Name: 脑缺血中风发作时间估计的磁共振成像协议 (视频) | JoVE Journal
Uploaded: 2017-09-16T13:00:00.000+00:00
Duration: 9 min 59 s
Description: 了解利用定量磁共振成像技术在大鼠脑缺血模型中估计中风发作时间的方法。该方案通过扩散MRI识别急性缺血病灶，并结合T1和T2弛豫时间变化实现半自动化时间估算，为临床前中风研究提供可靠工具。

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BLM 获得了英国工程与自然科学研究委员会（EPSRC）博士生奖学金，并获得了布里斯托大学实验心理学系提供的赴东芬兰大学的旅费资助。MJK 由伊丽莎白·布莱克威尔研究所和惠康信托国际战略支持基金 [ISSF2: 105612/Z/14/Z] 提供资助。KTJ 和 OHJG 由芬兰科学院、东芬兰大学脑科学战略基金以及芬兰生物中心提供资助。本工作得到了邓希尔医学信托基金的支持 [资助编号 R385/1114]。

动物实验遵循欧洲共同体理事会指令86/609/EEC指南，并经芬兰库奥皮奥东芬兰大学动物护理与使用委员会批准。
1. 动物模型
<ol>
	<li>使用面罩通过 N2/O2 气流（70%/30%）对体重为 300 - 400 g 的雄性 Wistar 大鼠进行异氟烷麻醉，麻醉持续整个手术和 MRI 实验过程。在通风橱中诱导麻醉，并将异氟烷浓度维持在 1.5% 至 2.4% 之间。
	<ol>
		<li>在 MRI 过程中，通过置于躯干下方的气动垫监测呼吸频率，以评估麻醉深度。对夹趾反射无反应被视为达到手术麻醉足够深度的标志。使用连接至磁体孔道的异氟烷废气清除装置。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>实施永久性大脑中动脉闭塞（MCAO）以诱导局灶性缺血性脑卒中。采用血管内线栓法进行 MCAO，并按照 Longa et al.22 所述方法进行操作。
	<ol>
		<li>将闭塞用线栓（硅化 PTFE 处理的单丝尼龙丝，直径 0.22 mm）保留在原位，直至 MRI 实验结束。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>使用血气分析仪检测动脉血气和 pH 值。
	<ol>
		<li>在 MRI 过程中，使用置于躯干下方的气动垫监测呼吸频率，并使用直肠温度监测系统测量直肠温度。通过躯干下方的水浴加热垫将核心体温维持在接近 37 °C 的水平。</li>
		<li>MCAO 后立即将大鼠固定于磁体孔道中心的托架上，并使用大鼠头部固定器固定头部。在将大鼠送入磁体孔道前，经腹腔注射 2 mL 生理盐水。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
2. 磁共振成像
<ol>
	<li>使用配备主动去耦线性体积发射线圈和正交接收线圈对的控制台，连接至9.4T/31 cm水平磁体（配有12 cm梯度插入件），采集MRI数据。</li>
	<li>对每只大鼠在MCAO术后最长扫描5小时。在每小时时间点（MCAO术后60、120、180、240分钟），采集12张对应采样（0.5 mm层间距，层厚 = 1 mm，视野 = 2.56 cm × 2.56 cm）的扩散张量迹（2.2.1.）冠状面切片，以及Carr-Purcell-Meiboom-Gill T2 (2.2.2.) 和快速低角度射成像技术1 (2.2.3.).
