Name: 隔离肝脏灌注作为治疗葡萄膜黑色素瘤肝转移 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2015-01-25T14:00:00.000+00:00
Duration: 9 min 52 s
Description: 了解隔离肝脏灌注技术治疗葡萄膜黑色素瘤肝转移的方法。该方案使用美法仑进行60分钟局部灌注，总体缓解率达61%，中位生存期可延长至9至24个月，为临床提供重要参考。

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感谢 Lennart Wiman（摄影师）出色的视频录制工作。

患者提供&#160;已撰写&#160;知情同意书已获得受试者签署，且本研究已获哥德堡大学地区伦理审查委员会批准。
1. 麻醉
<ol>
	<li>安装所有监测设备（心电图、血压袖带）17。</li>
	<li>在下胸段至中胸段水平置入硬膜外导管17。</li>
	<li>通过先前置入的外周静脉导管，使用丙泊酚 2 mg/kg、芬太尼 150 µg 和罗库溴铵 0.6 mg/kg 诱导麻醉。</li>
	<li>进行预充氧并气管插管。以七氟烷、氧气和空气维持麻醉17。</li>
	<li>置入双腔中心静脉导管和动脉导管。监测中心静脉压（CVP）和动脉压17。</li>
</ol>
2. 肝脏的分离与血管插管
<ol>
	<li>给予100 IU/kg肝素，并进行抗生素预防（例如160 mg 甲氧苄啶和 800 mg 磺胺甲噁唑</li>
	<li>采用经皮Seldinger技术，将一根17 Fr导管置入股静脉，将一根15 Fr导管置入颈外静脉 18通过荧光透视验证导管的位置。</li>
	<li>通过一个从剑突沿中线向下并延伸至右侧肋缘下的L形切口进行剖腹手术 19.</li>
	<li>通过全面的腹腔视诊和触诊，确认不存在肝外转移灶。
	<ol>
		<li>若发现任何可疑病灶，需通过冰冻切片确认其恶性。</li>
		<li>如果发现肝外表现（如主动脉旁淋巴结病、腹部转移灶），则终止该操作。肝门部淋巴结病不视为禁忌证。&#160;</li>
	</ol>
	</li>
	<li>通过切断镰状韧带、左右三角韧带及冠状韧带游离肝脏 19.</li>
	<li>从肾静脉开始向上至膈肌处解剖下腔静脉，并结扎腹膜后属支静脉。</li>
	<li>识别右侧肾上腺静脉，并在其周围放置血管环。</li>
	<li>识别右侧性腺静脉。游离该静脉5-10 cm。在腔静脉入口处周围放置荷包缝合线。
	<ol>
		<li>在生殖静脉远端结扎。用剪刀在距下腔静脉3-5 cm处切开生殖静脉。</li>
		<li>通过右侧性腺静脉插入一根18 Fr带钢丝增强的导管，并将导管尖端置于肾静脉上方的肝后位置。</li>
		<li>在性腺静脉周围放置结扎线以固定导管位置。</li>
		<li>通过导管确认回血情况。用肝素处理导管 18.&#160;</li>
	</ol>
	</li>
	<li>解剖肝十二指肠韧带，显露肝总动脉、胃十二指肠动脉和肝固有动脉。
	<ol>
		<li>在肝总动脉和胃十二指肠动脉周围放置血管环。</li>
		<li>分离门静脉，并在其周围放置血管环。</li>
		<li>将包含胆总管的其余韧带组织游离，并将其全部纳入血管环中。&#160;</li>
	</ol>
	</li>
	<li>用血管环抬起胃十二指肠动脉。阻断动脉血流后，使用剪刀进行切开。
	<ol>
