Name: 利用一种口腔溶解地带的药理毒理研究:一个简单的和人道的替代口服灌胃动物 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-03-23T15:00:00.000+00:00
Duration: 4 min 28 s
Description: 了解口腔溶解膜给药技术，这是一种替代口服灌胃的人道方法。该技术使用生物粘附聚合物制备含药薄膜，在小鼠模型中实现安全有效的临床前药物递送，显著降低动物应激水平并提升动物福利。

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作者谨此感谢 Jamie Thuy 提供的技术支持。本研究工作部分得到了以下资助：SC CTSI NIH/NCRR/NCATS 研究基金 UL1TR000130（D.L.D.）、AA022448（D.L.D.）以及南加州大学药学院。此外，含有伊维菌素的速溶口服膜由位于加利福尼亚州奥克斯纳德的 Cure Pharmaceutical 公司慷慨提供。

所有所述操作步骤均已获得南加州大学机构动物护理和使用委员会（IACUC）的批准。
1. 动物操作与适应
<ol>
	<li>引言
	<ol>
		<li>让小鼠适应实验的饲养条件和操作技术，以减少后续给药过程中的应激反应。在此期间，记录每只小鼠的体重和食物摄入量；如有需要，这些数据之后可作为非侵入性指标用于评估药物毒性（可选）。前者还可用于确定基于体重的药物剂量。 
		注意：根据经验，适应期的长短应根据与动物接触的实验人员数量来决定。据我们观察，在通常为期一周的适应期内，C57BL/6J品系的小鼠在被超过约5名人员操作时，往往难以完成适应。如条件允许，建议实验人员在接触动物前避免使用有香味的乳液、肥皂和香水，因为已有文献报道，新的刺激物（例如气味）可能会干扰适应过程11。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>步骤
	<ol>
		<li>在研究开始前至少5天，将动物转移至后续实验将要进行的房间。</li>
		<li>牢固抓住小鼠尾部中段，轻轻将其从笼中提起并放入称重舟中，记录小鼠体重。
		<ol>
			<li>将小鼠从笼中提起后应尽快放置到天平上，注意正确抓握尾部中段/近端部位，避免抓握尾部远端，以防发生脱套伤（degloving injuries）12。</li>
			<li>待小鼠安全放入称重舟后，记录体重数值。</li>
		</ol>
		</li>
		<li>建议连续2天记录食物重量，以建立基础摄食水平，有助于在实验过程中捕捉潜在的毒性反应13。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
2. 进食针头、蔗糖溶液和单个ODS的制备
<ol>
	<li>使用高压灭菌器对不锈钢灌胃针进行灭菌，以备实验使用。每组准备2根针，另加1根作为备用针（如有需要）。 
	注意：本研究使用的是1.5英寸长、弯曲、18 G的不锈钢喂养针，针尖端带有直径为2.25 mm的球状结构。</li>
	<li>将0.85 g蔗糖加入20 ml水中，配制4.25%（w/v）的蔗糖溶液。 
	注意：根据所评估的参数不同，也可使用其他低剂量蔗糖溶液14。</li>
	<li>通过市售的¼英寸单孔打孔器，将标准矩形口服溶解条（ODS）裁剪成直径为0.5 cm的圆形片剂，为每只动物准备一片。本演示中使用的矩形测试条每片含有6 mg伊维菌素（IVM），裁剪成该尺寸后，每个圆形片剂约含0.21 mg剂量，相当于每只动物10 mg/kg（我们期望的给药剂量）。可通过调整矩形条上制剂的浓度或稀释度，和/或裁剪成不同尺寸来调节每片的剂量。</li>
</ol>
3. 药物递送
<ol>
	<li>按照步骤1.1–1.2中所述记录重量值。</li>
	<li>记录体重后，将小鼠移至金属网格笼盖上。到达位置后，用惯用手的拇指、食指和第三指rd 用手指轻轻向后拉尾巴，这会使小鼠不自觉地抓住金属笼顶并伸展背部，使身体远离实验操作者。</li>
	<li>用非惯用手的拇指、食指和中指抓住颈部后方的皮肤rd 用手指舒适地固定动物，确保抓握稳固。 
	注意：手较小的实验人员也可以使用 4th 同一只手的中指可用于向后拉住小鼠背部的颈背部皮肤，以更牢固地固定小鼠。此外，根据个人习惯，无名指和/或小指也可用于固定尾巴，但此操作并非必需。12.</li>
	<li>将小鼠保持直立姿势。</li>
	<li>注意：观察小鼠黏膜的颜色。若呈现紫色或蓝色，表明操作者抓握颈背部皮肤过紧，导致小鼠呼吸困难。
	<ol>
		<li>若发生此情况，立即将小鼠放回金属笼盖上，使其休息约2-3分钟，然后再尝试固定动物。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>将灌胃针的球形针头浸入4.25%蔗糖溶液中，以作为ODS的味觉粘附剂。</li>
	<li>用灌胃针的球形针头按压预先切好的口腔溶解膜，以将其固定。</li>
	<li>将口服递送系统（ODS）置于小鼠鼻孔和/或口腔附近，使其摄入薄膜。或者，可将薄条直接贴于小鼠舌头上，通过局部给药方式使其吞咽。</li>
	<li>在给药过程中，中途更换针头以防止感染传播。</li>
</ol>

