Name: 药品再利用产生假设使用RE:精药品系统 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-12-11T15:00:00.000+00:00
Duration: 5 min 10 s
Description: 了解如何使用RE:fine Drugs网络工具生成和优先排序药物再利用假设。该工具整合基因组和表型组关联研究数据，支持基因、药物或疾病等多种查询类型，帮助研究人员加速药物发现进程。

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本工作部分得到了美国国立卫生研究院（NIH）临床与转化科学奖（CTSA）资助（UL1TR001070）以及美国国家医学图书馆资助号T15LM011270的支持。

1. 从基因、药物或疾病术语启动查询
<ol>
	<li>访问主页以 &#34;RE:fine 药物&#34; 在以下链接进入：http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org。在任意页面的搜索栏中，从以下三类中输入查询词：药物（通用药物名称）、疾病（新适应症）或基因（官方 HGNC 基因符号）。</li>
	<li>筛选搜索栏功能，仅包含 &#34;药物名称&#34;, &#34;新疾病适应症&#34;, &#34;基因符号&#34; 或 &#34;全部&#34; 类别。搜索栏包含查询输入的自动填充功能。</li>
	<li>输入关键词，然后点击 &#34;搜索&#34; 按钮。可通过以下任一列对结果表格进行排序： &#34;药物&#34;, &#34;注册适应症&#34;, &#34;P值&#34;, &#34;P值校正&#34;, &#34;比值比&#34;, &#34;研究&#34;, &#34;新适应症&#34;, &#34;药物银行适应症&#34;, &#34;Medline 摘要数量&#34;, &#34;临床试验注册数量&#34;, &#34;电势&#34;, &#34;SNP&#34;, &#34;基因&#34; 或 &#34;动作&#34;.</li>
	<li>导航至高级搜索选项以启用药物信息功能。点击图标进入 &#34;信息&#34; 针对特定药物的列。查看一个页面，该页面列出所有相应信息，包括关联的 p 值、疾病名称、药物名称、基因详情（NCBI Gene 链接）和药物详情（DrugBank 链接）。</li>
</ol>
2. 高级选项的探索
<ol>
	<li>点击页面右侧的 &#34;advanced&#34; 按钮，系统将提供多个选项以进一步优化检索结果。高级检索选项包括对以下内容的修改：drug、association、disease、potential、gene 和 action。</li>
	<li>通过点击页面右侧的 &#34;Export&#34; 按钮导出结果表格。点击 &#34;Simple&#34; 按钮可收起高级检索窗口。</li>
	<li>在高级选项的 &#34;drug&#34; 标签页下，指定特定的药物适应症或额外的药物名称以筛选结果。</li>
	<li>在 &#34;association&#34; 标签页下，可根据显著性水平 P 值、经 FDR 校正的 P 值、效应量（Odds Ratio）和/或研究类型（GWAS、PheWAS 或两者）来筛选结果。</li>
	<li>在 &#34;disease&#34; 标签页下，指定某种特定疾病描述，用于预测药物的新用途。</li>
	<li>在 &#34;potential&#34; 标签页下，可根据以下任一标准筛选结果：(i) 该药物适应症是否存在于 DrugBank 数据库中，(ii) Medline 摘要中同时出现该药物与该疾病的数量，(iii) ClinicalTrials.gov 数据库中同时出现该药物与该疾病的条目数，以及 (iv) 药物再利用潜力。 
	注：药物再利用潜力（Repurposing Potential）选项描述了发现的新颖性程度：(i) 已知：该关系已存在于 DrugBank 数据库中，(ii) 强支持：在临床试验注册库和 Medline 摘要中均有支持证据，(iii) 可能：在临床试验注册库或 Medline 摘要中至少有一方存在支持证据，(iv) 新颖：在临床试验注册库和 Medline 摘要中均无支持证据。</li>
	<li>在 &#34;gene&#34; 标签页下，输入 SNP 标识符或基因符号，以特定药物靶基因来筛选结果。</li>
	<li>在 &#34;action&#34; 标签页下，指定药物对其靶点的作用类型，包括激动剂、拮抗剂、其他、未知或全部（来源：DrugBank 数据库）。</li>
</ol>

