基于联吡啶配体的酰胺偶联反应合成及其与铂形成双核抗癌配合物

本实验的总体目标是基于药物 PPL 和 BBR 34 64 的结构特征，合成多核铂类抗癌配合物。首先，通过酰胺偶联反应将异烟酸与二氨基烷烃偶联，合成双吡啶桥联配体；第二步是将配体从热水中重结晶。

接下来，配体通过与反式二胺二氯铂(II)反应与铂配位。最后一步是使用丙酮从水中通过分级沉淀法纯化金属配合物。最终，通过质子核磁共振波谱法可明确观察到连续的酰胺偶联和铂配位过程。

该技术的应用在于新型抗癌药物的设计与合成。我们通过结合不同铂类药物的特定特性实现了这一点。通常，刚进入该研究领域的人员在化学表征方面会遇到困难，尤其是配体峰以及质子核磁共振（NMR）在铂配位后化学位移和峰形的变化。

首先，在100摄氏度的烘箱中干燥一个三颈圆底烧瓶一小时，以确保去除所有水分。待烧瓶冷却至室温后，加入0.5摩尔的固体异酸，在本例中为10D氨基乙酸，同时放入一根磁力搅拌子，用橡胶隔垫密封烧瓶的各个瓶口，并通过充满氮气的气球将烧瓶内的空气置换为氮气。使用皮下注射针头和注射器，加入4至8毫升无水二甲基亚砜以溶解固体。

如果固体不易溶解，可在流动的热水下轻轻加热溶液。接着，向烧瓶中加入七摩尔当量的三乙胺。加入一摩尔丙基磷酸酐，并在室温下搅拌反应混合物5至12小时；对于使用含有10个或更多亚甲基的二氨基烷烃配体合成的双膦配体，随着反应的进行，需等待产物从溶液中析出沉淀。

随后，使用布氏漏斗和抽滤瓶通过真空过滤收集每份双吡啶配体。将配体转移至烧杯后，每200毫克配体使用约400至500毫升沸水对粗产物进行重结晶。待配体完全溶解后，向冷却的溶液中加入氢氧化钾，以确保化合物在重结晶后以游离碱形式存在。

然后将溶液放入冰箱中，以最大限度促进重新结晶。此时，将transat和水加入烧杯中。加热溶液至70至80摄氏度，使transplant完全溶解，形成澄清的深黄色溶液。

加入0.5摩尔的双邻苯二胺配体，加热搅拌溶液直至配体完全溶解，得到澄清溶液。待溶液几乎变为无色后，关闭加热，室温下继续搅拌过夜。反应完成后，通过旋转蒸发除去溶剂，得到黄色粉末；随后，将铂配合物溶于少量50摄氏度的水中进行纯化。

向溶液中加入丙酮，直至形成白色沉淀，该沉淀似乎是金属配合物的聚合形式，占反应产物的10%左右。再额外加入20至30毫升丙酮，直至不再有沉淀生成。在减压条件下，通过0.2微米的尼龙滤纸过滤溶液，除去该沉淀。

将溶液转移至圆底烧瓶后，通过旋转蒸发浓缩，得到纯化产物。双齿配体及其相应的双核铂配合物通过氢、碳和铂核磁共振谱以及电喷雾电离质谱进行表征。特别是，氢核磁共振谱显示的共振峰可明确证实酰胺偶联和铂配位的成功实现。

随着二诺烷烃链长度的增加，许多亚甲基共振信号因对称性而变得等价，因此观测到的峰数目减少。以NN'二辛烷-1,8-二(异酰胺)为例，预期可观察到五个脂肪族共振信号，但其中四个内部亚甲基峰在磁性上等价，表现为约1.2 ppm处的一个共振信号。未与羧酸耦合的D型氨基酸链的氨基质子共振信号位于高场区域，而在与羧酸耦合后显著移向低场。随后的酰胺质子共振信号在约8.7 ppm处呈现为一个相对较宽的三重峰。

通过HA质子共振峰的化学位移向低场移动以及HB质子共振峰向高场移动，可观察到与BIS哌啶配体的配位作用。进一步确认配位的依据是在HA质子铂基团的双峰共振中观察到铂的耦合。此外，也可通过铂核磁共振（platinum NMR）观察到与BIS哌啶配体的配位。

双核铂配合物由于氨基和氯配位状态，在约负2300 ppm处显示出核磁共振信号。通过该方法，可利用其他酰胺偶联反应生成大量新型配体，这些配体不仅可用于合成双核铂类药物，还可用于合成三核铂类药物。