一种用于评估和量化深静脉血栓形成的多中心磁共振成像方案
2015年6月2日
本研究的目的是在多中心临床试验环境中，利用长循环钆基对比剂进行磁共振静脉成像，并结合血栓直接成像技术，对深静脉血栓（DVT）体积进行定量评估。同时进行了观察者间和观察者内变异性的评估，并确定了该方案的可重复性。
以下实验的总体目标是在多中心环境下利用磁共振成像（MRI）评估深静脉血栓形成（DVT）。首先为受试者建立静脉通路并将其置于MRI扫描仪中，随后采用两种方法获取图像。
第一种方法称为直接血栓成像，通过一次三维T1加权梯度回波扫描评估新鲜血栓。第二种方法是在注射长效循环对比剂后进行的磁共振静脉成像（Mr.Venography），随后使用另一次三维T1加权梯度回波扫描进行成像。该方法可实现对血栓总体积的定量分析。
在不同影像中心获取图像后，这些图像会被传送至一个专门的中央核心实验室进行分析。结果表明，利用磁共振成像评估深静脉血栓这一严重临床状况的方法是可行、稳健且可靠的，具有良好的观察者间和观察者内重复性，且两名独立观察者之间的偏差极小。本研究展示了一种利用磁共振成像评估深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）的方法。DVT 在临床上难以诊断，也难以进行客观量化。
传统上，DVT 的诊断是在临床环境中通过 D-二聚体检测，随后进行加压超声检查。然而，加压超声无法可靠地检测骨盆区域及远端肢体的 DVT。因此，我们建议采用 MRI 来从骨盆到小腿可靠且客观地定量 DVT 体积。
在多中心临床试验中，重要的是要稳健地获取高质量的图像，这些图像不应受操作者误差或偏倚的影响，并且能够在多种磁共振成像系统上进行采集。在本研究中，我们提出采用一种简单的三维梯度回波成像采集方法，结合长循环对比剂，以在各个中心稳健地获取此类图像，同时提供一种可靠的图像分析方法，用于中心核心实验室对所采集图像的分析。在为受试者做好成像准备后，应在他们的肘前静脉建立静脉通路，以便注射对比剂。
测量肌酐清除率，以确保受试者的肾功能足以进行造影成像。将受试者置于仰卧、足先进体位。
将受试者放入 MRI 机器中，并使用尼龙搭扣带在需要扫描的区域放置适当的线圈，必要时固定线圈位置。打开中心激光器，并移动检查床，使激光交叉光束位于受试者膝盖下方。确认此位置作为扫描的等中心位置，并将患者检查床移至扫描仪孔径的中心位置。
根据文本方案对双侧下肢及下盆腔进行成像。在扫描仪控制台上执行成像方案，方法是从方案窗口中选择各个方案步骤，并将其拖动至执行列表。准备就绪后，按下“扫描”、“执行”或等效按钮开始运行序列。根据文本方案，先获取2D梯度回波定位像，随后为区分急性与慢性静脉血栓，采用本表中参数获取T1加权3D梯度回波（GRE）序列。
这是直接血栓成像方法（DTHI），以每千克0.03毫摩尔的剂量和每秒2毫升的速度将对比剂静脉注射至受试者体内，并使用20毫升生理盐水冲洗。让对比剂循环5分钟，以确保血液池内达到稳态。根据下表中的序列参数，在三个位置获取对比剂注射后的三维梯度回波序列图像。
这代表了用于成像的Mr.Venography方法。扫描完成后，将受试者从MRI扫描仪中移出，并拔除静脉导管。请受试者换下检查服并离开检查场所，以便进行图像分析。
由经过培训的图像分析人员运行经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的开源图像处理软件（如 OSI md）。通过选择、导入并比较每位受试者两次 MRI 检查的所有 DICOM 图像，将 MRV 序列的两个成像时间点载入图像处理软件中。为确保时间点之间的空间覆盖充分且配准准确，在查看器中选择 3D 多平面重建（MPR）工具，以同时在三个正交视图中浏览图像数据。
在识别出深静脉血栓（DVT）的血管后，确定血栓在三维空间中的位置。从弯曲的 NPR 平面中，3D 贝塞尔路径将以创建模式显示。通过选择轮廓路径工具，勾画静脉的中心线。
在编辑模式下，于任意正交NPR视图上反复放置点，以拉直目标血管的全部路径。当需要时进行调整，确保在血管中心线处精确勾勒轮廓路径后，血管被完全拉直。点击曲线路径图标保存文件并导出。
生成垂直于弯曲路径的1毫米轴向切片，并保存为DICOM格式。观察弯曲路径、拉直后的血管及相应的轴向图像，以量化深静脉血栓（DVT）。在轴向DICOM图像上，从磁共振静脉成像（MRV）图像中，使用闭合多边形ROI工具，在保存ROI及其测量指标后，手动分割包含血栓的感兴趣区域。
根据文本方案，在轴向预对比图像上，通过手动绘制感兴趣区域来计算新鲜血栓的体积。深静脉血栓通过DTHI结合MRV图像进行测量，结果将如图所示。