		<li>将8-12 Fr导管插入肝总动脉，导管尖端置于肝固有动脉。用结扎线结扎胃十二指肠动脉以固定导管位置。</li>
		<li>确认导管内有回血，然后用肝素封管 18.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>用一单位浓缩红细胞、100 ml 白蛋白（50 g/L）、100 ml 碳酸氢钠（Tribonat）、2500 单位肝素（5,000 IE/ml）和 250 ml 晶体液预充灌注系统。</li>
	<li>将动脉和腔静脉导管连接至灌注系统，该系统由配备滚压泵和加热器的心肺机，以及静脉储血器、氧合器和一次性管路系统组成。</li>
	<li>将股静脉和颈外静脉导管连接至由离心泵及加热装置组成的静脉-静脉旁路泵，并启动旁路。</li>
	<li>通过在肾静脉上方的下腔静脉处使用Rumel止血带进行收紧，并在肝上方的下腔静脉处使用Klintmalm血管钳夹闭，完成肝脏的游离。
	<ol>
		<li>用Rumel止血带结扎胆总管、门静脉和右肾上腺静脉，最后使用血管夹夹闭肝动脉。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
3. 灌注
<ol>
	<li>启动灌注，并手动监测静脉储液器中的血位水平。调节流速直至达到稳态水平，通常流速在 500–1,200 ml/min 之间。</li>
	<li>将热敏探头插入肝脏右叶和左叶，以及直接插入动脉导管中。</li>
	<li>加热灌注液，使肝脏温度达到目标值 40 oC，并在整个灌注过程中维持该温度。</li>
	<li>将闪烁探头置于静脉-静脉旁路泵头上方。</li>
	<li>通过向体循环中注射少量 10 MBq 99mTc-白蛋白（1 ml）并记录本底活度，校准泄漏监测系统。
	<ol>
		<li>向肝灌注单元中注射十倍剂量的 100 MBq 99mTc-白蛋白（1 ml）。</li>
		<li>通过闪烁探头检测到的活度升高，记录灌注系统向体循环的任何泄漏。</li>
		<li>通过静脉储液器中体积的增加，记录体循环向灌注系统的任何泄漏。&#160;</li>
	</ol>
	</li>
	<li>当灌注流速达到稳态、无泄漏现象且肝脏温度已达到 40 °C 时，将苯丙氨酸氮芥按 1 mg/kg 体重剂量注入灌注系统，分两次给药，间隔 30 分钟。</li>
</ol>
4. 结束灌注并移除导管
<ol>
	<li>灌注60分钟后，排空灌注液系统，并用1,000 ml晶体液冲洗肝脏。</li>
	<li>向灌注装置中加入一单位浓缩红细胞，灌注入肝脏后停止灌注。</li>
	<li>松开下腔静脉上的Klintmalm钳和Rumel止血带。</li>
	<li>松开肝十二指肠韧带上的Rumel止血带。</li>
	<li>拆除胃十二指肠动脉上的结扎线，拔除导管并结扎该血管。</li>
	<li>松开肝动脉上的血管夹。</li>
	<li>拔除生殖静脉的导管，并结扎该血管。</li>
	<li>停止静脉-静脉旁路泵，并断开管路。</li>
	<li>用连续筋膜缝合关闭腹腔，然后进行皮内皮肤缝合。</li>
	<li>拔除股静脉和颈外静脉中的导管，并局部加压5分钟。</li>
</ol>
5. 术后护理
<ol>
	<li>拔除患者的气管插管，并转移至术后护理单元进行24小时观察。持续监测中心静脉压和动脉血压。</li>
	<li>将患者转移至外科病房，接受通常为期3-7天的术后护理。</li>
	<li>继续使用低分子肝素（LMWH），剂量为每日5,000 IE，持续共4周。</li>
</ol>