	<ol>
		<li>获取扩散张量图像的迹av= 1/3 痕量 [D]，沿每个轴向施加三个双极梯度（扩散梯度持续时间 = 5 ms，扩散时间 = 15 ms）以及三个 b 值（0、400 和 1400 s/mm²）2s），其中，Δ = 15 ms，∂ = 5 ms，回波时间（TE）= 36 ms，重复时间（TR）= 4000 ms，采集时间 = 7.36 分钟。</li>
		<li>获取 Carr-Purcell-Meiboom-Gill T2 12次回波的T序列2 定量分析，其中回波间隔 = 10 ms，TR = 2000 ms，采集时间 = 4.20 min。</li>
		<li>获取用于T的快速低角度激发成像（FLASH）1，其中从翻转至首次FLASH序列的时间（T10) 为 7.58 毫秒，以 600 毫秒为增量，每次增加 10 次反转，直至 5407.58 毫秒，TR = 5.5 毫秒，反转脉冲间时间（T放松) = 10 s，采集时间 = 8.20 min。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
3. 图像处理
<ol>
	<li>弛豫度和ADC图的计算：计算qT2，qT1 以及使用布里斯托大学网站提供的Matlab函数[DOI:10.5523/bris.1bjytiabmtwqx2kodgbzkwso0k]生成ADC图，该函数的输入为MRI数据所在位置的文件路径。
	<ol>
		<li>对于 T2 数据，在图像重建之前于k空间应用汉明滤波（或在图像域通过卷积实现，结果等效但计算效率较低）。计算qT2 通过取每个时间序列的对数，并在体素基础上采用线性最小二乘法求解来生成图谱（也可对T进行双指数拟合）2 衰减，但体素层面的F检验表明，图像中某些体素无法用额外参数加以解释。</li>
		<li>对于 T1 数据，在图像重建之前，于k空间应用汉明滤波。执行T1 根据参考文献中所述方法进行拟合 23为了解决由于使用幅值图像导致的符号未知问题，可在拟合过程中排除最低强度点，或对其进行估计，两种方法通常得到相似的结果。</li>
		<li>对于扩散加权数据，通过在图像域中进行卷积应用汉明滤波（由于k空间轨迹为分段式，此方法更为直接）。采用以下方法拟合ADC图：13.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>缺血组织的鉴定
	<ol>
		<li>在对侧 D 上识别缺血组织av 图像（1/D）av) 因为这能为病灶识别提供清晰的对比度。为生成缺血性感兴趣体积（VOI），将缺血组织定义为全脑1/D值中位数以上一个中位绝对偏差的体素。av 分布。为了确定非缺血半球中的同源区域，将缺血侧的感兴趣体积（VOI）沿垂直轴进行镜像反射。手动调整非缺血侧的感兴趣体积（VOI），以避免包含含有脑脊液的体素。</li>
		<li>为了确定 qT 的关系1 和 qT2 随着MCAO后时间的推移，针对每只大鼠及每个时间点，将缺血性和非缺血性VOI加载至qT1 和 qT2 图谱。提取平均弛豫时间，并计算qT下的百分比差异1 和 qT2 半球间差异（ΔT）1 和 ΔT2）使用以下公式： 
		<img alt="用于科学研究中缺血温度分析的热方程 ΔTx，公式表示。" src="/files/ftp_upload/55277/55277eq1.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="方程"> 
		其中 Tx 是所选参数，qT1 或 qT2. <img alt="缺血温度符号，在医学研究公式语境中的 T&lt;sub&gt;x&lt;/sub&gt;" src="/files/ftp_upload/55277/55277eq2.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="方程">指缺血感兴趣区域（VOI）的平均弛豫时间 <img alt="对侧治疗，静态平衡分析符号，示意图，用于教学" src="/files/ftp_upload/55277/55277eq3.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="方程"> 非缺血性感兴趣区域的平均弛豫时间。应使用非缺血性感兴趣区域，使每只大鼠均作为自身的对照。</li>
		<li>使用以下标准来识别 qT 值升高的体素1 和 qT2：缺血感兴趣区（VOI）内弛豫时间超过qT中位弛豫时间的任何体素1 或 qT2 非缺血性感兴趣区域（VOI）内的分布超过半高全宽（HWMH）的一半以上。这些标准意味着弛豫时间必须处于95%th 百分位及以上被归类为“高”。使用非缺血性感兴趣体积（VOI）的中位弛豫时间可使每只大鼠自身作为对照。</li>
		<li>为了描绘扩散减少区域内弛豫时间变化的空间分布，识别并用颜色编码标记qT升高的体素1 或 qT2 以及 qT 值升高的体素1 和 qT2 称为“qT”1 和 qT2 重叠</li>
		<li>根据qT确定病灶大小1 和 qT2，计算参数 f（由 Knight 提出） 等 18) 来自每只大鼠在每个时间点获取的 MRI 数据。f1 和 f2 代表具有高 qT 的体素数量1 或 qT2 （分别）作为缺血性感兴趣区（VOI）大小的百分比。
