Name: 协议的合成邻 -trifluoromethoxylated苯胺类化合物 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-01-19T15:00:00.000+00:00
Duration: 8 min 43 s
Description: 学习合成邻位三氟甲氧基苯胺类化合物的方法，该方法采用O-三氟甲基化与热诱导分子内迁移反应，操作简便且可放大至克级规模，适用于药物及农用化学品开发。

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我们感谢纽约州立大学石溪分校为本工作提供的慷慨启动资金。我们还感谢TOSOH F-Tech公司为我们提供TMSCF3试剂，用于合成Togni试剂II。

1. 前体的制备：甲基4-(N-羟基乙酰氨基)苯甲酸酯（1a）的合成
<ol>
	<li>对硝基苯甲酸甲酯的还原反应
	<ol>
		<li>将5.00 g对硝基苯甲酸甲酯（27.6 mmol，1.00当量）、159 mg 5% 载铑活性炭（Rh/C，0.300 mol% Rh）及一根磁力搅拌子加入已烘干的250 ml双颈圆底烧瓶中（于150 °C干燥18小时）。 
		注意：试剂可在常温常压下称量，但反应需在氮气氛围下进行。</li>
		<li>将烧瓶的一个瓶口连接至氮气/真空多通管，另一个瓶口用隔垫密封。进行三次抽真空-充气循环（即， 通过抽出烧瓶中的空气并用氮气填充所形成的真空，以将烧瓶中的空气置换为氮气。</li>
		<li>使用密封注射器向反应瓶中加入138 ml无水四氢呋喃（THF，0.200 M）。将反应混合物在0 °C下冷却并搅拌15分钟。</li>
		<li>在0 °C下，使用密封注射器将1.47 ml水合肼（1.52 g，30.4 mmol，1.20当量）逐滴加入反应混合物中。通过薄层色谱（TLC）监测反应进程，展开剂为正己烷:乙酸乙酯（EtOAc）（4:1 v/v，Rf 以0.23的溶剂作为洗脱剂进行薄层色谱展开。</li>
		<li>当对硝基苯甲酸甲酯完全消耗后，将反应混合物通过一层短柱状硅藻土进行过滤（即， Celite，5 g）置于60 ml 砂芯布氏漏斗中，通过减压抽滤。用乙酸乙酯（20 ml × 3次）洗涤滤饼。合并滤液并浓缩 在真空中 使用旋转蒸发仪得到粗产物甲基 4-(N-hydroxyamino)苯甲酸酯，直接使用，无需进一步纯化。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>乙酰基保护甲基-4-(N-羟氨基苯甲酸
	<ol>
		<li>加入2.55 g碳酸氢钠（NaHCO₃）3，30.4 mmol，1.20 当量），所有粗制的甲基 4-(N将上一步得到的 -羟基氨基苯甲酸和搅拌子加入一个已烘干的500 ml双颈圆底烧瓶中。</li>
		<li>用隔垫封住一个瓶口，并将另一个瓶口连接至氮气/真空多通管。进行三次抽真空-充氮气循环，以置换烧瓶中的空气为氮气。</li>
		<li>加入138 ml无水乙醚（Et2使用密封注射器将 O（0.200 M）加入反应瓶中。将反应混合物在 0 °C 下冷却并搅拌 15 分钟。</li>
		<li>将乙酰氯（2.17 ml，2.39 g，30.4 mmol，1.20 当量）溶于无水 Et2O (138 ml, 0.220 M)。使用注射泵以 10.0 ml/hr 的速率在 0 °C 下将该溶液加入反应混合物中。</li>
		<li>加样结束后，将反应混合物通过一层短柱状的硅藻土进行过滤（即， Celite，5 g）置于60 ml 砂芯布氏漏斗中，通过减压抽滤。用乙酸乙酯（20 ml × 3次）洗涤滤饼。合并滤液并浓缩 在真空中 使用旋转蒸发仪。</li>