<ol><li>Borisy, A. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Systematic+discovery+of+multicomponent+therapeutics%5BTitle%5D)+AND+%22Proc+Natl+Acad+Sci+U+S+A%22%5BJournal%5D)">Systematic discovery of multicomponent therapeutics.</a> Proc Natl Acad Sci U S A. 100 (13), 7977-7982 (2003).</li>
<li>Zhang, L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((High-throughput+synergy+screening+identifies+microbial+metabolites+as+combination+agents+for+the+treatment+of+fungal+infections%5BTitle%5D)+AND+%22Proc+Natl+Acad+Sci+U+S+A%22%5BJournal%5D)">High-throughput synergy screening identifies microbial metabolites as combination agents for the treatment of fungal infections.</a> Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (11), 4606-4611 (2007).</li>
<li>Adams, C. P., Brantner, V. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Estimating+the+cost+of+new+drug+development%3A+is+it+really+802+million+dollars%3F%5BTitle%5D)+AND+%22Health+Aff+%28Millwood%29%22%5BJournal%5D)">Estimating the cost of new drug development: is it really 802 million dollars?</a> Health Aff (Millwood). 25 (2), 420-428 (2006).</li>
<li>Bunnage, M. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Getting+pharmaceutical+R%26D+back+on+target%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Chem+Biol%22%5BJournal%5D)">Getting pharmaceutical R&D back on target.</a> Nat Chem Biol. 7 (6), 335-339 (2011).</li>
<li>Ashburn, T. T., Thor, K. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Drug+repositioning%3A+identifying+and+developing+new+uses+for+existing+drugs%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Rev+Drug+Discov%22%5BJournal%5D)">Drug repositioning: identifying and developing new uses for existing drugs.</a> Nat Rev Drug Discov. 3 (8), 673-683 (2004).</li>
<li>Hurle, M. R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Computational+drug+repositioning%3A+from+data+to+therapeutics%5BTitle%5D)+AND+%22Clin+Pharmacol+Ther%22%5BJournal%5D)">Computational drug repositioning: from data to therapeutics.</a> Clin Pharmacol Ther. 93 (4), 335-341 (2013).</li>
<li>Jin, G., Wong, S. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Toward+better+drug+repositioning%3A+prioritizing+and+integrating+existing+methods+into+efficient+pipelines%5BTitle%5D)+AND+%22Drug+Discov+Today%22%5BJournal%5D)">Toward better drug repositioning: prioritizing and integrating existing methods into efficient pipelines.</a> Drug Discov Today. 19 (5), 637-644 (2014).</li>
<li>Moosavinasab, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((34%3BRE%3Afine+Drugs%26%2334%3B%3A+An+Interactive+Dashboard+to+Access+Drug+Repurposing+Opportunities%5BTitle%5D)+AND+%22Database+%28Oxford%29%22%5BJournal%5D)">34;RE:fine Drugs&#34;: An Interactive Dashboard to Access Drug Repurposing Opportunities.</a> Database (Oxford). , (2016).</li>
<li>Zhang, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Use+of+genome-wide+association+studies+for+cancer+research+and+drug+repositioning%5BTitle%5D)+AND+%22PLoS+One%22%5BJournal%5D)">Use of genome-wide association studies for cancer research and drug repositioning.</a> PLoS One. 10 (3), e0116477(2015).</li>
<li>Rastegar-Mojarad, M., Ye, Z., Kolesar, J. M., Hebbring, S. J., Lin, S. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Opportunities+for+drug+repositioning+from+phenome-wide+association+studies%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Biotechnol%22%5BJournal%5D)">Opportunities for drug repositioning from phenome-wide association studies.</a> Nat Biotechnol. 33 (4), 342-345 (2015).</li>
<li>Li, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+survey+of+current+trends+in+computational+drug+repositioning%5BTitle%5D)+AND+%22Brief+Bioinform%22%5BJournal%5D)">A survey of current trends in computational drug repositioning.</a> Brief Bioinform. 17 (1), 2-12 (2016).</li>
<li>Denny, J. C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Systematic+comparison+of+phenome-wide+association+study+of+electronic+medical+record+data+and+genome-wide+association+study+data%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Biotechnol%22%5BJournal%5D)">Systematic comparison of phenome-wide association study of electronic medical record data and genome-wide association study data.</a> Nat Biotechnol. 31 (12), 1102-1110 (2013).</li>
<li>Wang, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Mining+drug-disease+relationships+as+a+complement+to+medical+genetics-based+drug+repositioning%3A+Where+a+recommendation+system+meets+genome-wide+association+studies%5BTitle%5D)+AND+%22Clin+Pharmacol+Ther%22%5BJournal%5D)">Mining drug-disease relationships as a complement to medical genetics-based drug repositioning: Where a recommendation system meets genome-wide association studies.</a> Clin Pharmacol Ther. 97 (5), 451-454 (2015).</li>
<li>Sanseau, P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Use+of+genome-wide+association+studies+for+drug+repositioning%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Biotechnol%22%5BJournal%5D)">Use of genome-wide association studies for drug repositioning.</a> Nat Biotechnol. 30 (4), 317-320 (2012).</li>
<li>Xu, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Validating+drug+repurposing+signals+using+electronic+health+records%3A+a+case+study+of+metformin+associated+with+reduced+cancer+mortality%5BTitle%5D)+AND+%22J+Am+Med+Inform+Assoc%22%5BJournal%5D)">Validating drug repurposing signals using electronic health records: a case study of metformin associated with reduced cancer mortality.</a> J Am Med Inform Assoc. 22 (1), 179-191 (2015).</li>
</ol>