在MRV血栓体积测量中，阅读者内部和阅读者之间的组内相关系数分别为0.98和0.96。Bland-Altman分析也显示，阅读者内部和阅读者之间的评估均无偏倚。DTHI-derived血栓体积的阅读者内部和阅读者之间变异性采用组内相关系数评估。
相关系数分别为0.88和0.95。Bland-Altman分析显示，观察者内评估无明显偏倚。然而，如本处所示，观察者间变异性存在显著偏倚。
这表明与磁共振静脉成像（MRV）相比，DTHI测量体积的可重复性较差。例如，以下视频动画展示了新型口服因子10抑制剂在为期两周的治疗期间对深静脉血栓体积的治疗效果。
采用本方案中所述的方法。利用本方案进行的这种图像采集形式，在临床试验环境中尚属首次。我们所提出的图像采集步骤易于实施，且不依赖于扫描仪操作人员的技术水平，从而能够实现可靠的图像采集。
我们还可以使用此方法评估治疗深静脉血栓（DVT）新方法的有效性。观看本视频后，您应能够充分了解如何获取和分析用于评估深静脉血栓的影像，方法是使用 MRI。
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概述
本研究旨在通过多中心临床试验，利用磁共振成像（MRI）评估深静脉血栓（DVT）。研究重点是比较两种成像方法，以有效量化血栓体积。
关键研究组成部分
科学领域
- 神经科学
- 医学影像
- 临床试验
背景
- 深静脉血栓形成（DVT）是一种重要的医学病症。
- 准确的影像学技术对于诊断和治疗至关重要。
- 磁共振静脉成像提供了一种无创的影像学选择。
- 长循环钆基对比剂可提高成像质量。
研究目的
- 利用 MRI 定量评估深静脉血栓体积。
- 评估影像结果的观察者间和观察者内变异性。
- 建立影像方案的可重复性。
使用的方法
- 为受试者插入静脉导管。
- 将受试者置于磁共振成像仪中。
- 使用三维扩散加权梯度回波扫描进行血栓直接成像。
- 注射长循环对比剂后进行磁共振静脉造影。
主要结果
- 实现了血栓总体积的定量分析。
- 进行了观察者间和观察者内变异性评估。
- 该方案在不同中心之间表现出良好的可重复性。
结论
- 该研究成功利用磁共振成像（MRI）对深静脉血栓形成（DVT）进行了评估。
- 研究结果支持所用影像学方法的可靠性。
- 该结果可能有助于改进深静脉血栓形成（DVT）的临床诊断实践。
常见问题
行业应用价值
基于定量磁共振成像的血栓体积测量可实现多中心深静脉血栓（DVT）试验中治疗效果的客观评估，克服了传统超声检查的局限性。本方案在各研究中心之间标准化了影像采集与分析流程，为早期临床决策和机制性风险排除提供可靠的数据支持。可靠的体积学终点指标可提高治疗评估和项目推进的预测信心。
生物制药研发中的战略应用
早期发现与靶点验证
- 通过机制性假设检验，实现血栓负荷的客观量化。
- 通过测量治疗对血栓体积的影响，支持抗凝靶点的功能验证。
- 利用DTHI和MRV区分新鲜血栓与慢性血栓，有助于生物学风险降低。
筛选与检测方法开发
- 提供可在多个MRI平台和站点间通用的标准化成像方案。
- 生成可重复的定量体积数据，用于后续疗效筛选。
- 支持在临床前及早期临床阶段评估新型抗凝化合物的检测准备。
转化与临床前研究
- 将影像学终点与血栓溶解的临床相关指标相一致。
- 通过连接临床前影像与多中心临床试验工作流程，支持转化研究的连续性。
- 通过提供可靠且可重复的有效性数据，优化基于风险调整的推进决策。
流程与工作流整合
该MRI方案整合了从早期临床发现到先导评估及转化研究的全过程，为多中心研究提供了标准化的成像与分析工作流程。
- 发现生物学：通过客观定量血栓体积来验证治疗假设并阐明抗凝机制。
- 筛选：标准化体积成像输出，以实现化合物疗效的可靠比较。
- 分析：采用可重复的定量测量方法，具有高度的观察者间和观察者内一致性。
- 转化研究：将成像终点与临床试验疗效指标对齐，实现数据的无缝衔接。
- 企业级复用：该方案可灵活适用于未来针对新型抗凝剂或溶栓剂的评估研究。
运营与企业影响
- 科学价值：提高对深静脉血栓治疗评估的预测可信度，减少机制上的不确定性。
- 操作价值：在不同临床机构间提供标准化、可重复的成像与分析。
- 战略价值：基于客观疗效数据，支持强有力的立项/终止决策，实现资本高效的项目组合推进。
- 项目组合影响：支持根据客观疗效数据对新型抗凝候选药物进行风险调整后的优先级排序。
实施注意事项
- 需要具备MRI数据采集和容积图像分析的专业知识。
- 需要能够获取3D梯度回波MRI序列以及经FDA批准的图像处理软件。
- 要求跨中心的方案标准化和集中式数据分析以确保可重复性。
- 可在不同MRI平台上应用，前提是保持成像参数的一致性。
- 进行磁共振静脉成像（MRV）时需使用对比剂，因此依赖于足够的肾功能。