		<ol>
			<li>使用以下公式计算 f1 和 f2: 
			<img alt="基于不同N值和病灶影响评估的病灶覆盖率fx计算公式" src="/files/ftp_upload/55277/55277eq4.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="方程"> 
			何处 <img alt="静力平衡，ΣFx=0，力矩图，受力分析图，物理平衡分析" src="/files/ftp_upload/55277/55277eq5.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="方程"> 指弛豫时间（qT1 或 qT2), <img alt="静态平衡，N_high 符号，示意图，物理教学概念，力平衡方程" src="/files/ftp_upload/55277/55277eq6.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="方程">指缺血感兴趣区域（VOI）内“高”弛豫时间体素的数量， <img alt="用于教学的物理示意图中的静力平衡方程 ΣFx=0 MA=0。" src="/files/ftp_upload/55277/55277eq7.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="方程"> 是缺血感兴趣区域（VOI）中“低”弛豫时间体素的数量，且 <img alt='静态平衡概念示意图中的“N\text{Lesion}”符号，研究背景关键词' src="/files/ftp_upload/55277/55277eq8.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="方程">，缺血感兴趣区域（VOI）内体素的总数。用于识别 qT 升高体素的标准1 和 qT2 在第 3.2.3 节中进行了说明。“低”体素是指弛豫时间小于中位数 qT 的体素1 或 qT2 非缺血性感兴趣区域（VOI）的半高全宽（HWHM）值。减去 <img alt="用于教学的物理示意图中的静力平衡方程 ΣFx=0 MA=0" src="/files/ftp_upload/55277/55277eq7.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="方程"> 可反映由缺血或其他病理状况引起的弛豫时间缩短 17. </li>
			<li>确定“qT”的程度1 和 qT2 通过计算重叠的升高 qT 体积来评估重叠程度1 和 qT2 作为全脑体积的百分比，此处简称为“V”重叠。使用以下公式： 
			<img alt="V&lt;sup&gt;Overlap&lt;/sup&gt; = 100×(N&lt;sub&gt;Overlap&lt;/sub&gt;/N&lt;sub&gt;Wholebrain&lt;/sub&gt;)；公式，重叠体积计算。" src="/files/ftp_upload/55277/55277eq9.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="方程"> 
			其中， <img alt="物理学方程中表示静态平衡的NOverlap符号。" src="/files/ftp_upload/55277/55277eq10.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="方程"> 指缺血性感兴趣体积（VOI）内同时具有“高”qT值的体素数量1 和“高”qT2 和 <img alt="静力平衡方程，\( N_{\text{Wholebrain}} \)；教学符号。" src="/files/ftp_upload/55277/55277eq11.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="方程"> 表示大鼠全脑中体素的总数。通过在 qT 上手动围绕全脑创建感兴趣体积（VOI），确定大鼠脑中体素的数量。2 弛豫度图谱</li>
		</ol>
		</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
4. 使用氯化三苯基四氮唑（TTC）验证缺血性病灶
<ol>
	<li>断头后立即小心地从颅骨中取出大鼠脑组织，并在大鼠断头后10分钟内完成此操作。</li>
	<li>将脑组织置于冷藏的0.01 M磷酸盐缓冲盐水（PBS）中保存，然后使用大鼠脑切片矩阵将脑组织切成连续的1 mm厚冠状切片。</li>
	<li>切片后，按照24的建议，将每片脑组织置于含有TTC的20 mL PBS中，在37 °C避光孵育30分钟。虽然1%的TTC浓度可以接受，但使用0.5%浓度可获得更佳的对比度。
	<ol>
		<li>用铝箔覆盖切片容器以保持避光环境。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>孵育结束后，用移液器移除TTC溶液，并用PBS更换三次以清洗切片。</li>