作者声明不存在任何竞争性经济利益。

本文所述的 RE:fine Drugs 交互式仪表板协议可根据用户的偏好以多种方式进行修改。该方法通过整合全基因组关联研究（GWAS）和表型组-wide 关联研究（PheWAS）数据，提出了一种全新的药物再利用假设生成范式。具体而言，该系统可访问共计 52,966 个 PheWAS 关联结果和 7,945 个 GWAS 关联结果，并提供高级筛选选项，可根据研究类型、效应大小和/或显著性水平对结果进行过滤。与现有的计算型药物再利用工具相比，该方法的另一优势在于支持从药物、基因或疾病等多个角度进行查询。
该方法存在若干局限性。目前，PheWAS 数据主要局限于来自电子病历与基因组学（eMERGE）网络中五个机构的成年患者群体，其平均年龄为 69.5 岁12。此外，“再利用潜力”功能将检索词在 Medline 摘要中的共现情况作为其标准之一。众所周知，基于共现的文本挖掘方法在句法结构和文献偏倚方面存在局限性。因此，我们建议将此功能作为探索特定药物再利用假设潜在新颖性或支持证据的起点，并建议进一步查阅生物医学文献以及临床试验数据库。
未来研究方向（本文未涉及）包括将该数据库扩展至更多可获得的全基因组关联研究（GWAS）和表型组关联研究（PheWAS）数据来源。此前已有研究发表，致力于将大规模GWAS研究结果系统性地转化为药物再利用假说9,13-14。在今后的研究中，比较这些不同的工作流程以预测基于GWAS数据的候选药物可能具有重要意义。此外，已有多种其他计算方法可基于不同数据来源生成药物再利用假说，包括基因组学、转录组学、化学结构、药物副作用谱，如先前综述所述6,11。未来的方法学进展还可包括实现药物组合预测的自动化，并提供药物毒性信息，以指导候选药物的后续研究。
此外，可利用电子健康记录在开展临床试验之前进一步验证 RE:fine Drugs 生成的假设15。最后，未来还需开展研究，将该系统与其他基于靶点的药物再利用方法进行比较。