		<li>通过快速柱色谱法纯化粗产物35 以正己烷:乙酸乙酯（4:1 至 1:1 (v/v)）梯度洗脱（Rf = 0.13，石油醚:乙酸乙酯（4:1，v/v）体系，得到5.31 g甲基4-(N-hydroxyacetamido)苯甲酸酯，为淡黄色固体（25.4 mmol，92% 收率）。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
2. 甲基4-(N-(三氟甲氧基)乙酰氨基)苯甲酸酯（2a）的合成
<ol>
	<li>加入2.00 g的4-(甲基N-羟基乙酰氨基)苯甲酸酯（1a)（9.56 mmol，1.00 当量），311 mg Cs2一氧化碳3 （0.956 mmol，10.0 mol%）、3.63 g Togni试剂II（11.5 mmol，1.20当量）以及一支磁力搅拌子加入氮气氛围手套箱中的一个经烘箱干燥的250 ml圆底烧瓶内。 
	注意：此反应也可在手套箱外使用施伦克技术进行。 
	注意：纯Togni试剂II对撞击和摩擦敏感，应避免明火、火花和研磨。操作时应使用柔软且表面光滑的工具。此外，反应混合物应在安全屏蔽后搅拌。36</li>
	<li>加入95.6 ml干燥且脱气的氯仿（CHCl₃）。3，0.100 M）加入反应瓶中。</li>
	<li>用隔垫密封烧瓶，并在氮气氛围下于23 °C搅拌反应混合物2 在手套箱内或外的环境中放置16小时。</li>
	<li>通过漏斗过滤反应混合物以除去任何固体残渣。将滤液浓缩 真空 使用旋转蒸发仪。</li>
	<li>使用正己烷：二氯甲烷（CH2Cl2)（7.3:0.1（v/v））（Rf = 0.44（CH2Cl2以得到 2.51 g 甲基-4-(N-(三氟甲氧基)乙酰氨基)苯甲酸酯（9.05 mmol，95%产率）. 
	注意：Togni试剂II根据文献方法制备37 并在手套箱冰箱中于 -35 °C 下保存，以长期维持其质量。该反应对氧气敏感。尽管所有试剂均可在室温下于常压环境中称量，但从反应瓶中彻底去除氧气至关重要。干燥并脱气的 CHCl3 由CaH蒸馏制备2 在氮气氛围下进行三次冻抽换气循环操作。</li>
</ol>
3. 甲基-4-乙酰氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸酯的合成 通过 OCF3-迁移（3a）
<ol>
	<li>加入2.51 g 4-甲基N-(三氟甲氧基)乙酰氨基)苯甲酸酯 (9.05 mmol, 1.0 当量)、磁力搅拌子和 9.05 ml 的 MeNO2 将（1.00 M）溶液转移至50 ml高压反应釜中，用螺口盖密封容器。</li>
	<li>在安全挡板后将反应混合物于 120 °C 搅拌 20 小时。 
	注意：不纯的硝基甲烷具有爆炸性，因此反应混合物应在安全屏蔽后搅拌。</li>
	<li>将反应混合物冷却至室温。</li>
	<li>将反应混合物转移至100 ml圆底烧瓶中。</li>
	<li>浓缩反应混合物 在真空中 使用旋转蒸发仪。</li>
	<li>使用己烷:乙酸乙酯（9:1 至 7:3 (v/v)）作为洗脱剂，通过快速柱色谱纯化粗产物（Rf = 0.51 己烷:乙酸乙酯（4:1 (v/v)）以得到 2.13 克 4-乙酰氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯（7.69 毫摩尔，85%）。 
	注意：该反应可在常压空气氛围中进行，无需氮气氛围。也可使用配备水冷凝管的圆底烧瓶作为替代反应装置。</li>
</ol>
4. 新产品的表征
<ol>
	<li>通过1H、13C核磁共振波谱和高分辨质谱对所有新化合物进行表征，并使用19F核磁共振波谱对含氟原子的化合物进行表征34。</li>
</ol>

