发展中的默认模式网络的神经影像学表型在创伤后应激障碍：整合静息状态下，工作记忆和结构连接
2014年7月1日
该协议描述了静息态结构连接、任务诱导失活和结构连接分析的互补神经影像学技术，以检查创伤后应激障碍中的默认网络。使用协同方法可能会改善对严重程度、结果和其他相关临床因素的诊断和评估。
以下实验的总体目标是使用静息态功能连接、任务诱导失活和结构连接的互补神经影像学技术来检查创伤后应激障碍中的默认模式网络。这是通过首先训练参与者在扫描仪外执行 N 回工作记忆任务来实现的，这样就不会压倒可能对学习程序感到焦虑的参与者，但仍然为他们的工作记忆提供足够的挑战，以便对任务诱导的停用进行成像。作为第二步，让参与者躺在三特斯拉 MRI 扫描仪的轮床内，并在头部周围放置垫子以尽量减少头部运动。
接下来，在获取 MR 图像时，让参与者执行结束背部任务，然后在注视十字架上进行四分钟的演示。这将获取与任务关联的活动和静息状态的图像。重复这些步骤，然后告诉参与者在获取扩散张量图像时闭上眼睛。
获得的结果显示，用于静息态功能连接分析的默认模式网络的主要节点的空间模式一致，在两个反向工作记忆任务期间执行网络激活和默认模式网络停用增加，以及在 DTI 期间获得连接默认模式网络区域的白质轨道。这项技术整合了功能和结构神经影像学方法，有朝一日可以帮助诊断 PTSD 和相关精神疾病。传统的任务相关 FMRI 方法与静息态和结构连通性的采集相结合。
演示研究程序的是 Louisa Carpenter Vs.Who 是我实验室的研究助理。这种方法可以深入了解 default mode 网络的功能和功能功能障碍。这些方法也可以很容易地扩展为同时表征多个大脑网络，以评估精神疾病如何影响网络整合在开始本协议中描述的步骤之前。
首先，获得书面和知情同意，并确保对参与者进行 MRI 安全性彻底筛查。然后训练参与者在扫描仪外执行 N back 任务。开始第一次训练，使用零反信警戒测试运行。
指示主题通过两个按钮的响应框对目标辅音（如大写或小写 H）表示 yes，对所有其他辅音表示 no。九个辅音应显示 500 毫秒，每个辅音的刺激间隔时间为 2， 500 毫秒，总共 27 秒。目标辅音将在每个零 back 块中显示四次。
接下来，让参与者练习 2 个回测。指示他们在响应框中做出"是"或"否"的响应。在每个辅音之后表示它是否与该系列中之前呈现的辅音相同或不同。
向参与者展示一系列 15 个辅音，每个辅音 500 毫秒，中间刺激间隔为 2， 500 毫秒，总共 45 秒。目标刺激应显示五次。继续培训参与者，直到他们在扫描前在两个后组件上的表现达到至少 75% 的正确率。
首先，让参与者脱掉所有金属物品，换上兼容 MRI 的衣服，然后将它们带入三个特斯拉 MRI 扫描仪室。提供耳塞以保护听力，让它们躺在扫描仪床上，在头部周围放置垫子，以尽量减少头部运动。为他们提供与 MRI 兼容的响应盒，用于结束工作记忆任务，以及一个挤压灯泡，以便在紧急情况下停止扫描。
此外，将脉搏血氧仪放在手指上进行生理监测和记录。然后将一个 32 通道的头部线圈和演示屏幕放在参与者的头上，然后再将它们移动到扫描仪中。确保参与者感到舒适并可以看到屏幕。
然后开始 MRI 扫描会话。首先获取高分辨率的 1 毫米各向同性解剖脑图像。使用高分辨率 MRI 参数，如下所示。
然后开始 MRI 采集。接下来，在扫描仪控制台上设置 FMRI 粗体图像采集参数。在开始功能扫描之前使用此处看到的参数。
首先将说明投射给患者三秒钟，然后再进行零两个返回任务。使用刺激演示软件。然后使用 NAC 测试在工作内存中获取 FMRI 图像。
在每个零背块之前，应向患者提供第 32 个基线固定十字。这将为其他 0 和 2 back 块的比较提供基线。在数据分析过程中，总共包括 3 个 0 back 和 3 个 2 个 back 部分以及两个基线块。
这应该以平衡顺序在两次单独的成像运行中呈现。完成 N 背范式后，确保参与者仍然舒适并准备好继续扫描。然后告诉他们下一个是休息块，并告诉他们不要睡着。
使用刺激演示软件在屏幕上显示注视十字。使用与采集 NAC 图像相同的 FMRI 设置采集接下来四分钟的静息态图像。然后使用 NAC 测试再次重复工作内存的采集。
接下来，扫描仪控制台中的 DTI 图像采集参数，以双自旋回波规划器扩散加权图像，并在 64 个非线性方向上应用扩散梯度，部分回波和插值应打开。请务必告诉参与者，扫描仪在后续序列中可能会晃动，这是正常的。指导他们在扫描仪中尽可能地闭上眼睛并放松。
然后获取 DTI 序列。完成所有扫描后。从扫描仪中删除参与者，并询问会话的进行情况。