	<li>立即使用标准光学显微镜和数码相机对切片进行拍照。</li>
</ol>
5. 统计分析
<ol>
	<li>使用 Matlab 和统计软件进行统计分析。</li>
	<li>确定 MR 参数与时间的关系
	<ol>
		<li>对合并的大鼠数据进行 Pearson 相关性分析，以确定 ΔT1、ΔT2, f1、f2 和VOverlap 与 MCAO 后时间的关系。</li>
		<li>对于显示显著线性关系的参数（p &lt;0.05），进行线性最小二乘回归分析，以确定是否可通过量化感兴趣参数来预测卒中发作时间。使用均方根误差（RMSE）评估发作时间估计的准确性。</li>
	</ol>
	</li>
	<li>病灶大小的量化
	<ol>
		<li>为根据不同的定量 MRI 参数比较病灶大小，对缺血 VOI 中的平均体素数以及高 qT1 和 qT2 的平均体素数进行单因素重复测量方差分析（ANOVA）及 Fisher 最小显著性差异事后检验。当 p &lt;0.05 时认为差异具有显著性。若 Mauchly 球形检验显示不满足球形假设，则根据 Greenhouse-Geisser 估计值校正自由度和显著性值。</li>
	</ol>
	</li>
</ol>

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<li>Kettunen, M. I., Gröhn, O. H. J., Silvennoinen, M. J., Penttonen, M., Kauppinen, R. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Quantitative+assessment+of+the+balance+between+oxygen+delivery+and+consumption+in+the+rat+brain+after+transient+ischemia+with+T2-BOLD+magnetic+resonance+imaging%5BTitle%5D)+AND+%22J+Ceber+Blood+Flow+Metab%22%5BJournal%5D)">Quantitative assessment of the balance between oxygen delivery and consumption in the rat brain after transient ischemia with T2-BOLD magnetic resonance imaging.</a> J Ceber Blood Flow Metab. 22 (3), 262-270 (2002).</li>
</ol>

作者无任何利益冲突需要披露。

目前用于估计大鼠卒中发作时间的方案采用定量扩散和弛豫时间MRI数据，而非相应加权MR对比图像的信号强度19。最近的研究表明，图像强度在估计卒中发作时间方面表现较差14,25。在“扩散阳性”卒中病灶中，我们的MRI方案利用qT1和qT2 MRI数据可将卒中发作时间估计的准确度控制在约半小时以内。总体趋势显示，qT2数据的表现优于qT1数据。通过升高qT1与qT2区域的重叠体积（Voverlap）可获得最佳的发作时间判定准确性。
图像在 图1 表明，尽管表观扩散系数降低较为均匀，但存在异常qT的区域1 和 qT2 在缺血病灶内呈异质性分布。该发现与既往观察结果一致，可能源于这些定量磁共振成像参数对缺血所致病理生理变化的不同敏感性。 6这表明定量磁共振成像参数可能反映组织状态，并支持弥散加权成像高估缺血性损伤的观点 26事实上，近期的临床前证据表明，在弥散成像定义的病灶内，缺血性损伤具有异质性 27因此，扩散、qT 的组合1 和 qT2 可能提供有关卒中发病时间和组织状态的信息，这两点在临床上对于发病时间未知患者的治疗决策具有重要价值。
Voverlap 和 f2 对卒中发病时间的估计最为准确。量化弛豫时间的优势在于，与信号强度不同，弛豫时间不受磁场不均匀性和质子密度等技术因素引起的固有变异的影响6，包括缺血病灶内预期的磁场变化18。qT1 和 f1 在发病时间估计中的不确定性降低，可能归因于 qT1 对缺血的上述双相响应，这导致了 qT1 随时间变化的斜率较为平缓8,15,16。所示 MRI 数据（图 2）与先前研究结果一致13,14，即缺血脑区与对侧非缺血脑区之间弛豫时间差异的时间进程可由线性函数充分描述。然而，必须指出的是，缺血所引起的潜在血流动力学变化并非线性1,18。
当前用于卒中时间评估的MRI方案&#160;采用 Longa 等人的方法建立永久性缺血大鼠模型进行演示 22根据我们的经验，Longa等人的手术方法在10-20%的大鼠中无法成功诱导大脑中动脉闭塞（MCAO），然而由于采用表观扩散系数（ADC）来验证缺血的存在，实验可提前终止。MCAO诱导失败通常源于栓塞线不理想。另一个导致实验失败的因素是，MCAO是一种较为剧烈的手术操作，在长时间的磁共振成像（MRI）扫描过程中可能导致高达20%的大鼠死亡。
卒中发作时间方案仅适用于永久性缺血。在大鼠局灶性缺血伴再灌注的情况下，随着Dav&#160;的恢复，Dav与qT1或qT2之间的关系将发生解离，但qT1和qT2&#160;是否解离则取决于再灌注前缺血的持续时间8,28。此外，由于个体间在影响微循环的因素（如年龄和合并症（例如，糖尿病、高血压、心脏病））方面存在差异，卒中患者缺血性损伤的演变过程可能更具变异性。这些因素不可避免地会影响人类卒中中f1、f2和Voverlap的时间依赖性，因此需要在临床环境中进行研究。
