皮肤反应也可使用局部类固醇和/或局部抗生素进行治疗1。
1. TTF 系统的应用
注意：该系统由以下组件构成：电场发生器（设备）、连接线缆和连接盒、便携式电池、便携式电池充电器、插电式电源适配器，以及一组换能器阵列（4个）（图1）。
<ol>
	<li>组装系统 
	注意：为了使电场发生器能够将电场传递至肿瘤组织，各组件必须按以下方式连接：
	<ol>
		<li>使用电池充电器为电池充电，将充电器电源线插入标准墙插，并打开充电器背面的电源按钮。 
		注意：一个电池架最多可同时容纳3块电池。</li>
		<li>使用已充电的电池为电场发生器（即“设备”）供电，该设备随后将电场传递至换能器阵列。</li>
		<li>将电池通过其连接器插入设备前面板上标有“DC IN”的插座中。插入连接器时，请确保电池连接器上的箭头朝上，对准“DC IN”标识。</li>
		<li>电池插入设备后，打开设备的电源按钮。</li>
		<li>使用颜色编码的插头，将四个换能器阵列的连接器分别插入连接电缆盒上对应颜色编码的插座中。 
		注意：例如，带有红色环的换能器阵列连接器应插入连接电缆盒上的红色插座（标记为“N1”）（见图1）。</li>
		<li>将盘绕的连接电缆一端连接至电缆盒，另一端连接至设备。</li>
		<li>将电池连接至设备，以提供设备生成交变电场所需的电力。</li>
		<li>使用与换能器阵列连接电缆颜色匹配的颜色编码插座，将设备与连接电缆及电缆盒连接。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>将换能器阵列贴附于头皮
	<ol>
		<li>为患者头部进行阵列贴敷准备。使用电动剃刀将整个头皮剃净，确保无残留胡茬，并用70%医用级酒精擦拭头皮。 
		注意：若头皮出现刺激反应，可使用非处方氢化可的松（类固醇）乳膏。</li>
		<li>根据预先确定的特定阵列布局，将换能器阵列放置于患者清洁且已剃净的头皮上。 
		注意：阵列布局由专用软件计算得出，该软件利用患者磁共振成像（MRI）中的头部和肿瘤测量数据，以在肿瘤部位产生最佳电场强度，从而实现最大治疗效果。</li>
		<li>撕开包装袋，取出阵列，并根据特定阵列布局的颜色方案将其贴附于头皮。 
		注意：换能器阵列的位置与颜色对应关系为：前部（蓝色）、后部（红色）、右侧（黄色）、左侧（白色），依据其在头皮上的位置而定。 
		注意：换能器阵列以无菌透明包装袋提供。</li>
		<li>将插头卡入连接器中。</li>
		<li>将颜色编码的插头安装到四个换能器阵列的连接器上。 
		注意：这些颜色与为每位患者通过专用软件生成的换能器阵列放置图的颜色编码相匹配（见1.2.2节）。</li>
		<li>如上所述，将阵列电缆插入颜色匹配的连接电缆和电缆盒中（见第1.1节）。</li>
		<li>阵列就位且系统完全连接后，打开设备上的电源开关。</li>
		<li>开启TTF电场按钮，系统即准备就绪，可开始输送电场。 
		注意：TTF治疗的持续时间并无统一标准，但根据作者意见，TTF治疗可持续至疾病出现临床和/或影像学进展，或出现无法耐受的毒性为止。为获得最佳疗效，TTF治疗应每天连续使用至少18小时。每日使用时间少于18小时与疗效欠佳相关。诺沃库勒（Novocure）技术人员可从设备软件中下载每月依从性记录。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
2. 贝伐珠单抗的联合给药
注意：贝伐珠单抗是一种靶向血管内皮生长因子（VEGF）蛋白的人源化单克隆抗体。通过阻断VEGF与其受体的相互作用，贝伐珠单抗发挥强烈的抗血管生成作用6,7。通常贝伐珠单抗通过静脉输注给药（通常持续30分钟），每2周一次。然而，肿瘤电场治疗（TTF）设备需持续使用，或每天至少使用18小时，以达到最佳治疗效果10。
<ol>
	<li>仔细筛选患者，以尽量减少严重药物相关并发症的风险。 
	注意：贝伐珠单抗的排除标准包括近期颅内出血、近期卒中或心肌梗死（不足1年）、4周内接受过重大手术、未控制的高血压、妊娠或哺乳期，以及影像学显示无或仅有极少强化病灶。此外，对于患有肾脏疾病（包括蛋白尿）、出血性疾病、深静脉血栓（DVT）病史、未控制的心绞痛、心律失常、充血性心力衰竭、既往胸壁放疗、既往蒽环类药物暴露、正在使用抗凝药物、近期（不足6个月）发生过动脉血栓栓塞事件以及其他严重内科疾病的患者，也需谨慎使用。</li>
	<li>在基线期对患者进行筛查，检测项目应包括全血细胞计数（含分类计数）、肾功能和肝功能检查、血清电解质、尿液试纸法检测蛋白，以及输注前后血压测量。</li>
	<li>确定患者适合治疗后，采用标准剂量10 mg/kg体重给予贝伐珠单抗输注，同时启动TTF系统治疗。 
	注意：首次输注时间应为60分钟，溶于100 ml生理盐水中。若未出现并发症，后续输注可缩短至30分钟完成。</li>
</ol>
3. 输注后患者的监测
<ol>
	<li>监测患者是否出现输注反应，如发热、寒战、瘙痒、皮疹或血管性水肿。若发生上述反应，应停止贝伐珠单抗输注，并根据反应的严重程度采用标准方法进行处理。8,9,11. 