回答他们可能提出的任何问题，并感谢他们的参与。确保安全地传输所有数据或让 MRI 扫描仪计算机编写包含参与者图像和生理记录的 DBD，以便进行后续数据分析。最后，使用种子区域连通性分析进行静息态连通性分析，以评估先验定义的区域之间的关系，从而评估功能连通性。
还可以使用 FMRI 处理软件对工作内存数据和基于体素的一般线性建模进行预处理，以量化单个数据集的每个大脑体素中的任务特定活动。此处看到的结果基于在两个不同的样本中使用相同的成像方法收集的数据，这些样本有童年创伤和虐待史，但没有静息状态导致的 PTSD。功能连接分析揭示了与默认模式网络的主要节点一致的空间模式，包括内侧前额叶皮层、后扣带皮层、角回、下顶叶和中颞区。
这些矢状部分说明了与两个反向工作记忆任务相关的模式。Executive Network 中的激活模式以橙色和红色表示，而默认模式网络停用以蓝色显示。在这里，我们看到零反向活动，它通常与工作记忆相结合来控制注意力。
激活模式为橙色和红色，停用模式为蓝色。很明显，这是一些默认模式的网络停用，最后几乎没有执行激活。此处显示了概率束成像揭示的 clum 束的范围。
这些纤维的三维形状和模式可以通过大脑的横截面看到，以供视觉参考。这张图片说明了这些纤维如何穿过内侧前额叶皮层和后扣带回皮层。最后，我们可以看到这些纤维如何穿过默认模式网络的内侧颞分量。
观看此视频后，您应该对如何将多模态神经成像方法（例如获取任务相关活动与静息状态和结构连接）有很好的了解。在尝试此过程时，请务必记住，应不惜一切代价尽量减少参与者的运动。这是通过在扫描仪中将枕头靠在参与者的头上并在扫描过程中经常评估他们的舒适度来实现的。
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概述
本协议描述了使用互补的神经影像技术来检查创伤后应激障碍（PTSD）中的默认模式网络。通过整合静息状态功能连接、任务诱导的失活和结构连接分析，该研究旨在提高与PTSD相关的诊断和评估。
关键研究组成部分
科学领域
- 神经科学
- 神经影像学
- 精神病学
背景
- 创伤后应激障碍（PTSD）影响认知和情感功能。
- 默认模式网络（DMN）对于理解PTSD中的大脑功能至关重要。
- 神经影像技术可以提供有关大脑连接和活动的见解。
- 结合多种成像方法可能会得到更全面的结果。
研究目的
- 调查PTSD患者中的默认模式网络。
- 利用协同的神经影像技术提高诊断能力。
- 评估PTSD中的大脑连接与临床因素之间的关系。
使用的方法
- 参与者在扫描仪外接受N back工作记忆任务培训。
- 使用三特斯拉MRI扫描仪进行成像。
- 在任务执行和静息状态期间获取MR图像。
- 参与者闭上眼睛时进行的扩散张量成像。
主要结果
- 识别DMN中任务诱导的失活。
- 分析静息状态功能连接模式。
- 洞察与PTSD相关的结构连接。
- 成像结果与临床评估之间的潜在相关性。
结论
- 互补的神经影像技术提供了对PTSD的更丰富的理解。
- 协同方法可能提高诊断准确性和治疗计划。
- 未来的研究可以进一步探索这些发现的意义。
常见问题
Executive Industry Relevance
Integrating multimodal neuroimaging to characterize default mode network dysfunction offers a mechanistic framework for de-risking CNS target validation in stress-related disorders. By linking imaging phenotypes to clinical severity, this approach supports predictive confidence in biomarker-driven patient stratification and phenotypic screening. It enables early discovery teams to prioritize targets with stronger translational continuity from preclinical models to human pathophysiology.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Scientific Value: Interrogates therapeutic hypotheses by mapping DMN connectivity alterations to PTSD symptom severity, clarifying pathway involvement in stress-response dysregulation.
