协议的合成邻 -trifluoromethoxylated苯胺类化合物

该方案的总体目标是合成新型邻位三氟甲氧基化苯胺，并发现和开发新药、农用化学品和功能材料。这种方法可以帮助回答外来化学领域的关键问题，例如将三氟甲氧基掺入分子如何影响其物理、化学和生物性质。该技术的主要优点是我们的方法使用易于处理的试剂。

它可修改为克级合成，具有广泛的底物范围和对官能团的高耐受性。为了还原 4-硝基苯甲酸甲酯，将 5.00 克 4-硝基苯甲酸甲酯、159 毫克 5% 碳铑和磁力搅拌棒加入烘箱干燥的 250 毫升双颈圆底烧瓶中。将烧瓶的一个颈部连接到氮气真空歧管，并用隔膜盖住另一个颈部。

执行三个真空再填充循环，用氮气替换烧瓶中的空气，然后使用气密注射器向反应瓶中加入 138 毫升无水四氢呋喃。将反应混合物在 0 摄氏度下冷却并搅拌 15 分钟。接下来，使用密封注射器在 0 摄氏度下向反应混合物中滴加 1.47 毫升一水合肼。

此时，碳上的铑将开始聚集以形成更大的颗粒。使用薄层色谱或 TLC 监测反应。使用己烷和乙酸乙酯的混合物作为元素来开发 TLC。

当 4-硝基苯甲酸甲酯完全消耗后，使用真空过滤通过 60 毫升筛板 Buchner 漏斗中的一小块 Celite 过滤反应混合物。用 20 毫升乙酸乙酯清洗过滤器 3 次。使用旋转蒸发器将滤液真空浓缩，得到粗的 4-羟基氨基苯甲酸甲酯，无需进一步纯化即可直接使用。

为了对 4-羟基氨基苯甲酸甲酯进行乙酰保护，将 2.55 克碳酸氢钠、上一步获得的所有粗 4-羟基氨基苯甲酸甲酯和一个搅拌棒加入烘箱干燥的 500 毫升双颈圆底烧瓶中。用隔膜盖住一个颈部，并将另一个颈部连接到氮气真空歧管。执行 3 次真空再填充循环，用氮气替换培养瓶中的空气。

使用密封注射器向反应瓶中加入 138 毫升无水乙醚。将反应混合物在 0 摄氏度下冷却并搅拌 15 分钟。制备 2.17 毫升乙酰氯和 138 毫升无水二乙醚的溶液。

使用注射泵以每小时 10.0 毫升的速率在 0 摄氏度下将溶液添加到反应混合物中。添加结束时，使用真空过滤，在 16 mL熔块布赫纳漏斗中通过一小块 Celite 过滤反应混合物。用 20 毫升乙酸乙酯洗涤过滤器 3 次后，使用旋转蒸发仪将滤液真空浓缩。

用瞬闪柱色谱纯化粗品，用己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱，得到 5.31 克 4-羟基苯甲酸乙酰氨基甲酸盐，为浅黄色固体。将 2.00 克 4-羟基苯甲酸乙酰胺酯、311 毫克碳酸铯、3.63 克 Togni 试剂 II 和磁力搅拌棒加入手套箱内烘箱干燥的 250 毫升圆底烧瓶中。该反应也可以在手套箱外使用 Schlenk 技术进行，然后将 95.6 毫升干燥和脱气的氯仿加入反应瓶中。

用隔垫盖住培养瓶，并在 23 摄氏度的氮气气氛下在手套箱内或外搅拌反应混合物 16 小时。通过过滤漏斗过滤反应混合物以去除任何固体残留物，然后使用旋转蒸发器将滤液浓缩在真空中。接下来，使用闪蒸柱色谱法纯化粗品，用己烷和二氯甲烷的混合物洗脱，得到 2.51 克 4-三氟甲氧基苯甲酰苯甲酸乙酰酯合成 2.51 克 4-三氟甲氧基苯甲酰苯甲酸酯、磁力搅拌棒和 9.05 毫升无水硝基甲烷，放入 15 毫升压力容器中。

用螺旋盖盖住容器，在安全防护罩后面以 120 摄氏度搅拌反应混合物 20 小时。将反应混合物冷却至室温后，转移至 100 mL 圆底培养瓶中。使用旋转蒸发器将反应混合物浓缩在真空中。

用闪蒸柱色谱法纯化粗品，用己烷和乙酸乙酯的混合物冲出，得到 2.13 克 4-乙酰氨基基 3-三氟甲氧基苯甲酸酯。通过质子碳 13 核磁共振或 NMR 波谱和高分辨率质谱表征所有新化合物。使用氟-19 NMR 波谱表征含有氟原子的化合物。

Togni 试剂 II 介导的芳烃分子间三氟甲氧基化的代表性结果如下所示。该方案是通用的，适用于多种芳香族化合物。该反应可耐受广泛的官能团。

此外，观察到高水平的邻位高于对位选择性，例如，底物、3f、3k 和 3l。在存在两个不相同的邻位的情况下，获得低水平的区域控制，如底物 3d.3e。3k 和 3m。

此外，三氟甲氧基迁移步骤的反应温度取决于芳烃的电子性质。通常，缺电子更多的芳烃需要更高的反应温度。该技术发展后，为化学和生物学领域的研究人员探索三氟甲氧基化芳烃以及新技术分子的发现和开发铺平了道路。