	注意：贝伐珠单抗治疗的其他需要调整剂量或停药的并发症包括蛋白尿和高血压，这些在贝伐珠单抗的临床试验中均有观察到。8,9,11.</li>
	<li>若出现急性高血压（舒张压升高20 mmHg或以上，或血压超过正常基线值150/100 mmHg），应暂停贝伐珠单抗。若停药后1小时内血压恢复至正常水平，可重新开始输注，输注速率 &#189; 初始速率。若出现持续性高血压，则使用降压调节药物，如钙通道阻滞剂、ACE抑制剂或利尿剂（氢氯噻嗪）。</li>
	<li>如果出现蛋白尿（2+, 3+ 或 4+ 尿试纸检测发现蛋白尿后，需进行24小时尿液收集以测定蛋白含量。若24小时尿蛋白水平低于2 g/24 hr，则可给予贝伐珠单抗全剂量治疗。对于尿蛋白水平在2–4 g/24 hr之间的患者，应将贝伐珠单抗剂量调整为5 mg/Kg体重（&#189; 标准剂量）。若蛋白水平超过4 g/24 hr，应停用贝伐珠单抗。</li>
	<li>每8至12周进行一次钆喷酸葡胺增强磁共振成像，以评估肿瘤治疗反应。 
	注意：在给予贝伐珠单抗治疗期间，FLAIR序列尤其具有帮助性，因为有时增强扫描的病灶成分可能缩小，而FLAIR信号改变却可能显示出病情进展的迹象。</li>
	<li>使用新发布的神经肿瘤学反应评估标准（Revised Assessment in NeuroOncology, RANO）（由较早的Macdonald标准修改而来）评估胶质母细胞瘤的影像学变化16.</li>
</ol>

<ol><li><a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Federal+Drug+Administration+NovoTTF-100A+system+approval+order+and+device+summary%5BTitle%5D)+AND+%22%22%5BJournal%5D)">Federal Drug Administration NovoTTF-100A system approval order and device summary.</a> , (1000).</li>
<li><a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((CBTRUS+Statistical+Report%3A+Primary+Brain+and+Central+Nervous+System+Tumors+Diagnosed+in+the+United+States+in%5BTitle%5D)+AND+%22%22%5BJournal%5D)">CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in.</a> , 2004-2008 (2012).</li>
<li>Tanaka, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Diagnostic+and+therapeutic+avenues+for+glioblastoma%3A+no+longer+a+dead+end%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Rev+Clin+Onco%22%5BJournal%5D)">Diagnostic and therapeutic avenues for glioblastoma: no longer a dead end.</a> Nat Rev Clin Onco. 10, 14-26 (2013).</li>
<li>Omar, A. I., Mason, W. P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Temozolomide%3A+The+evidence+for+its+therapeutic+efficacy+in+malignant+astrocytomas%5BTitle%5D)+AND+%22Core+Evidence%22%5BJournal%5D)">Temozolomide: The evidence for its therapeutic efficacy in malignant astrocytomas.</a> Core Evidence. 4, 93-111 (2010).</li>
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<li>Stupp, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((NovoTTF-100A+versus+physician%27s+choice+chemotherapy+in+recurrent+glioblastoma%3A+a+randomised+phase+III+trial+of+a+novel+treatment+modality%5BTitle%5D)+AND+%22Eur+J+Cancer%22%5BJournal%5D)">NovoTTF-100A versus physician's choice chemotherapy in recurrent glioblastoma: a randomised phase III trial of a novel treatment modality.</a> Eur J Cancer. 48, 2192-2202 (2012).</li>