<ol><li>Brown, A. P., Dinger, N., Levine, B. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Stress+produced+by+gavage+administration+in+the+rat%5BTitle%5D)+AND+%22Contemp+Top+Lab+Anim+Sci%22%5BJournal%5D)">Stress produced by gavage administration in the rat.</a> Contemp Top Lab Anim Sci. 39 (1), 17-21 (2000).</li>
<li>Gonzales, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Alternative+method+of+oral+administration+by+peanut+butter+pellet+formulation+results+in+target+engagement+of+BACE1+and+attenuation+of+gavage-induced+stress+responses+in+mice%5BTitle%5D)+AND+%22Pharmacol+Biochem+Behav%22%5BJournal%5D)">Alternative method of oral administration by peanut butter pellet formulation results in target engagement of BACE1 and attenuation of gavage-induced stress responses in mice.</a> Pharmacol Biochem Behav. 126, 28-35 (2014).</li>
<li>Walker, M. K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+less+stressful+alternative+to+oral+gavage+for+pharmacological+and+toxicological+studies+in+mice%5BTitle%5D)+AND+%22Toxicol+Appl+Pharmacol%22%5BJournal%5D)">A less stressful alternative to oral gavage for pharmacological and toxicological studies in mice.</a> Toxicol Appl Pharmacol. 260 (1), 65-69 (2012).</li>
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<li>Froehlich, J. C., Hausauer, B. J., Federoff, D. L., Fischer, S. M., Rasmussen, D. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Prazosin+reduces+alcohol+drinking+throughout+prolonged+treatment+and+blocks+the+initiation+of+drinking+in+rats+selectively+bred+for+high+alcohol+intake%5BTitle%5D)+AND+%22Alcohol+Clin+Exp+Res%22%5BJournal%5D)">Prazosin reduces alcohol drinking throughout prolonged treatment and blocks the initiation of drinking in rats selectively bred for high alcohol intake.</a> Alcohol Clin Exp Res. 37 (9), 1552-1560 (2013).</li>
<li>Goldkuhl, R., Carlsson, H. E., Hau, J., Abelson, K. S. P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Effect+of+subcutaneous+injection+and+oral+voluntary+ingestion+of+buprenorphine+on+post-operative+serum+corticosterone+levels+in+male+rats%5BTitle%5D)+AND+%22Eur+Surg+Res%22%5BJournal%5D)">Effect of subcutaneous injection and oral voluntary ingestion of buprenorphine on post-operative serum corticosterone levels in male rats.</a> Eur Surg Res. 41 (3), 272-278 (2008).</li>
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<li>Machholz, E., Mulder, G., Ruiz, C., Corning, B. F., Pritchett-Corning, K. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Manual+restraint+and+common+compound+administration+routes+in+mice+and+rats%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Visualized+Experiments+JoVE%22%5BJournal%5D)">Manual restraint and common compound administration routes in mice and rats.</a> Journal of Visualized Experiments JoVE. (67), e2771(2012).</li>
<li>Yardley, M. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Ivermectin+reduces+alcohol+intake+and+preference+in+mice%5BTitle%5D)+AND+%22Neuropharmacology%22%5BJournal%5D)">Ivermectin reduces alcohol intake and preference in mice.</a> Neuropharmacology. 63, 190-201 (2012).</li>
<li>Hoggatt, A. F., Hoggatt, J., Honerlaw, M., Pelus, L. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+spoonful+of+sugar+helps+the+medicine+go+down%3A+a+novel+technique+to+improve+oral+gavage+in+mice%5BTitle%5D)+AND+%22J+Am+Assoc+Lab+Anim+Sci%22%5BJournal%5D)">A spoonful of sugar helps the medicine go down: a novel technique to improve oral gavage in mice.</a> J Am Assoc Lab Anim Sci. 49, 329-334 (2010).</li>
<li>Yardley, M. M., Huynh, N., Rodgers, K. E., Alkana, R. L., Davies, D. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Oral+delivery+of+ivermectin+using+a+fast+dissolving+oral+film%3A+implications+for+repurposing+ivermectin+as+a+pharmacotherapy+for+alcohol+use+disorder%5BTitle%5D)+AND+%22Alcohol%22%5BJournal%5D)">Oral delivery of ivermectin using a fast dissolving oral film: implications for repurposing ivermectin as a pharmacotherapy for alcohol use disorder.</a> Alcohol. 49 (6), 553-559 (2015).</li>
</ol>