- Operational Value: Provides quantitative, reproducible imaging readouts that enable functional target validation through multimodal convergence of resting state, task-induced deactivation, and structural connectivity.
- Predictive Value: Enhances lead identification confidence by identifying neuroimaging phenotypes that correlate with clinical factors, supporting go/no-go decisions in CNS portfolio triage.
Screening & Assay Development
- Scientific Value: Prepares validated biological systems (human neuroimaging phenotypes) for downstream screening by establishing standardized, multimodal endpoints sensitive to DMN dysfunction.
- Operational Value: Addresses assay standardization and reproducibility through synchronized acquisition of task-based fMRI, resting state, and DTI under controlled motion-minimization protocols.
- Screening Readiness: Enables reliable compound evaluation by delivering quantitative dependent variable measurements (e.g., DMN deactivation amplitude, connectivity strength) suitable for high-content phenotypic screening.
Translational & Preclinical Research
- Translational Continuity: Supports disease-relevant system alignment by linking imaging biomarkers to clinical illness severity, facilitating extrapolation from preclinical models to human PTSD pathophysiology.
- Mechanistic De-risking: Focuses on predictive de-risking value by elucidating how structural and functional DMN disruptions contribute to cognitive-affective phenotypes in stress-related disorders.
- Risk-Adjusted Advancement: Informs preclinical continuity decisions by providing imaging-derived thresholds that correlate with clinical outcomes, reducing late-stage biological risk in CNS programs.
Pipeline & Workflow Integration
The method integrates discovery biology, screening, and translational research by providing a multimodal imaging workflow that moves from target hypothesis testing to biomarker validation and phenotypic screening readiness.
- Discovery Biology: Supports hypothesis testing and pathway clarification by quantifying DMN deactivation during working memory tasks and resting state connectivity patterns linked to executive network engagement.
- Screening: Describes assay readiness through reproducible acquisition of task-induced deactivation and resting state fMRI, enabling standardized screening of compounds for normalization of DMN dysfunction.
- Analytics: Highlights quantitative outputs including voxel-based GLM-derived activation maps, seed-based functional connectivity matrices, and probabilistic tractography-derived white matter tracks connecting DMN nodes.
- Translational Research: Connects method to preclinical continuity by relating imaging findings to clinical factors and illness severity, supporting biomarker alignment across discovery and validation stages.
- Enterprise Reuse: Frames the method as a reusable platform for multimodal CNS biomarker development, applicable beyond PTSD to other stress-related psychiatric indications with shared network pathophysiology.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Predictive confidence in target validation through mechanistic de-risking of DMN-mediated pathways in PTSD, reducing ambiguity in target engagement hypotheses.
- Operational Value: Standardization and scalability via synchronized multimodal acquisition (fMRI task, resting state, DTI) with motion mitigation and standardized stimulus presentation.
- Strategic Value: Better go/no-go decisions by enabling capital-efficient prioritization of targets based on imaging-biomarker correlation with clinical severity, reducing late-stage failure risk.
- Portfolio Impact: Risk-adjusted advancement decisions through imaging-derived phenotypic stratification that supports enrichment strategies in clinical trials.
Implementation Considerations
- Requires expertise in cognitive neuroscience, fMRI experimental design, and diffusion tensor imaging processing.
- Needs instrumentation including a 3T MRI scanner with 32-channel head coil, stimulus presentation software, and physiological monitoring (pulse oximeter).
- Demands cross-team standardization between neuroscientists, imaging technologists, and data analysts for consistent protocol execution across sites.
- Involves adaptation considerations for different model systems, particularly in translating human imaging phenotypes to preclinical models via homologous network targeting.
- Includes practical limitations such as participant motion sensitivity, which is mitigated through head cushions, comfort monitoring, and task training outside the scanner to reduce anxiety-related movement.