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<li>Stupp, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Radiotherapy+plus+concomitant+and+adjuvant+temozolomide+for+glioblastoma%5BTitle%5D)+AND+%22N+Engl+J+Med%22%5BJournal%5D)">Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma.</a> N Engl J Med. 352, 987-9896 (2005).</li>
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<li>Kirson, E. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Alternating+electric+fields+arrest+cell+proliferation+in+animal+tumor+models+and+human+brain+tumors%5BTitle%5D)+AND+%22Proc+Natl+Acad+Sci+U+S+A%22%5BJournal%5D)">Alternating electric fields arrest cell proliferation in animal tumor models and human brain tumors.</a> Proc Natl Acad Sci U S A. 104, 10152-107 (2007).</li>
<li>Kirson, E. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Disruption+of+cancer+cell+replication+by+alternating+electric+fields%5BTitle%5D)+AND+%22Cancer+Res%22%5BJournal%5D)">Disruption of cancer cell replication by alternating electric fields.</a> Cancer Res. 64, 3288-3295 (2004).</li>
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<li>Pless, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+phase+I%2FII+trial+of+Tumor+Treating+Fields+%28TTFields%29+therapy+in+combination+with+pemetrexed+for+advanced+non-small+cell+lung+cancer%5BTitle%5D)+AND+%22Lung+Cancer%22%5BJournal%5D)">A phase I/II trial of Tumor Treating Fields (TTFields) therapy in combination with pemetrexed for advanced non-small cell lung cancer.</a> Lung Cancer. 81, 445-450 (2013).</li>
<li>Schneiderman, R. S., Shmueli, E., Kirson, E. D., Palti, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((TTFields+alone+and+in+combination+with+chemotherapeutic+agents+effectively+reduce+the+viability+of+MDR+cell+sub-lines+that+over-express+ABC+transporters%5BTitle%5D)+AND+%22BMC+Cancer%22%5BJournal%5D)">TTFields alone and in combination with chemotherapeutic agents effectively reduce the viability of MDR cell sub-lines that over-express ABC transporters.</a> BMC Cancer. 10, (2010).</li>