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</ol>

作者无任何利益冲突需要披露。

转移性葡萄膜黑色素瘤患者的治疗选择有限。化疗6、免疫治疗23和靶向治疗24均未能显示出总生存期（OS）的改善。对于肝转移灶较少的患者，可考虑肝切除术12。其他治疗方法包括肝动脉内化疗（HIA）9、经动脉化疗栓塞（TACE）25和选择性内照射放射治疗（SIRT）26。
IHP 是一种重要且复杂的外科手术，自 Ausman 首次报道以来，该手术技术已取得诸多进展。2004 年，van Etten 及其同事首次报道了采用隔离性低氧肝灌注（IHHP）技术的临床结果27。20 世纪 90 年代初，三个独立研究团队开发出一种新型经皮肝灌注（PHP）系统，该系统采用体外化疗过滤技术28-30。目前尚未开展将这些技术与 IHP 进行比较的研究。迄今为止的报道似乎并未支持任何特定技术。
患者选择对此治疗至关重要。由于这是一种局部治疗，应无肝外疾病证据...

葡萄膜黑色素瘤是成人中最常见的原发性眼内恶性肿瘤，其发病率在高加索人群中最高1。局部治疗包括眼球摘除术或局部敷贴放射治疗2,3。无论采取何种局部治疗，约35-50%的患者最终会发生转移性疾病4,5。肝脏是最常见的转移部位，约50%的患者表现为孤立性肝转移。伴有肝转移的患者的中位总生存期（OS）为6-12个月4。尽管已探索了多种不同的全身性和区域性治疗策略，但生存率并未得到改善2。
全身化疗（单药治疗，如达卡巴嗪或替莫唑胺6，或联合治疗，如BOLD方案7、吉西他滨联合曲奥舒凡8）的治疗反应率低于10%。与全身化疗相比，肝动脉内化疗（HIA）总体反应率略高，但总体生存率未见提高9。经动脉化疗栓塞（TACE）使用顺铂和卡铂治疗，57%的患者出现部分缓解，中位生存期为9个月10。选择性内照射放射治疗（SIRT）在62%的患者中出现部分缓解，中位生存期为7个月11。一项纳入255例患者的肝切除术研究显示，总体生存期为14个月；其中76例实现显微镜下完全切除的患者，生存期达到27个月12。
肝隔离灌注（IHP）是一种区域治疗方案，最初由Ryan和Ausman开发。该技术的原理是通过手术隔离肝脏并以高剂量灌注化疗药物，从而避免全身毒性13。此外，同步进行的热疗可通过改变肿瘤血流和细胞膜通透性，促进化疗药物的摄取增加14。通过使用锝-99标记的人血清白蛋白的放射性示踪技术，可确认血管的完全隔离15。一项回顾性II期研究显示，接受IHP治疗的患者相较于瑞典葡萄膜黑色素瘤肝转移最长生存者，中位生存期延长了14个月（26个月 vs. 12个月）16。
本文介绍了逆杂交捕获（IHP）技术，并简要综述了当前的研究成果及未来的发展前景。

<table><tbody><tr><td>带钢丝增强的导管</td><td>Medtronic Inc, Minnesota, USA</td><td></td><td>12-18Fr</td></tr><tr><td>St&amp;ouml;ckert S5</td><td>Sorin Group, Mirandola, Italy</td><td></td><td>人工心肺机</td></tr><tr><td>Rotaflow</td><td>Maquet, Jostra Medizintechnik AG, Hirrlingen, Germany</td><td></td><td>离心泵</td></tr><tr><td>HU 35</td><td>Maquet cardiopulmonary AG, Hirrlingen, Germany</td><td></td><td>加热单元</td></tr><tr><td>Flexbumin 200 g/l</td><td>Baxter Medical AB, Kista, Sweden</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Tribonat</td><td>Fresenius Kabi AB, Uppsala, Sweden</td><td></td><td></td></tr><tr><td>肝素 LEO，5000 IE/ml</td><td>LEO Pharma AB, Sweden</td><td></td><td></td></tr><tr><td>林格氏醋酸盐</td><td>Baxter Medical AB, Kista, Sweden</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Vasculosis</td><td>Cis-Bio International, Gif-Sur-Yvette, France</td><td></td><td>99mTc-白蛋白</td></tr><tr><td>MedicView</td><td>SystemData AB, Gothenburg, Sweden</td><td></td><td>渗漏监测系统</td></tr><tr><td>Alkeran</td><td>Aspen Europe GmbH, Bad Oldesloe, Germany</td><td></td><td>美法仑</td></tr></tbody></table>