DD 已作为共同发明人就该方法申请专利，并希望与科学界分享此技术，以推广该方法在慢性动物实验中的应用（实验室动物用药活性成分的口服递送快速溶解口腔膜（Davies，共同发明人，专利申请提交于2014年6月23日）。

未注明其他竞争性财务利益。

口服灌胃与多种并发症相关，可能导致数据收集受到潜在影响以及动物损耗率升高1。本文介绍一种简单的口服给药方法，使小鼠（以及其他潜在动物）能够通过口服溶解膜（ODS）轻松且可靠地摄入目标药物。值得注意的是，该方法是口服灌胃的一种安全、便捷且更符合动物福利的替代方案。
尽管目前其他替代口服灌胃的方法在一定程度上具有前景，但它们均存在各种局限性，无法满足药物给药研究的全部需求，例如无法用于小鼠，或因个体对味道的偏好导致药物摄入不充分9。相比之下，口服给药软食（ODS）可配制成多种不同口味，这一点尤为重要，因为个体对口味的偏好会随时间变化，且不同品系和物种之间的口味偏好可能存在差异。
正确的动物操作是本技术的重要组成部分。需要强调适应期的重要性：如果小鼠年龄较小或不习惯被操作，可能更难对其进行固定。随着动物逐渐适应操作，对实验人员的恐惧感会降低，抓握小鼠时遇到的困难也应随时间逐渐减少。在代表性结果中所展示的C57小鼠品系被观察到能相对较快地适应操作程序（通常在大约1至3次操作后）。尽管不同物种...

为了成功地将药物从临床前（动物试验）阶段推进到临床开发阶段，需要在动物模型中采用预期的临床给药途径（通常为口服途径）进行一系列明确定义的急性和慢性药理学及毒理学研究。为实现这一目标，目前大多数临床前研究采用经口灌胃法，因为该方法能够向动物稳定且精确地递送测试化合物。然而，在许多情况下，动物对经口灌胃耐受性较差，且越来越多的证据表明该方法会引发显著的应激反应1。
对于需要长期临床前研究的慢性终身性疾病（例如几乎所有的神经精神障碍，但不限于此类疾病）的治疗开发而言，这一点尤为突出。例如，在阿尔茨海默病的转基因小鼠模型中，最近有研究提出，灌胃操作本身可能因给药引起的应激而干扰实验结果2。类似地，在酒精摄入的小鼠模型中，我们实验室的未发表研究发现，反复插入灌胃管这一操作本身即可显著降低酒精摄入水平，严重时甚至危及实验范式的完整性（见图1）。
鉴于上述与口服灌胃操作相关的局限性，研究人员已投入大量努力，致力于开发新型的临床前口服给药方法。目前的替代方案包括将待测化合物掺入花生酱混合物3、凝胶模具4-5、巧克力颗粒6、饮用水7以及薄脆饼干8中。然而，这些方法均存在不同程度的问题，包括在动物模型中无法可靠使用、受试对象对化合物摄取缺乏接受性，或因个体对口味的偏好导致药物难以被充分摄入9。
本文介绍了一种将目标药物掺入带有风味的口服速溶条（ODS）中的方法，该速溶条可方便、快速地用于向实验动物经口给予待测化合物。本研究重点是通过小鼠实验展示ODS方法的有效性。然而，没有理由认为该方法不适用于其他啮齿类动物以及更大的哺乳动物。在临床应用中，ODS已开始被用于儿科和老年患者，以克服吞咽困难10。我们提出，ODS也可在临床前药物发现项目中成功应用，作为一种安全、便捷且更符合动物福利的口服灌胃替代方案。

<table><tbody><tr><td>口服溶解膜&amp;nbsp;</td><td>Cure Pharmaceutical</td><td></td><td>可根据特殊要求提供。或者，也可在实验室内自行制备口服溶解膜（ODS）。</td></tr><tr><td>灌胃喂养针头</td><td>VWR</td><td>7912</td><td>本研究中的啮齿类动物实验采用18号规格的喂养针头。在其他哺乳动物物种中使用时，可能需要调整针头尺寸。</td></tr><tr><td>蔗糖</td><td>Sigma Aldrich</td><td>S0389-500G</td><td></td></tr></tbody></table>