<li>Kirson, E. D. Chemotherapeutic treatment efficacy and sensitivity are increased by adjuvant alternating electric fields (TTFields). BMC Med Phys. 9, 1-13 (2009).</li>
<li>Gilbert, M. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+Randomized+Trial+of+Bevacizumab+for+Newly+Diagnosed+Glioblastoma%5BTitle%5D)+AND+%22NEJM%22%5BJournal%5D)">A Randomized Trial of Bevacizumab for Newly Diagnosed Glioblastoma.</a> NEJM. 370, 699-708 (2014).</li>
<li>Lee, E. Q. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Role+of+a+second+chemotherapy+in+recurrent+malignant+glioma+patients+who+progress+on+bevacizumab%5BTitle%5D)+AND+%22Neuro+Oncol%22%5BJournal%5D)">Role of a second chemotherapy in recurrent malignant glioma patients who progress on bevacizumab.</a> Neuro Oncol. 11, 550-555 (2009).</li>
<li>Iwamoto, F. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Patterns+of+relapse+and+prognosis+after+bevacizumab+failure+in+recurrent+glioblastoma%5BTitle%5D)+AND+%22Neurology%22%5BJournal%5D)">Patterns of relapse and prognosis after bevacizumab failure in recurrent glioblastoma.</a> Neurology. 73, 1200-1206 (2009).</li>
</ol>

本研究得到了Novocure Limited资助，用于支付出版费用。

本文介绍了一种治疗复发性胶质母细胞瘤的新方法。该方法结合了目前仅有的两种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于复发性疾病治疗的治疗方式，即使用TTF系统进行持续低强度、中频电场治疗，并联合抗血管生成药物贝伐珠单抗。尽管这两种治疗方式各自作为单药疗法已获得FDA批准，但由于胶质母细胞瘤（GBM）在复发时预后极差，联合治疗方案可能优于单药治疗，但其疗效仍有待正在进行的临床试验验证。该联合治疗策略此前尚未见文献报道，目前已有临床试验正在评估该联合方案是否能够延长在接受标准放化疗后复发患者的中位总生存期17。
故障排除：
在使用TTF设备的过程中可能会出现若干问题。例如，尽管已将设备开启，但设备的电源指示灯可能无法亮起。可能的原因包括电池耗尽、电池故障、充电器故障或设备本身故障。首先应尝试用一块充满电的备用电池更换耗尽的电池。否则，应将设备关闭并联系技术支持热线。连接换能器阵列的电缆、其连接线或设备本身可能发生脱落。这可能是由于电缆受到过大的物理外力，或表明系统组件之间存在连接故障。更换换能器阵列可能解决该问题；若问题仍未解决，则应再次关闭TTF治疗，并联系设备制造商。设备内置有报警系统，用于提示设备本身或其运行模式存在问题。若设备报警被触发，可能提示电池电量低、电缆松动或断开、设备侧面通风口堵塞、换能器阵列接触不良，或仅仅是设备故障。因此，故障排查应包括更换电池（特别是当低电量指示灯亮起时）；若低电量指示灯未亮，则应检查所有连接，确保无松动情况，检查侧面通风口是否堵塞，并检查换能器阵列是否已正确贴附。若问题持续存在，则应再次联系制造商。将换能器阵列应用于头皮时也可能出现副作用，包括瘙痒、发红，较少情况下出现水疱。若出现瘙痒或发红，可涂抹0.1%氢化可的松乳膏，并将阵列移位¾英寸，远离瘙痒或发红部位。而水疱则可能提示存在感染，可能需要抗生素治疗。
该技术的局限性：
TTF 系统最近已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗22岁及以上患者的复发性胶质母细胞瘤（GBM）。该设备的使用存在若干禁忌证，包括体内植入有深部脑刺激器、脊髓或迷走神经刺激器、可编程分流管、除颤器和起搏器等装置。此外，存在颅骨缺损和/或弹片残留的患者禁止使用 TTF 系统。对导电性水凝胶（例如脑电图贴片所使用的水凝胶）过敏者亦为使用禁忌。
除了应用范围相对有限之外，尽管与主动对照组相比，肿瘤治疗电场（TTF）治疗复发性胶质母细胞瘤（GBM）的2年和3年生存率分别为8%（95% CI：4%–13%）和4%（95% CI：1%–8%），而对照组为5%（95% CI：3%–10%）和1%（95% CI：0%–3%），但交替电场的应用目前尚不被视为复发性GBM的已知治愈手段10。研究表明，在手术、放疗和一线化疗方案等标准治疗失败后，交替电场疗法的疗效与医生选择的化疗方案相当，但副作用更少。随着未来该疗法的不断优化，交替电场可能在胶质母细胞瘤的一线治疗中被证实具有显著疗效。