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</ol>

作者声明不存在竞争性财务利益。

由于目前缺乏一种通用且操作简便的三氟甲氧基化芳烃合成方法，许多含OCF3的芳香族化合物价格极为昂贵。34 我们的策略具有广泛的官能团耐受性，可便捷地获得多种三氟甲氧基化芳烃。这些化合物可作为发现和开发新药、农用化学品及新材料的重要结构单元。
肼被用作铑催化还原硝基芳烃反应中的氢源。其质量是获得高收率还原产物的关键之一。当使用存放数月的肼时，还原收率会下降。为确保实验的可重复性，我们将部分市售大瓶装肼转移至较小的20 ml小瓶中，并从此20 ml小瓶中取用。此外，我们将小瓶储存于冰箱（4 °C）中，以减缓其分解速率。同时，缓慢加入肼对于以良好收率获得纯净的羟胺产物至关重要。
该O-三氟甲基化反应是一种由自由基介导的过程，因此从反应体系中排除氧气至关重要。若使用未脱气的氯仿作为溶剂或在空气氛围下进行反应，会导致产率降低。我们初步的机理研究表明，OCF3迁移过程涉及N-OCF3键的热诱导异裂，生成氮烯离子与三氟甲氧基负离子的紧密...

自1935年首次合成三氟甲基醚以来，三氟甲氧基（OCF3）基团对生命科学和材料科学研究产生了深远影响。2 由于其具有高电负性（χ = 3.7）3 和优异的脂溶性（Πx = 1.04）4 的独特组合，三氟甲氧基基团已在医药、农业和材料工业中得到广泛应用。5-10 然而，将OCF3基团简便地引入有机分子，尤其是芳香族化合物中，仍然是合成化学中的一个重大挑战。
在过去几十年中，为应对这一挑战，研究人员开发了少数几种用于合成三氟甲氧基芳烃的转化方法。5-7,9-11 这些方法包括：(i) 三氯代前体上的氯/氟交换反应；1,12-17 (ii) 氟代甲酸酯的脱氧氟化反应；18 (iii) 氧化氟脱硫反应；19-21 (iv) 醇的亲电性三氟甲基化反应；22-25 (v) 亲核性三氟甲氧基化反应；26-30 (vi) 过渡金属介导的芳基硼酸酯和芳基锡烷的三氟甲氧基化反应；31 以及 (vii) 自由基三氟甲氧基化反应。32,33 然而，这些方法中的许多要么底物适用范围有限，要么需要使用高毒性或热不稳定的试剂。因此，由于缺乏一种通用且操作简便的合成含OCF3化合物的方法，OCF3基团在化学中的潜力尚未得到充分挖掘。
作为我们对三氟甲氧基化反应研究兴趣的一部分，34 我们在此描述一种两步法方案（即， 自由基&#160;O三氟甲基化和热诱导的OCF3-迁移）用于合成甲基4-乙酰氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸酯（3a) 来自甲基 4-(N-羟基乙酰氨基苯甲酸酯（1a）。该策略操作简便，适用于多种化合物的合成 正交三氟甲氧基苯胺衍生物

<table><tbody><tr><td>5% 载碳铑</td><td>Aspira Scientific</td><td>300835</td><td>5% 质量分数，干基负载</td></tr><tr><td>水合肼</td><td>Sigma-Alderich</td><td>13696HMV</td><td>试剂级，98%</td></tr><tr><td>乙酰氯</td><td>Alfa Aesar</td><td>10176887</td><td>98%</td></tr><tr><td>碳酸氢钠</td><td>Fisher Scientific</td><td>134826</td><td>化学纯</td></tr><tr><td>碳酸铯</td><td>Alfa Aesar</td><td>12887</td><td>99.9%，金属基</td></tr><tr><td>Togni 试剂 II</td><td></td><td></td><td>根据文献方法制备（参考文献37）。注意：纯的Togni试剂II对撞击和摩擦敏感，需谨慎操作（参见参考文献36）。</td></tr><tr><td>四氢呋喃</td><td>BDH</td><td>BDH1149-4LG</td><td>用深紫色钠-二苯甲酮酮基化物蒸馏提纯</td></tr><tr><td>乙醚</td><td>Fisher Scientific</td><td>148221</td><td>用深紫色钠-二苯甲酮酮基化物蒸馏提纯</td></tr><tr><td>氯仿</td><td>Fisher Scientific</td><td>141739</td><td>经CaH&lt;sub&gt;2&lt;/sub&gt;干燥后蒸馏</td></tr><tr><td>硝基甲烷</td><td>Alfa Aesar</td><td>J03z053</td><td>经CaSO&lt;sub&gt;4&lt;/sub&gt;干燥后蒸馏</td></tr><tr><td>硅胶</td><td>SILICYCLE</td><td>60514</td><td>40–63 &amp;micro;m（230–400目）</td></tr><tr><td>硅藻土</td><td>EMD</td><td>2012040674</td><td>未经酸洗</td></tr></tbody></table>