利用口服溶解膜进行药理学与毒理学研究：一种简单且更人道的动物经口灌胃替代方法

Utilizing an Orally Dissolving Strip for Pharmacological and Toxicological Studies: A Simple and Humane Alternative to Oral Gavage for Animals

在将新型治疗药物用于人体试验之前，必须进行短期和长期的临床前（即动物）重复药理学和毒理学测试。在大多数情况下，首选给药途径为口服给药。目前，口服给药主要通过口服灌胃法实现，部分原因是该方法可在动物模型中实现稳定且精确的剂量控制。尽管该方法已较为成熟，但仍存在一些并发症，可能导致动物损耗率较高。为此，本文介绍了一种替代口服灌胃法的新方法，即将目标药物掺入一种具有味道、可口服溶解的薄膜（ODS）中，直接提供给实验动物，药物可迅速被摄取，且对实验对象的干预操作极少。本文证明，采用ODS方法进行临床前口服给药是一种安全、便捷且更符合动物福利的口服灌胃替代方案。

在以下代表性研究中，采用24小时双瓶选择（TBC）范式模拟社交饮酒行为，方法如前所述15。简言之，小鼠可自由选择两瓶溶液，其中一瓶盛有水，另一瓶盛有10%（v/v）乙醇溶液。随后根据动物对10E（10%乙醇/90%水，v/v）的摄入量将其分配至不同的药物处理组，使各组间的平均摄入量相近。
图1展示了通过灌胃载体口服给予伊维菌素（IVM）对偏好性饮酒行为的影响。本项初步研究共设3组：N/A组、安慰剂组和IVM组，分别代表无灌胃、玉米油（载体）灌胃和伊维菌素（10 mg/kg，溶于玉米油）灌胃。小鼠接受为期2周的治疗，每周连续给药5天，共10次。如下图所示，与安慰剂组相比，IVM在整个实验过程中显著降低了10E的摄入量。与N/A组相比，安慰剂组的乙醇摄入量（约5 g/kg）过低（比未灌胃的N/A组低48%），因此可能无法准确反映或“模拟”社交饮酒行为（~10–15 g/kg）。这表明，与灌胃操作相关的...

以下方案描述了一种使用口服溶解膜（ODS）进行慢性口服给药的新方法，以替代常用的口服灌胃法。我们证明，在临床前研究中，采用ODS方法进行口服给药是一种安全、便捷且更符合动物福利的口服灌胃替代方案。

在将新型治疗手段用于人体试验之前，需进行短期和长期的临床前（即动物）重复药理学和毒理学测试……

本实验的总体目标是利用一种可口服溶解的生物粘附性聚合物，作为一种安全且适用于人体的临床前口服药物递送方法。通过该方法，可将目标药物掺入具有风味的口服溶解条中，用于向实验动物口服给予待测化合物。该技术的主要优势在于，其可用于口服灌胃耐受性较差的情况。为降低后续给药操作过程中小鼠的应激反应，需让小鼠先适应实验的饲养条件及操作手法。对每只小鼠，先用手指捏住其尾部中段，轻轻将动物从笼中提起，立即放入动物天平上的称重舟中，在保持对尾部中段牢固抓握以防止脱套伤的同时，记录动物体重。记录每只动物在适应期连续两天的摄食量，以确定其基础摄食水平。待动物适应环境后，将其转移至后续实验将要进行的房间。实验开始前，对每组两根不锈钢灌胃针进行高压灭菌，并额外准备一根作为备用。接下来，使用市售的单孔四分之一英寸打孔器，从标准矩形试纸条上为每只动物切下直径为 0.5 厘米的口服溶解条（ODS）。在实验当天，如前所示记录动物体重，然后将第一只小鼠放置于金属网格笼盖上。用优势手的拇指、食指和中指轻轻向后拉住尾巴。小鼠会抓住笼盖并向后伸展身体。用非优势手的拇指、食指和中指抓住其颈部背侧的皮肤，以舒适且稳固的方式固定动物，并将动物转为直立位置。注意观察黏膜的颜色。小鼠呈现粉红色表明其被稳妥固定。现在将灌胃针头的球状尖端浸入新配制的4.25%蔗糖溶液中，使溶液作为味觉粘附剂附着在口服递送条（ODS）上。然后用针头球状尖端按压一条ODS，使其粘附在针头尖端，并将条带置于小鼠鼻部和口部附近，让动物自行摄取薄膜。或者，可将药条直接放置于小鼠舌头上，使其自行吞咽。在给药过程中，需在组内中途更换针头，以防止感染传播。此处展示了经灌胃给予伊维菌素后对偏好性饮水行为的影响。如观察所示，与安慰剂组相比，伊维菌素在整个研究过程中显著降低了10%乙醇的摄入量。然而，与对照组相比，安慰剂组的乙醇摄入量过低，因此可能无法准确模拟社交饮酒行为。当使用ODS递送系统进行相同实验时，对照组与安慰剂处理小鼠之间的乙醇摄入量无显著差异，表明ODS安慰剂组可作为有效的对照组，可用于与伊维菌素组进行比较。事实上，通过这些对照实验，伊维菌素显著且持续地减少了动物对10%乙醇的摄入量。观看本视频后，您应能充分了解如何使用口服溶解膜条作为一种安全且人道的口服给药方式。