相对于现有方法的意义：
如上所述，肿瘤治疗电场（TTF）疗法目前经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于复发性胶质母细胞瘤（GBM）的治疗，但尚未获批用于新诊断GBM的初始治疗。目前，新诊断GBM的标准治疗方案是“Stupp”方案，该方案包括同步放疗（6周内给予60 Gy）联合替莫唑胺化疗，随后进行辅助性替莫唑胺治疗。尽管该治疗方案显著延长了患者的中位总生存期，但GBM对所有现有的治疗手段仍具有高度耐药性，且预后极差，几乎无一例外地导致死亡。目前迫切需要将第四种治疗方式——即交变电场——纳入GBM治疗的手段之中。未来开展的将TTF疗法与其他现有获批治疗方式以多种组合和顺序联合应用的研究，可能带来显著的临床获益。
方案中的关键步骤：
TTF 系统的正确操作对于治疗成功至关重要。应准确遵循方案部分所述的步骤，但需注意，美国食品药品监督管理局（FDA）要求有意使用该设备的医疗保健提供者必须通过设备制造商接受适当的培训。关键步骤包括正确为电池充电、按照方案部分的说明正确组装各组件、妥善剃除并清洁头皮、涂抹导电水凝胶，最后根据治疗布局将换能器阵列贴附于剃净的头皮上。这有助于确保交变电场能够正确传导至目标脑区。在确认 TTF 系统已正确组装且换能器阵列已妥善贴附后，先打开电源按钮，最后启动 TTField 按钮以开始治疗。
未来方向：
未来，肿瘤治疗电场（TTF）疗法在新诊断及复发性胶质母细胞瘤（GBM）治疗中的应用有望得到进一步优化。特别是针对新诊断GBM患者的TTF疗法研究，可能具有尤为广阔的前景。由于TTF疗法具有独特的作用机制和良好的安全性，未来临床试验很可能会将其与多种化疗药物以及分子靶向药物联合使用。目前，一项正在进行的临床试验（EF-14）正在评估TTF疗法联合辅助性替莫唑胺在18岁及以上新诊断GBM患者中的安全性和有效性25。若该试验取得积极结果，TTF疗法的适应证有望扩展至新诊断的GBM患者。此外，TTF疗法还将被用于测试多种其他癌症的治疗，包括转移性脑部疾病。希望随着技术的不断优化，这些方法能够对这种致死率极高的疾病产生显著影响。

这种新型TTFields系统是一种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的设备，可将中频、低强度的交变电场直接传递至大脑，用于治疗复发性胶质母细胞瘤1。该疗法被认为是继手术、放疗和化疗之外的第四种癌症治疗模式。在临床前实验中发现，癌细胞暴露于肿瘤治疗电场（TTFields）后，会导致细胞分裂受阻，进而引发细胞凋亡20
胶质母细胞瘤是最常见的胶质瘤类型，也是最具侵袭性的类型。在新诊断的情况下，标准治疗方案包括同步放疗联合替莫唑胺，随后进行为期6个月的辅助替莫唑胺治疗13。一项 recently completed 三期临床试验显示，与单独放疗相比，接受同步放疗联合替莫唑胺及后续辅助替莫唑胺治疗的患者，其中位总生存期显著延长。该试验促使这一治疗方案被采纳为新诊断胶质母细胞瘤管理的新标准治疗方案13。然而，这些患者最终不可避免地会复发，复发后治疗选择变得极为有限。目前尚无针对复发性胶质母细胞瘤的标准治疗方法，但已有两种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的治疗方式，分别为贝伐珠单抗和新型肿瘤治疗电场（TTF）系统。贝伐珠单抗是一种靶向VEGF蛋白的单克隆抗体，可阻断VEGF蛋白与其受体的相互作用，从而抑制肿瘤血管系统的血管增殖。TTF系统则通过一种完全不同的机制发挥作用，即持续输送交变电场，干扰细胞分裂并诱导细胞凋亡1,6,7,20。尽管现有多种治疗手段，复发性胶质母细胞瘤的预后仍然极差4。
本文介绍了一种治疗复发性胶质母细胞瘤的新方法，该方法同时递送肿瘤治疗电场（TTFields）和贝伐珠单抗输注。期望这种联合治疗方案优于单一疗法，但其疗效仍有待大规模临床试验验证。
肿瘤治疗电场系统（TTF）的电磁学基础
为了理解基于电场治疗胶质母细胞瘤（GBM）的抗有丝分裂效应（肿瘤治疗电场疗法或TTF疗法），必须回顾一些与电磁理论相关的概念。该理论由迈克尔·法拉第（Michael Faraday）在19世纪提出，指出源电荷周围存在电磁场18。该电磁场可对置于其中的测试电荷施加作用力。电场可以是均匀的，也可以是非均匀的。在均匀电场中，场强在整个空间保持一致，可用平行的力线表示。在非均匀电场中，场强不均匀，从电场的一端到另一端发生变化，可用会聚或发散的力线表示：会聚的力线代表场强较高的区域，反之亦然。测试电荷将向该电场中场强较高的区域移动。另一方面，电场可以是恒定的，也可以是随时间变化的（交变的）。在恒定电场中，源电荷保持不变；而在时变电场中，同一电荷会随时间在正负之间振荡或交替变化19。