传统的药物发现方法相关流程成本高昂且效率低下，包括高通量药物和先导化合物筛选，这些因素导致将科研成果转化为患者可用疗法的过程出现延迟1,2。将一种新药从实验室推向临床平均需要耗资10亿美元，并耗时15至20年3。此外，52%的药物在I期临床试验阶段失败，仅有25%进入II期的化合物能够推进到完整的III期临床研究4。药物再利用（药物重定位）的目标是重新启用研发失败的药物和/或为已获批药物寻找新的适应症，从而更快地为患者提供新疗法，并提高研发成功率。药物再利用可将药物应用于患者的周期缩短至3至12年5。药物再利用的重要医学应用包括：预后差且生存率低的疾病、耐药性疾病、研究资金不足的疾病领域，以及贫困和医疗资源匮乏的患者群体。
计算药物重定位被定义为设计和验证自动化工作流程的过程，这些流程能够为药物候选物提出新的适应症假设6。现有的计算药物重定位方法可分为基于靶点、基于知识、基于特征、基于网络以及基于靶向机制的方法，并可从基因、疾病或药物的角度进行组织。此外，计算方法还可进一步加速对重定位药物候选物的概念验证实验和小规模临床研究7。我们此前报道过&#34;RE:fine Drugs&#34;，这是一个免费开放的、基于网络的交互式工具，用于基于药物-基因-疾病关系传递性理论生成药物重定位假设8。该方法的总体目标是系统整合多种类型的药物、遗传和临床数据，使来自临床、工业界和监管机构等不同领域的用户均能开展药物重定位。该系统的基础方法此前已有报道，涉及全基因组关联研究（GWAS）和表型组关联研究（PheWAS）数据在药物重定位研究中的应用9,10。此类数据的创新性组合使我们的网络工具区别于其他基于靶点的方法6,11。
RE:fine Drugs 系统目前包含 60,911 个药物重定位假说，涵盖 916 种药物、567 个基因和 1,770 种疾病。该网络工具为研究人员提供了一个用户友好的界面，可交互式地搜索药物重定位假说，并根据多种标准对其进行优先排序。例如，用户可根据生物医学文献和临床试验数据库中的支持证据、显著的 p 值、关联比值比或特定适应症来筛选药物重定位假说。使用该系统的唯一要求是接入互联网。

<table><tbody><tr><td>访问主页以获取 &amp;ldquo;RE:fine 药物&amp;rdquo; 在以下链接中：http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org&amp;nbsp;</td><td>n/a</td><td>n/a</td><td>该系统唯一的运行要求是接入互联网</td></tr></tbody></table>

使用“re:fine drugs”系统生成药物再利用假说

Drug Repurposing Hypothesis Generation Using the "RE:fine Drugs" System

药物再利用的前景在于，可将现有药物用于新的疾病适应症，从而降低高昂的成本并缩短审批时间。用于药物再利用的计算方法旨在实现更安全、更经济且更快速的药物发现解决方案。为此，我们开发了一种新方法，该方法整合了大规模全基因组关联研究（GWAS）和表型组关联研究（PheWAS）中的遗传学与临床表型数据，并结合详细的药物信息，基于传递性的“药物-基因-疾病”三元组概念进行分析。我们创建了“RE:fine Drugs”——一个免费开放、可交互的仪表盘工具，可自动执行基于基因、疾病和药物的搜索，以识别潜在的药物再利用候选物。该基于网页的工具提供用户友好的界面，包含一系列高级搜索和导出选项。结果可通过多种方式排序，包括但不限于：生物医学文献支持度、GWAS和/或PheWAS关联的强度与统计显著性、疾病适应症以及药物的分子作用靶点。本文提供一份操作规程，用以展示“RE:fine Drugs”系统中的各项功能，并通过一个案例研究探讨其不同的高级选项。