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利用一种口腔溶解地带的药理毒理研究：一个简单的和人道的替代口服灌胃动物

安全且人道地操作实验啮齿类动物需要掌握基本的抓取与固定方法。本文将介绍安全抓取小鼠和大鼠并有效给予化合物所需的基本原则。...

小鼠和大鼠的手动保定及常用化合物给药途径

本研究评估了一种用于检测可口溶液对实验大鼠强化效应的新方法：口腔内自我给药。为此，在连续比率和递增比率强化程序下，测量了大鼠对不同浓度甜溶液进行口腔内输注的操作式反应（即 按压杠杆）行为。...

一种评估实验大鼠味觉物质强化特性的新方法：操作性经口内自我给药

在开发用于肺部给药的药物时，有必要在动物模型中评估其药代动力学和疗效。本文介绍一种利用市售组件构建一次性气溶胶分散系统的方法，可用于向啮齿类动物递送肺内干粉气溶胶。...

用于小动物肺部药物吹入治疗的可弃式给药器

本实验的总体目标是描述一种可用于小鼠摄食与肥胖模型的药物自我给药方法。...

进食与肥胖小鼠模型中的药物自我给药研究

本文介绍了一种微移液管引导的药物给药方法（MDA），作为口服灌胃的替代方案。该方法可促使实验动物主动摄入药物，显著减少应激与不适。...

使用微移液管引导给药作为啮齿类动物模型中口服灌胃的替代方法

通过灌胃法对啮齿类动物进行口服给药可能引发与固定相关的应激反应。我们探索了大麻素提取物（富含CBD）的口腔黏膜/颊部给药方式，大鼠以每日3...

口腔黏膜作为啮齿类动物大麻产品给药的替代方法

本文描述了：（1）从出生后第6天（DOL 6）起对新生小鼠进行口服灌胃给药；（2）通过Ussing chamber评估出生后第10天至断奶期（出生后第20天）幼鼠结肠上皮屏障功能的离体（ex...

新生小鼠口服灌胃及利用尤斯室功能评估肠道屏障完整性的方法

本研究介绍了一种基于明胶的喂食方法，可实现对成年斑马鱼进行精确、无创且基于体重的口服药物递送。该方案展示了可靠的摄食接受性，并以MK-801的成功递送作为原理验证，产生了预期的行为学效应。...

一种简单且精确的基于投喂的鱼类口服给药方法

本方案描述了一种利用新分离的猪颊部上皮组织黏膜来评估肽类渗透的筛选平台。该方法结合了在Franz扩散池和3D打印插入物中，使用溶液、Hilltop室以及膜剂型，在渗透促进剂存在条件下对GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）进行渗透性研究，并辅以组织学黏膜评估。...

标准化的 离体 用于评估肽类物质跨黏膜转运的猪口腔黏膜模型

本文全面概述了构建口腔癌小鼠模型的技术，以及通过多光子显微镜对标记细胞进行舌内肿瘤侵袭的定量监测方法。该系统可作为评估抗侵袭性化合物分子机制及药物疗效的有用平台。...

多光子成像技术在口腔鳞状细胞癌原位小鼠模型中对肿瘤细胞侵袭的观察

了解口腔溶解膜给药技术，这是一种替代口服灌胃的人道方法。该技术使用生物粘附聚合物制备含药薄膜，在小鼠模型中实现安全有效的临床前药物递送，显著降低动物应激水平并提升动物福利。

利用口服溶解膜进行药理学与毒理学研究：一种简单且更人道的动物经口灌胃替代方法

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