测试电荷在电场中的运动方向取决于多个参数。首先，测试电荷可以是点电荷，也可以是偶极子。点电荷要么带正电，要么带负电；而偶极子一端带正电，另一端带负电。点电荷会朝着相反极性的电荷方向移动，而偶极子则会发生旋转。TTF 系统提供交变电场，因此电荷和偶极子均会朝着相反极性以及更高场强的方向移动或旋转。在末期子细胞形成过程中，细胞形态导致产生非均匀电场及电场梯度，从而引发介电电泳19。介电电泳是指中性粒子在非均匀电场中向电场强度最大位置迁移的现象。
肿瘤治疗电场抗有丝分裂效应的作用机制
使用肿瘤治疗电场（TTFields）治疗癌症的概念最初由Yoram Palti教授提出20帕尔蒂推测，通过施加适当调谐的电场，可以干扰癌细胞的有丝分裂活性。随后，该假设在多种癌细胞培养体系中得到验证，结果表明电场能够干扰微管蛋白亚基的聚合，从而阻止有丝分裂纺锤体的形成，而纺锤体是细胞分裂所必需的结构。20例如，在一个 体外 高级胶质瘤模型中，经确定在不引起过度组织刺激或发热的情况下可实现最大细胞杀伤效果的最佳TTField频率为200 kHz20低频的应用（&#60;1 kHz）的电场已知可通过细胞膜去极化引起生物组织的刺激。当频率显著高于1 kHz时，由于细胞膜的超极化和去极化周期被整合，净效应趋近于零，刺激作用大大减弱。在更高频率范围（MHz级）时，电场会因介电损耗导致组织发热。这一原理已在临床实践中得到应用，例如透热疗法和射频肿瘤消融。最佳效应还依赖于电场强度，其中1–3 V/cm范围内的电场最为有效，且不会引起组织发热。此外，由于所施加的电场为中频（如胶质瘤细胞实验中为200 kHz），不会引发生物膜刺激。因此，将低强度（1–3 V/cm）、中频（200 kHz）的肿瘤治疗电场作用于处于有丝分裂的细胞时，会导致高电荷的微管蛋白亚基沿电场强度较高的方向排列，在本例中即朝向细胞的分裂沟。这会干扰有丝分裂进程，导致细胞膜出泡，并最终引发细胞凋亡（参见论文视频部分）。20基尔森及其同事还发现，当电场施加的方向大致与正在进行有丝分裂的细胞方向一致时，效果最为显著。以这种方式持续施加电场至少24小时，可导致细胞增殖受阻，并破坏正在进行有丝分裂的细胞。20基于这些临床前数据，目前应用TTF系统电极阵列的方法是采用两个连续的电场方向作用于肿瘤，以优化细胞杀伤率。因此，需根据肿瘤的MRI数据规划电极阵列的布局，以实现预期的最大生物学效应。
贝伐珠单抗的作用机制及联合电场治疗复发性胶质母细胞瘤的理论依据
贝伐珠单抗是一种靶向VEGF分子的人源化单克隆抗体，可阻止其与VEGF受体结合。2009年，基于两项II期、开放标签、非对照研究，美国食品药品监督管理局（FDA）批准其用于复发性胶质母细胞瘤的治疗。在BRAIN研究中，客观缓解率为28%（24/85），中位缓解持续时间为5.6个月。单药贝伐珠单抗的6个月无进展生存率（PFS-6）为42.6%（95% CI，29.6%–55.5%），中位总生存期（OS）为9.2个月（95% CI，8.2–10.7个月）8。在第二项研究（NCI 06-C-0064E）中，客观缓解率为19.6%（11/56；95% CI，10.9%–31.3%）。&#160;中位无进展生存期（PFS）为16周（95% CI，12–26周），PFS-6率为29%（95% CI，18%–48%），中位OS为31周（95% CI，21–54周）21。综上所述，这两项研究发现，与历史对照相比，使用贝伐珠单抗与更高的无进展生存率和疾病缓解率相关。然而，目前尚无充分证据表明贝伐珠单抗作为新诊断胶质母细胞瘤（GBM）患者的一线治疗可延长中位总生存期。既往已有将贝伐珠单抗与多种化疗药物联合使用的尝试。一项回顾性研究分析了复发性GBM患者在接受含贝伐珠单抗方案治疗进展后，再接受另一种含贝伐珠单抗方案治疗的情况，结果表明肿瘤进展后继续使用贝伐珠单抗并无临床获益27。此外，尽管贝伐珠单抗治疗后影像学上可见强化病灶减少，表现出良好的放射学反应，但最近一项研究指出，贝伐珠单抗治疗后非强化病灶的进展较为常见，并可能与更差的临床预后相关28。
多项临床前研究和早期临床数据表明，肿瘤治疗电场与化疗药物联合使用可能比单独化疗更有效（并可能具有协同作用）22,23,24。例如，一项研究评估了单独使用肿瘤治疗电场或其与多种化疗药物（紫杉醇、多柔比星、环磷酰胺和达卡巴嗪）联合使用对人乳腺癌（MDA-MB-231）和人胶质瘤（U-118）细胞系的影响24。同一项研究还在动物肿瘤模型以及针对复发性和新诊断胶质母细胞瘤（GBM）患者的初步临床试验中，考察了肿瘤治疗电场与这些化疗药物联合使用的效果。该研究得出结论：联合肿瘤治疗电场可使肿瘤对化疗的敏感性提高1至3个数量级。在一项针对新诊断和复发性GBM患者的初步临床试验中，与历史对照相比，联合治疗方案显著改善了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）（无进展生存期达155周，总生存期超过39个月）26。