孤立性肝灌注治疗葡萄膜黑色素瘤肝转移

Isolated Hepatic Perfusion as a Treatment for Liver Metastases of Uveal Melanoma

肝脏隔离灌注（IHP）是一种通过手术将肝脏隔离，并以高浓度的化疗药物美法仑进行灌注的治疗方法。简要而言，该操作首先建立经皮股静脉至颈外静脉的静脉-静脉旁路。通过剖腹手术，将导管插入肝固有动脉和下腔静脉。随后夹闭门静脉以及肝上和肝下的下腔静脉。动脉和静脉导管连接至人工心肺机，对肝脏以美法仑（1 mg/kg 体重）灌注60分钟。通过这种方法，可在避免药物泄漏至体循环的前提下，实现肝脏局部高剂量化疗药物灌注。
在既往针对葡萄膜黑色素瘤孤立性肝转移患者的研究中，报告的总体缓解率为33-100%，中位生存期为9至13个月。本方案的目的是清晰描述该操作的实施步骤，并探讨经肝动脉灌注化疗（IHP）作为葡萄膜黑色素瘤肝转移治疗选择的应用。

一项初步报告纳入了22例接受美法仑单药或联合TNF-α治疗的患者。结果显示总缓解率为62%，其中包括2例完全缓解患者（10%），中位总生存期为11个月20。随后一项研究报道了29例连续接受美法仑单药治疗患者的治疗结果。疗效相似，总缓解率为62%，完全缓解率为10%，中位生存期为12个月21。
在 Rizell 等 的一项研究中，共纳入了 20 名葡萄膜黑色素瘤患者。这些患者被分为三个不同的时间段组，结果显示，由于患者选择的改进和技术的发展，死亡率从 27% 下降至 0%22。
关于IHP的知识主要基于较小规模的回顾性单机构研究系列，已发表的结果列于表1中。总体而言，总缓解率为33-100%，其中包括0-20%的完全缓解率。术后死亡率为6%，中位生存期为12个月。
<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0">
	<tbody>
		<tr>
			<...