本示例中，输入基因“IL2RB”作为基于基因的查询项，系统通过自动填充功能自动识别该查询（图 1）。结果显示了针对 IL2RB 基因的十二个药物重定位假说（图 2）。通过“信息（Info）”列可查看特定药物重定位假说的详细信息页面，本例中为“daclizumab”（图 3）。在“药物”标签页中，结果已筛选为所有与“daclizumab”药物相关的条目（图 4）。图 5 仅显示那些在 DrugBank 数据库中标注有“移植（transplant）”疾病适应症的药物。在“关联”标签页中，用户可根据统计显著性（P 值）和遗传效应大小（比值比，odds ratio）对 SNP-表型关系进行筛选；比值比定义为携带特定基因型（SNP 等位基因）个体患病几率与不携带该 SNP 等位基因个体患病几率的比值。图 6 展示了在“关联”标签页下，P 值范围为 0.000001 至 0.05 的筛选结果。图 7 显示基于本研究中新发现的适应症，针对“哮喘（asthma）”的特定药物重定位假说。图 8 展示在“潜在”标签页下，按至少包含 5 篇 Medline 文摘（其中药物与疾病术语共现）的最低数量进行筛选的结果。本示例中，在“基因”标签页下的所有药物结果均靶向“IL2RB”基因，与原始查询术语一致（图 9）。最后，图 10 显示在“作用机制（action）”标签页下筛选的结果，返回所有对 IL2RB 基因起激动剂作用的药物。
<img alt="药物-基因-疾病关系；示意图显示再利用潜力；交互式仪表板。" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig1.jpg" data-altupdatedat="1788235205000" data-alt="图 1"> 
图 1： RE:fine Drugs 交互式仪表板主页。 用户可通过输入药物名称、新适应症疾病或基因符号来启动查询。同时提供 GWAS 和 PheWAS 参考文献的链接，以介绍生成药物再利用假设的方法学。<a href="http://cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig1large.jpg" target="_blank">请点击此处查看此图的放大版本。</a>
<img alt="药物重定位仪表板；基因-疾病数据表；搜索 IL2RB、哮喘、类风湿性关节炎。" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig2.jpg" data-altupdatedat="1788235205000" data-alt="图 2"> 
图 2： 查询输入的自动填充功能。 例如，基因查询词“IL2RB”被自动识别为一个基因术语。 <a href="http://cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig2large.jpg" target="_blank">请点击此处查看此图的放大版本。</a>
<img alt="药物重定位仪表板；全基因组关联研究；IL2rb 基因；SNP rs2284033；哮喘适应症。" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig3.jpg" data-altupdatedat="1788235205000" data-alt="图3"> 
图3： 基于基因查询（例如，IL2RB）生成的药物重定位结果表格。 针对 IL2RB 基因共生成了12个药物重定位假说。 <a href="http://cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig3large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="用于识别药物-疾病关系的药物再利用仪表板界面；包含数据表。" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig4.jpg" data-altupdatedat="1788235205000" data-alt="图 4"> 
图 4：从结果页面查看单个药物的信息页面。 点击“信息”列中的图标，可查看药物达利珠单抗（daclizumab）的详细信息。<a href="http://cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig4large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="药物重定位仪表板；GWAS 数据；药物-基因-疾病；交互式搜索筛选器；表格结果。" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig5.jpg" data-altupdatedat="1788235205000" data-alt="图 5"> 
图 5： 药物标签下的高级搜索选项，用于按特定药物进行筛选。 本示例中显示了药物达利珠单抗的三条结果。 <a href="http://cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig5large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="用于药物重定位的交互式仪表盘；显示P值、比值比；数据搜索筛选器。" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig6.jpg" data-altupdatedat="1788235205000" data-alt="图6"> 
图6： 药物标签下的高级搜索选项，可根据DrugBank数据库中的特定疾病适应症进行筛选。 显示所有已知适应症为“移植”的药物。 <a href="http://cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig6large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="用于药物重定位的交互式仪表盘；包含P值、适应症和基因符号的数据表。" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig7.jpg" data-altupdatedat="1788235205000" data-alt="图7"> 
图7：在关联标签页下的高级搜索选项，用于按显著性水平进行筛选。 此处显示了八个结果，其关联显著性水平的P值范围介于0.000001至0.05之间。 <a href="http://cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig7large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="用于药物再利用机会的交互式仪表盘；与潜在临床试验关联的数据分析。" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig8.jpg" data-altupdatedat="1788235205000" data-alt="图8"> 
图8： 在疾病标签下的高级搜索选项，用于筛选本研究中提取的特定疾病适应症。 在此示例中，显示了哮喘作为新用途疾病适应症的四个结果。 <a href="http://cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig8large.jpg" target="_blank">请点击此处查看此图的放大版本。</a>
<img alt="药物重定位仪表盘、交互式表格、基因-疾病关联、GWAS 研究结果、新型药物。" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig9.jpg" data-altupdatedat="1788235205000" data-alt="图 9"> 
图 9： 在“潜在”选项卡下的高级搜索选项，用于筛选 Medline 摘要中药物与疾病术语共现的结果。 在本示例中，显示了四个结果，每个结果均至少有 5 篇 Medline 摘要支持药物与疾病术语的共现。 <a href="http://cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig9large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="药物重定位的交互式仪表盘。图表显示药物、适应症、研究和新用途。" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig10.jpg" data-altupdatedat="1788235205000" data-alt="图10"> 
图10： 基因标签页下的高级搜索选项，可按特定基因符号进行筛选，此处所有结果均对应于原始查询中使用的IL2RB基因。 在本示例中，基因标签页下的所有药物结果均针对“IL2RB”基因，与原始查询术语一致。作用机制标签页下的高级搜索选项可用于仅筛选激动剂类药物。在此示例中，共返回六条作用于IL2RB基因的激动剂类药物结果。 <a href="http://cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig10large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>