邻位-三氟甲氧基苯胺衍生物的合成方案

Protocol for the Synthesis of Ortho-trifluoromethoxylated Aniline Derivatives

带有三氟甲氧基（OCF₃）的分子3) 基团常表现出理想的药理学和生物学特性。然而，芳香族三氟甲氧基化化合物的简便合成在有机合成中仍是一项重大挑战。传统方法通常存在底物适用范围窄，或需使用高毒性、难操作和/或热不稳定的试剂等问题。本文报道一种操作简便的合成方法，用于制备甲基 4-乙酰氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸酯，采用 1-三氟甲基-1,2-苯并碘杂氧杂环戊-3(1H)-酮作为三氟甲氧基化试剂H)-1（Togni试剂II）。将甲基4-(N-羟基乙酰氨基苯甲酸酯（1a）与Togni试剂II在催化量的碳酸铯（Cs₂CO₃）存在下反应2一氧化碳3) 在室温下用氯仿处理得到甲基 4-(N-(三氟甲氧基)乙酰氨基)苯甲酸酯 (2a）。该中间体随后转化为最终产物甲基-4-乙酰氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸酯（3a在硝基甲烷中于 120 °C 反应。该方法具有普适性，可应用于合成多种化合物 正交三氟甲氧基苯胺衍生物可作为合成新药、农用化学品和功能材料的重要构建单元。

甲基-4-(N-羟基乙酰氨基苯甲酸酯（1a) 通过两步法合成，分离产率为92%。即， 使用5% Rh/C作为催化剂，通过肼还原对硝基苯甲酸甲酯，生成对-(4-N羟氨基苯甲酸酯，随后对生成的羟胺进行乙酰保护。 O-三氟甲基化 1a 使用催化量的碳酸铯（Cs₂CO₃）存在下，与Togni试剂II反应2CO3) 在室温下用氯仿处理，得到目标产物 4-(N-(三氟甲氧基)乙酰氨基)苯甲酸酯 (2a) ，分离产率为95%。该化合物在加热条件下发生分子内OCF反应3-中国台湾MeNO中的迁移2 在 120 &#176;C 得到目标产物甲基-4-乙酰氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸酯（3a85% 分离产率
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一种操作简便的合成方法 正交三氟甲氧基化苯胺衍生物 通过 两步序列 O三氟甲基化 N芳基-N羟基乙酰胺，随后通过热诱导分子内OCF反应3-迁移被报道。