另一方面，一项大型III期临床试验（EF-11）比较了肿瘤治疗电场（TTF）疗法与医生选择的化疗方案在复发性胶质母细胞瘤（rGBM）治疗中的疗效，结果显示两种治疗方式的生存结局相似，但TTF疗法的不良反应谱优于化疗10。鉴于贝伐珠单抗和TTF疗法均显示出一定的治疗活性，且目前已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于rGBM的单药治疗，我们推测，联合使用这两种治疗方式可能比单独使用任一疗法更具优势。一种假说认为，贝伐珠单抗联合化疗在患者总生存期方面未能显示出明显优势的原因在于化疗药物依赖于血脑屏障的破坏才能发挥作用；当贝伐珠单抗修复血脑屏障时，也同时影响了化疗药物有效到达肿瘤的能力。而TTF疗法作为一种物理治疗方式，其疗效被认为不依赖于血脑屏障的完整性。然而，采用这一新型治疗策略仍存在局限性。一方面，患者的选择可能较为困难，尤其是考虑到每种治疗方式各自的禁忌证。目前尚不清楚联合治疗的禁忌证是否与各单药治疗时的禁忌证相同，或是否存在额外的注意事项。根据我们在此新型治疗策略方面的有限经验，患者对该治疗的耐受性良好。另一方面，这种联合治疗方式是否能在大规模临床试验中较现有治疗方案带来额外的获益（如总生存期或无进展生存期的延长），仍有待验证。目前，rGBM仍缺乏有效的治疗手段，其预后极差，尽管已有多种治疗方式可供选择，但临床需求远未得到满足。因此，这一联合治疗策略需要通过大规模临床试验加以评估，以确定其是否能够满足这一不幸患者群体的未竟医疗需求。

<table><tbody><tr><td>NovoTTF-100A 系统&amp;nbsp;</td><td>Novocure Limited</td><td></td><td>美国新罕布什尔州朴次茅斯</td></tr><tr><td>贝伐珠单抗（Avastin）&amp;nbsp;</td><td>基因科技公司</td><td></td><td>美国南旧金山</td></tr></tbody></table>

肿瘤电场治疗联合贝伐珠单抗治疗复发性胶质母细胞瘤

Tumor Treating Field Therapy in Combination with Bevacizumab for the Treatment of Recurrent Glioblastoma

一种采用肿瘤治疗电场（TTF）疗法的新型设备 recently 被开发出来，目前正用于复发性胶质母细胞瘤（rGBM）的治疗。该设备于2011年4月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，适用于22岁及以上 rGBM 患者的治疗。该设备可输送交变电场，并经过程序设定以确保最大限度地杀伤肿瘤细胞1。
胶质母细胞瘤是最常见的胶质瘤类型，仅在美国每年估计约有10,000例新发病例2。该肿瘤对治疗具有高度耐药性，尤其在复发情况下几乎无一例外地导致死亡3-5。在TTF系统获批之前，复发性胶质母细胞瘤（rGBM）唯一获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的治疗药物是贝伐珠单抗6。贝伐珠单抗是一种靶向血管内皮生长因子（VEGF）蛋白的人源化单克隆抗体，该蛋白可促进肿瘤血管生成7。通过阻断VEGF通路，贝伐珠单抗可在影像学上引起显著反应（假性反应），延长无进展生存期，并减少rGBM患者对皮质类固醇的需求8,9。然而，在最近的一项III期临床试验中，贝伐珠单抗未能延长总体生存期26。一项关键性的III期试验（EF-11）显示，与医生选择的化疗方案相比，TTF治疗组的总体生存期相当，但TTF治疗组患者的生活质量更优10。
目前尚缺乏能够延长这一不幸患者群体总体生存期和/或改善其生活质量的新型治疗策略。一种颇具吸引力的方法是联合使用目前两种已获批的治疗方式，即贝伐珠单抗和肿瘤治疗电场（TTF）疗法。这两种疗法目前均被批准作为单一疗法使用11,12，但其联合应用尚未在任何临床试验中得到评估。我们已建立了一种联合上述两种治疗方式的方法，并用于治疗了2例复发性胶质母细胞瘤（rGBM）患者。本文详细描述了这一新型治疗方案的具体方法，并展示其中一位治疗患者的代表性数据。

上述方案已用于治疗2名经标准手术、放疗和化疗后复发的胶质母细胞瘤患者。本文讨论了其中一名患者的治疗数据。该患者为56岁女性，最初根据“Stupp方案”13接受了标准的化学放疗。在疾病进展时，她选择根据先前报道的“救援研究”（Rescue Study）14中所用的方案接受密集剂量的替莫唑胺治疗。在密集剂量替莫唑胺治疗期间，她的病情稳定数月，但随后出现了第二次影像学进展，并伴有骨髓抑制（3级血小板减少症）。此后，她决定采用上述联合治疗方案，尽管她知晓贝伐珠单抗与NovoTTF治疗联合使用属于药品说明书外用途，因为这两种疗法在复发性胶质母细胞瘤中均仅被美国食品药品监督管理局（FDA）批准作为单药治疗。该患者持续接受该联合治疗约1个月。她平均每天使用肿瘤治疗电场（TTF）疗法10至12小时，但后期逐渐出现烦躁不安，并频繁拉扯设备导线。最终，患者家属决定停止治疗，转而接受临终关怀。
在随访影像中，肿瘤显示出显著的影像学缓解。有趣的是，增强病灶（以磁共振钆增强图像表示）和非增强病灶（磁共振FLAIR序列）均出现了影像学退缩（见图2）。当贝伐珠单抗作为复发性胶质母细胞瘤（GBM）的单药治疗时，常可观察到肿瘤增强部分缩小，同时FLAIR信号异常区域进展。目前尚不完全清楚这种肿瘤反应的确切机制，但推测贝伐珠单抗可能通过减少血管“渗漏”和通透性，从而降低钆剂外渗，但并不影响非增强病灶15。这种联合治疗方案是否真正减少了肿瘤的增强和非增强成分，仍有待未来大规模研究进一步验证。遗憾的是，该患者在启动本治疗方案约2个月后死亡。据其女儿描述，患者在死亡前曾出现胸痛和呼吸困难，因此尽管未通过检查明确证实，我们认为其死因为灾难性肺栓塞，而非直接由基础GBM所致。如前所述，贝伐珠单抗治疗与肺栓塞风险增加相关6,11。