本文介绍了一种使用基于网络的药物重定位假设生成工具“RE:fine Drugs”的实验方案。该方案可根据用户的需要，在查询类型（基因、药物或疾病）和/或可用的高级选项范围层面进行个性化修改。

使用“RE:fine Drugs”系统生成药物再利用假说

老药新用的前景在于，可将现有药物用于新的疾病适应症，从而降低高昂的研发成本并缩短审批时间。

该软件工具的总体目标是基于全基因组关联研究数据和表型组关联研究数据，生成并优先排序药物再利用假设。该方法有助于回答药物发现领域中的问题，例如在使用疾病适应症时，哪些现有药物可以被重新利用，以及哪些候选药物在文献中具有更充分的支持证据。该技术的主要优势在于提供了多种切入点，以便从特定疾病、基因或药物的角度探索药物再利用的潜力。访问 RE:fine Drugs 的主页。首先在搜索栏中输入查询词。该查询词可以是药物的通用名、新的疾病适应症或一个基因名称。通过筛选搜索栏功能，仅包含药物名称、新疾病适应症、基因符号或所有类别。搜索栏包含查询输入的自动填充功能。输入关键词后，点击“搜索”按钮。可通过第一行列出的多种选项保存结果表格。请导航至高级搜索选项以启用药物信息功能。点击特定药物所在行“信息”列中的图标。查看一个列出关联性 P 值、疾病名称、药物名称、基因详情和药物详情的页面。点击页面右侧的“高级”按钮，可从多个选项中进一步筛选所提供的结果。高级搜索选项包括对药物、关联性、疾病、潜在性、基因和作用方式的修改。通过点击页面右侧的“导出”按钮来导出结果表格。点击“简易”按钮以展开高级搜索窗口。在高级选项的药物标签下，指定特定的药物适应症或额外的药物名称以筛选结果。点击“关联”标签，可根据显著性水平 P 值、经错误发现率校正的 P 值、效应量和/或研究类型筛选结果。在“疾病”标签下，指定预测新用途的特定疾病描述。在“潜在性”标签中，根据药物适应症是否包含在 DrugBank 数据库中、Medline 文献摘要中药物与疾病共同出现的次数、ClinicalTrials.gov 上的相关临床试验数量等条件筛选结果。gov 数据库中具有此共现关系的条目，以及药物的再利用潜力。在基因标签页中，输入单核苷酸多态性标识符或基因符号，以按特定药物靶基因筛选结果。点击作用标签页，并指定药物对靶点的作用类型，包括激动剂、拮抗剂、其他、未知或全部。在此示例中，输入了基于基因的查询 IL2RB，返回了针对 IL2RB 基因的 12 个药物重定位假说。特定药物重定位假说的详细信息页面可通过“信息”列获取。此处仅显示那些已知对移植相关疾病术语具有适应症的药物。关联标签页允许用户根据统计显著性和遗传效应大小来筛选SNP与表型之间的关系。遗传效应大小定义为具有特定基因型的个体患病几率与不携带该SNP等位基因的个体患病几率之比。在“潜在”标签页下的结果可通过PubMed摘要数量进行筛选，要求包含药物和疾病术语共现的摘要至少达到五篇。在此示例中，基因标签页下的所有药物结果均靶向与原始查询术语相对应的 IL2RB 基因。最后，在作用机制标签页中筛选为激动剂的结果，将返回所有作用于 IL2RB 基因的激动剂类药物。观看本视频后，您应能够充分了解如何使用 RE:fine Drugs 工具生成并优先排序药物重定位假设。