含有三氟甲氧基（OCF3）的分子通常表现出理想的药理和生物学特性。然而，此类化合物的简便合成方法……

本实验方案的总体目标是合成新型的邻位三氟甲氧基化苯胺类化合物，以用于新药、农用化学品及功能材料的发现与开发。该方法有助于回答化学生物学领域中的关键问题，例如三氟甲氧基的引入如何影响分子的物理、化学和生物特性。本技术的主要优势在于所采用的试剂易于操作处理。该方法适用于克级合成，具有广泛的底物适用范围和对官能团的高耐受性。在还原4-硝基苯甲酸甲酯时，将5.00克4-硝基苯甲酸甲酯、159毫克5%载碳铑催化剂以及一根磁力搅拌子加入一个已烘干的250毫升双颈圆底烧瓶中。将烧瓶的一个颈口连接至氮气-真空多通管，另一个颈口用隔膜密封。进行三次抽真空-充氮气循环，以将烧瓶中的空气置换为氮气，然后使用密封注射器向反应烧瓶中加入138毫升无水四氢呋喃。在0°C下冷却并搅拌反应混合物15分钟。接着，使用密封注射器在0°C下将1.47毫升水合肼逐滴加入反应混合物中。此时，碳载铑将开始聚集形成较大的颗粒。使用薄层色谱（TLC）监测反应进程。以正己烷和乙酸乙酯的混合液作为展开剂进行薄层色谱分析。当对硝基苯甲酸甲酯完全消耗后，使用真空抽滤装置，通过60毫升布氏漏斗中的短层硅藻土垫过滤反应混合物。用20毫升乙酸乙酯分三次洗涤滤饼。使用旋转蒸发仪在减压条件下浓缩滤液，得到粗产物对羟基氨基苯甲酸甲酯，该产物无需进一步纯化，可直接用于后续反应。为了对甲基4-羟基氨基苯甲酸酯进行乙酰保护，将2.55克碳酸氢钠、上一步骤中得到的全部粗制甲基4-羟基氨基苯甲酸酯以及一个搅拌子加入一个已烘干的500毫升双口圆底烧瓶中。用一个橡胶隔膜封住其中一个瓶口，另一个瓶口连接至氮气-真空多通装置。进行三次抽真空-充氮气循环，以将烧瓶中的空气置换为氮气。使用密封注射器向反应瓶中加入138毫升无水乙醚。将反应混合物在0摄氏度下冷却并搅拌15分钟。配制2.17毫升乙酰氯与138毫升无水乙醚的溶液。在0摄氏度下，使用注射泵以每小时10.0毫升的速率将溶液加入反应混合物中。加样结束后，通过装有Celite短垫的16毫升砂芯布氏漏斗，在减压条件下对反应混合物进行抽滤。用20毫升乙酸乙酯洗涤滤饼三次后，使用旋转蒸发仪在减压下浓缩滤液。使用正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂通过快速柱色谱法纯化粗产物，得到5.31克浅黄色固体状的4-羟基乙酰氨基苯甲酸甲酯。在手套箱内，将2.00克4-羟基乙酰氨基苯甲酸甲酯、311毫克碳酸铯、3.63克Togni试剂II以及一根磁力搅拌子加入一个经烘箱干燥的250毫升圆底烧瓶中。该反应也可在手套箱外采用Schlenk技术进行操作，随后向反应烧瓶中加入95.6毫升经干燥和脱气处理的氯仿。用隔膜盖住烧瓶，并在氮气氛围下于23摄氏度搅拌反应混合物16小时，可在手套箱内或外进行。通过过滤漏斗过滤反应混合物以除去任何固体残渣，随后在减压条件下使用旋转蒸发仪浓缩滤液。接下来，使用正己烷和二氯甲烷混合溶剂作为洗脱剂，通过快速柱层析纯化粗产物，得到2.51克甲基4-三氟甲氧基乙酰氨基苯甲酸酯。为合成最终产物，取2.51克甲基4-三氟甲氧氧基乙酰氨基苯甲酸酯、一个磁力搅拌子以及9.05毫升无水硝基甲烷，加入至一个15毫升的耐压反应釜中。用螺旋盖盖紧容器，将反应混合物在安全屏蔽后于120摄氏度搅拌20小时。待反应混合物冷却至室温后，转移至100毫升圆底烧瓶中。使用旋转蒸发仪在减压下浓缩反应混合物。使用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂通过快速柱色谱法纯化粗产物，得到2.13克甲基4-乙酰氨基-3-三氟甲氧基苯甲酸酯。通过质子-碳-13核磁共振（NMR）波谱法和高分辨质谱法对所有新化合物进行表征。采用氟-19 NMR波谱法对含氟原子的化合物进行表征。此处展示了由Togni试剂II介导的芳烃分子间三氟甲氧基化反应的代表性结果。该方案具有普适性，适用于多种芳香族化合物，且对广泛的官能团具有良好的耐受性。此外，观察到较高的邻位与对位选择性，例如底物 3f、3k 和 3l。当存在两个不相同的邻位时，区域控制性较低，如底物 3d、3e、3k 和 3m 所示。此外，三氟甲氧基迁移步骤的反应温度取决于芳环的电子性质。通常，缺电子性越强的芳环需要越高的反应温度。该技术发展之后，为化学与生物学领域的研究人员探索三氟甲氧基化芳环化合物，以及新功能分子的发现与开发奠定了基础。

protocol-for-synthesis-ortho-trifluoromethoxylated-aniline

Research

科研

JoVE Journal

Chemistry

化学

协议的合成<em&gt;邻</em&gt; -trifluoromethoxylated苯胺类化合物

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学习合成邻位三氟甲氧基苯胺类化合物的方法，该方法采用O-三氟甲基化与热诱导分子内迁移反应，操作简便且可放大至克级规模，适用于药物及农用化学品开发。

邻位-三氟甲氧基苯胺衍生物的合成方案

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