<img alt="经颅电刺激装置设置；用于脑活动研究的设备和电极。" fo:content-width="5in" src="/files/ftp_upload/51638/51638fig1highres.jpg" width="500" data-altupdatedat="1787630408000" data-alt="图1"> 
图1：NovoTTF-100A系统的组件及组装方式。（A） 换能器阵列如图所示应用于头皮（1），阵列电缆连接至连接线缆和连接盒上对应颜色编码的插孔（2）。连接盒进一步与电场发生器相连，电池作为电源（3）。（B） 换能器阵列，显示陶瓷圆盘和连接器。
<img alt="显示肿瘤进展和治疗反应的脑部 MRI 扫描；轴向和冠状面横截面。" fo:content-width="5in" src="/files/ftp_upload/51638/51638fig2highres.jpg" width="500" data-altupdatedat="1787630408000" data-alt="图 2"> 
图 2： 复发性胶质母细胞瘤对NovoTTF治疗与贝伐珠单抗联合治疗的影像学反应。 一名57岁女性复发性胶质母细胞瘤患者在注射钆喷酸二甲葡胺后获得的治疗前轴向MR图像 (a)、冠状面图像 (b) 以及FLAIR图像 (c)。治疗后MR扫描（联合治疗1个月后）显示强化病灶在轴向 (d) 和冠状面 (e) 上显著缩小，同时非强化区域的FLAIR信号改变也明显减轻 (f)。

本文介绍了一种用于治疗复发性胶质母细胞瘤的新方法。该治疗方法结合使用交替电场肿瘤治疗场（TTFields，简称TTF治疗）和贝伐珠单抗。贝伐珠单抗是一种靶向药物，目前已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准作为单药疗法使用。

一种采用肿瘤治疗电场（TTF）疗法的新型设备 recently 已被研发出来，目前正用于复发性胶质母细胞瘤（rGBM）的治疗。该设备已获得 FDA ……

本实验的总体目标是建立一种将肿瘤电场治疗（TTFields）与贝伐珠单抗联合应用于复发性胶质母细胞瘤治疗的技术。该方法首先利用MRI数据生成治疗布局，随后组装TTFields系统组件，并将换能器阵列贴附于头皮。然后根据处理设计施加TT场。最后以标准方式给予贝伐珠单抗，最终进行钆喷酸葡胺增强的脑部MRI随访检查，以评估肿瘤对这种新疗法的反应。尽管该方法可为治疗耐药性胶质瘤提供研究思路，理论上也可应用于其他肿瘤，如脑转移瘤。目前，肿瘤治疗电场（TTFields）唯一获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的适应症是复发性胶母细胞瘤。通常情况下，刚接触该方法的医疗人员会因对TTF系统及其正确操作不熟悉而面临困难。因此，他们需要制造商提供的特殊强制性认证。TTF 系统由以下仪器组成：便携式电池、连接电缆、盒子、电场发生器、插件式电源以及一组换能器阵列。组装 TTF 系统时，将电池放入充电器中，将充电器插入墙壁插座，并打开充电器背面的电源按钮为电池充电。电池充电完成后，将电池插入电场发生器，然后通过其连接器连接到设备前面板上标有“DC Inn”的插座，插入连接器时确保电池连接器上的箭头朝上指向“DC in”标识。接着，使用黑色和白色编码的插头，将换能器阵列的四个连接器分别连接到对应颜色编码的黑色和白色插座。在连接线盒上，将连接盒的电缆插入设备上的连接线插座，以连接换能器阵列。首先使用电动剃须刀剃除患者整个头皮的毛发，确保无残留毛茬。然后用70%医用级酒精擦拭头皮。接着，从包装袋中取出换能器阵列。然后将电极阵列按照预先确定的特定排列方式，贴附于患者清洁后的头皮上。将各个阵列的电缆插入颜色匹配的连接电缆和接口盒中。阵列就位且系统完全连接后，打开设备上的电源开关，然后开启 TTF 场按钮。此时系统已准备好进行电场递送。一旦确定患者符合治疗条件，以每公斤体重 10 毫克的标准剂量在 30 分钟内输注贝伐珠单抗，同时运行 TTF 系统。观察输注反应和/或副作用，并根据所示书面方案进行相应处理。以下是对一名56岁女性患者使用贝伐珠单抗联合肿瘤治疗电场（TTF）的超说明书联合治疗的结果：在因患者逐渐出现烦躁不安而停止治疗前，该患者接受了约一个月的治疗，平均每天治疗10至12小时。随访影像显示，增强病灶（由磁共振钆剂增强后成像表示）和非增强病灶（或磁共振Flare序列）均表现出影像学上的退缩。这种肿瘤反应的确切机制尚不明确。然而，据推测，贝伐珠单抗通过减少血管渗漏性和通透性，可能导致钆剂外渗减少，而不会影响非强化病灶。我们还推测，本例患者中观察到的非强化病灶的减少，可能是由于肿瘤治疗电场的作用，或可能是联合治疗方案的效果，而非贝伐珠单抗的单独作用。这是因为已知贝伐珠单抗会导致非强化病灶增加而非减少，同时降低强化成分。在实施该操作时，重要的是要牢记遵循制造商的安全说明、使用说明（IFU）以及操作后的故障排除指南。还可采用其他方法，例如将TT电场与其他化疗药物联合使用，以回答更多问题，例如其他化疗药物是否与TT电场协同作用用于治疗复发性胶质母细胞瘤。

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