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药品再利用产生假设使用“RE：精药品”系统

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通过REPLACE方法开发蛋白-蛋白相互作用抑制剂：应用于设计与开发非ATP竞争性CDK抑制剂

靶向治疗药物耐药现象普遍存在，因此在临床出现耐药前后识别其潜在机制，对于指导替代性的临床管理策略至关重要。本文介绍了一种联合建立耐药细胞系的实验方案 体外...

实施 体外 药物耐药性检测：充分挖掘揭示临床相关耐药机制的潜力

本文所述方案介绍了一个用于发现治疗肝病小分子的平台。逐步详细描述了如何在96孔板中将诱导多能干细胞（iPSCs）分化为具有肝细胞特征的细胞，并利用这些细胞筛选具有潜在治疗活性的小分子。...

利用人诱导多能干细胞来源的肝细胞样细胞进行药物发现

本研究旨在提出一种用于鉴定药物-肽相互作用的策略。该策略基于石英晶体微天平（QCM）生物传感器进行识别药物的短肽的生物筛选，随后通过生物信息学分析，对获得的药物识别信息及蛋白质上药物结合位点的注释进行定量评估。...

基于生物传感器的高通量生物筛选与生物信息学分析策略用于药物-蛋白质相互作用的全局验证

监测目标蛋白熔解温度的变化即热移位分析（thermal shift assay, TSA）是一种用于筛选包含数百种化合物的片段库的高效方法。本文介绍了一种采用机器人辅助纳米微分扫描荧光法（nano-DSF）的TSA实验方案，通过监测内在色氨酸荧光和光背向散射进行片段筛选。...

基于片段的先导化合物发现中用于筛选的纳米差示扫描荧光法

本研究介绍了一种运行Pathway2Targets算法的实验方案，该算法是一个R语言脚本，可根据批量RNA测序实验中病例组与对照组样本间细胞内信号通路谱的比较结果，预测并筛选潜在的治疗靶点。...

利用人类差异表达基因列表进行下游通路富集分析与靶点优先排序

本文建立了一种利用脑肿瘤手术标本进行药物疗效检测的方法，称为“肿瘤外植法”。通过该方法，我们可在不破坏实体瘤微环境的前提下评估药物疗效。为验证该方法的可靠性，我们展示了使用当前一线化疗药物替莫唑胺处理胶质瘤标本所获得的代表性数据。...

利用手术标本肿瘤外植体进行新型抗癌药物研发的方法

基于探头的共聚焦激光内窥显微技术可在膀胱镜检查期间实现对人体泌尿道的实时显微成像，以细胞级分辨率动态观察膀胱癌等病理状态。内窥显微技术可提高标准白光内窥镜检查的诊断准确性，并为术中提供影像引导，从而改善手术切除效果。...

基于探头的尿路共聚焦激光内窥显微技术：操作方法

心血管疾病动物模型动脉病变的ex...

利用光学投影断层成像技术生成并进行小鼠动脉病变的三维定量分析

从唾液中提取DNA可提供易于获取的高分子量DNA，且几乎不发生降解或片段化。本方案优化了唾液的采集、储存及DNA提取参数，所获得的DNA在质量和数量上均能满足对质量要求较高的下游DNA检测应用。...

用于下一代测序的唾液DNA采集与提取

了解如何使用RE:fine Drugs网络工具生成和优先排序药物再利用假设。该工具整合基因组和表型组关联研究数据，支持基因、药物或疾病等多种查询类型，帮助研究人员加速药物发现进程。

使用“RE:fine Drugs”系统生成药物再利用假说

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