本文介绍了一种使用苯丙氨酸氮芥（melphalan）进行离体肝脏灌注（IHP）的操作方案，并探讨了IHP作为葡萄膜黑色素瘤肝转移治疗选择的应用。

离体肝灌注（IHP）是一种通过手术将肝脏隔离，并以高浓度化疗药物进行灌注的治疗技术……

葡萄膜黑色素瘤是成人中最常见的原发性眼内恶性肿瘤。在欧洲的高加索人群中发病率最高。其发病率呈现出由北向南递减的梯度，从斯堪的纳维亚地区的每百万人八至九例以上，下降到南欧国家的每百万人两例以下。尽管原发肿瘤得到了有效控制，但约50%的患者最终仍会发展为转移性疾病。肝脏是最常见的转移部位，肝转移患者的中位生存期约为6至12个月，且尚无任何治疗方法在随机对照试验中被证实能够延长生存期。一种治疗选择是孤立性肝灌注。该技术的基本原理是通过手术隔离身体的特定区域，然后向肿瘤输送高浓度的化疗药物，同时避免全身毒性。简而言之，该操作首先将导管置入股静脉和颈外静脉。随后将导管连接至体外静脉-静脉旁路泵，以实现血液分流。当灌注过程中夹闭下腔静脉时，将一根导管插入肝脏下方的下腔静脉，另一根导管插入肝固有动脉。随后将动脉和下腔静脉导管连接至人工心肺机并开始灌注。肝脏被加热，化疗药物美法仑通过肝脏灌注60分钟。肝脏被冲洗，然后移除导管，手术结束。离体肝脏灌注的实验模型最初由 Ryan 和 Osman 于 1960 年建立。已报道了接受离体肝脏灌注治疗的前五例患者的治疗结果。IHP 已在多项临床研究中得到评估，主要针对结直肠癌、黑色素瘤和神经内分泌肿瘤所引起的肝转移，同时也用于葡萄膜黑色素瘤肝孤立性转移患者的原发性肝恶性肿瘤。一项二期临床试验表明，与历史对照组（即同期瑞典存活时间最长的患者）相比，总生存期延长了14个月，分别为26个月和12个月。该葡萄膜黑色素瘤患者在数年后出现了肝孤立性转移。CT扫描显示疾病负荷有限，但在剖腹探查时发现，患者的病变范围比影像学检查所显示的更为广泛。现在我们将更详细地描述该操作步骤。首先，将导管置入股静脉和颈外静脉，以实现血液从身体下部到上部的静脉-静脉分流。随后通过右性腺静脉夹闭下腔静脉时，将一根导管插入下腔静脉。导管尖端置于肾静脉上方的肝后位置，结扎从肾静脉上方至膈肌的所有腹膜后静脉，包括右肾上腺静脉。该患者经胃十二指肠动脉发出三条肝动脉分支。将导管插入，使其尖端进入肝固有动脉。灌注管路交由外科医生，动脉和腔静脉导管连接至人工心肺机。静脉-静脉分流管连接至先前插入股静脉和颈外静脉的导管。使用止血带在肾静脉上方、肝下段阻断腔静脉，并在肝脏与膈肌之间进行肝上段阻断。使用血管钳，在肝十二指肠韧带上放置止血带，该韧带包含门静脉和胆管，最后夹闭肝动脉。通过将热敏电阻探头直接插入动脉导管，测量流入血液的温度。同时，将热敏电阻探头直接插入肝脏实质内，持续监测肝实质内的温度。灌注起始流速约为每分钟500至1200毫升。将肝脏温度目标设定为40摄氏度，在静脉-静脉分流泵上方放置闪烁探头。向体循环内注射少量10兆贝可的锝标记白蛋白，并由计算机系统记录。作为基础活性。随后将剂量高十倍的百兆单位注入肝脏灌注单元。灌注回路的任何泄漏都会导致全身循环中放射性增加，可通过闪烁探头测量到。当达到稳态且温度升至40摄氏度时，将苯丙酸氮芥以每公斤体重1毫克的剂量注入灌注系统，分两次给药，间隔30分钟。持续记录温度、流速、渗漏情况及灌注压力。60分钟后，将含有苯丙酸氮芥的灌注液从系统中排出，并用1000毫升醋酸林格液冲洗肝脏。最后，将一个单位的红细胞加入生理盐水中，其中八个单位注入肝脏，然后停止灌注。关闭分流管并取出温度探头。拔除导管，并结扎胃十二指肠动脉和性腺静脉。关闭腹部，最后移除股静脉和颈外静脉中的导管。对于肢端型黑色素瘤（UIL黑色素瘤）肝转移病灶的孤立性肝灌注治疗效果，已有多个系列研究进行了回顾性分析。不同研究中所采用的灌注技术及纳入标准总体上存在差异。总体缓解率为61%，其中包括8%的完全缓解率。中位生存期在9至24个月之间，死亡率为0%至22%。较高的死亡率来自一项分析多年间技术改进情况的研究，该研究在后期年份中未报告任何死亡病例。为了探讨IHP是否延长了生存期，研究人员利用瑞典国家患者登记系统开展了一项登记研究。研究识别出瑞典所有患有脉络膜黑色素瘤肝转移的患者，并将接受IHP治疗的患者与同期未经治疗但生存时间最长的患者进行了比较。与对照组相比，接受隔离肝灌注治疗（IHP）的患者生存期显著延长了14个月。2013年，瑞典启动了一项III期研究——Scandium试验，该试验将葡萄膜黑色素瘤肝转移患者随机分配至隔离肝灌注组或最佳替代治疗组。该试验不允许从最佳替代治疗组交叉至隔离肝灌注组，但被随机分配至隔离肝灌注组后病情进展的患者，可交叉至最佳替代治疗组。主要终点为24个月时的总生存率，次要终点包括肝进展无生存期反应、严重不良事件以及生活质量。计划在五年内招募78例患者。纳入标准包括经活检证实的葡萄膜黑色素瘤肝转移，且通过PET-CT检查无肝外转移证据。被替代的肝脏体积不应超过50%，且不允许对转移性疾病进行过先前治疗。孤立性肝灌注是一种治疗选择，具有较高的应答率、可接受的手术并发症发生率，并可能带来超过一年的生存获益。然而，仍需开展更大规模的随机对照试验，以验证这一有前景的结果，并更明确地界定该治疗方式的作用。

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一种面向科研人员设计的开源常温灌注系统

了解隔离肝脏灌注技术治疗葡萄膜黑色素瘤肝转移的方法。该方案使用美法仑进行60分钟局部灌注，总体缓解率达61%，中位生存期可延长至9至24个月，为临床提供重要参考。

孤立性肝灌注治疗葡萄膜黑色素瘤肝转移

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