综上所述，定量磁共振成像（qMRI）参数可提供卒中发病时间的估计值。其中，Voverlap 和 f2 提供的估计最为准确，并且可能对组织状态具有提示意义。因此，对于发病时间未知的患者，qMRI 在辅助临床治疗决策方面可能具有重要价值。需要注意的是，大鼠脑组织中灰质与白质的比例远高于人类，且这两类脑组织中的流体动力学特性可能存在差异18。尽管如此，仍有必要进一步研究 f2、Voverlap 和 qT2 在急性期卒中患者中的时间依赖性变化。

由于脑组织高度依赖氧化磷酸化来合成ATP，且能量储备有限，因此对缺血特别敏感。缺血会导致细胞内和细胞外空间发生细微的、随时间变化的离子改变，进而引起脑内水分池的重新分布、兴奋性毒性神经递质的释放，最终触发破坏性过程1。在局灶性缺血中，如果未能在一定时间窗内恢复血流，组织损伤将从初始核心区域向外扩展2。目前，卒中发病时间是临床决定缺血性卒中药物治疗（包括使用溶栓药物实现再通）的关键标准之一3。因此，许多患者由于发病时间不明确而自动被排除在溶栓治疗之外，常见原因包括卒中发生在睡眠期间（“醒后卒中”）、缺乏目击者或对症状无意识4,5。因此，亟需一种能够确定卒中发病时间的方法，以便将这类患者纳入溶栓治疗的考虑范围。
磁共振成像（MRI）探测活体内的水分子。in vivo 水分子的动态在急性缺血性能量衰竭时受到严重干扰6。最显著的是，由于能量衰竭，水分子在平移（热）运动中所遵循的扩散过程在缺血早期即受到抑制7。这继而导致神经细胞发生缺氧性去极化8。扩散加权磁共振成像（DWI）已成为急性脑卒中的金标准诊断影像技术9。DWI信号在缺血发生后迅速增强，从而可识别缺血组织，但在缺血性脑卒中最初数小时内不表现出时间依赖性10。同样，水分子扩散的定量指标，如表观扩散系数（ADC）或扩散张量的迹（Dav），在缺血组织中也迅速降低，但在动物脑卒中模型10和患者中11，这些指标与脑卒中发作后的时间无明显关联。
定量磁共振成像（qMRI）弛豫参数 qT1、qT2 和 qT1ρ 受水分子中氢原子的旋转运动及其交换过程的调控，在脑组织发生缺血性能量衰竭后，这些参数在脑实质中表现出复杂的时间依赖性变化6。此类随时间变化的特征使得研究人员能够在患者12以及缺血动物模型13,14,15中估算卒中发生时间。在大鼠局灶性卒中模型中，qT1ρ 在缺血发生后几乎立即升高，并在至少6小时内呈线性持续上升13,14。qT1 弛豫时间在缺血脑组织中也以时间依赖的方式增加，其变化可用两个时间常数描述：初始的快速相，随后是持续数小时的缓慢相8,16。由于这种双相性增加，qT1 在卒中时间推断中的应用可能比 qT1ρ MRI 更为复杂15。qT2 弛豫时间在大鼠局灶性卒中中也呈现双相性变化，即在最初一小时内出现短暂缩短，随后随时间呈线性增加13。初始的缩短可由两个并行发生的因素解释：（i）脱氧血红蛋白积聚所导致的所谓“负性血氧水平依赖效应”；（ii）细胞外水向细胞内空间转移17,18。qT2 随时间的增加很可能是由于细胞毒性水肿和/或血管源性水肿，以及随后细胞内大分子结构的破坏所致18。qT1ρ 和 qT2 数据均可在临床前模型中准确估算卒中发生时间14。在临床实践中，qT212 以及 T2 加权信号强度19,20 也已被用于卒中发生时间的推断。
除了定量弛豫时间在半球间的差异外，缺血区域内弛豫时间升高的空间分布也可能作为卒中发病时间的替代指标14。在卒中大鼠模型中，qT1ρ、qT2 和 qT1 弛豫时间升高的区域最初小于由扩散成像定义的缺血病灶，但随时间逐渐扩大14,15,21。因此，将弛豫时间升高区域的空间分布量化为缺血病灶大小的百分比，也可用于估算卒中发病时间14,15。本文描述了利用定量磁共振成像（qMRI）参数在大鼠卒中模型中确定卒中发病时间的实验方案。

<table><tbody><tr><td></td><td></td><td>&lt;strong&gt;磁场强度&lt;/strong&gt;</td><td>&lt;strong&gt;工作频率&lt;/strong&gt;</td></tr><tr><td>MRI 扫描仪</td><td>Agilent, Santa Clara, CA, USA</td><td>9.4T</td><td>400.13 MHz</td></tr><tr><td>线性体积发射射频线圈</td><td>RAPID Biomedical, Rimpar, Germany</td><td>-</td><td>400.13MHz</td></tr><tr><td>主动去耦接收线圈</td><td>RAPID Biomedical, Rimpar, Germany</td><td>-</td><td>400.13MHz</td></tr><tr><td>大鼠头部固定器</td><td>RAPID Biomedical, Rimpar, Germany</td><td></td><td></td></tr><tr><td>i-Stat 便携式血气分析仪</td><td>i-Stat Co, East Windsor, NJ, USA</td><td></td><td></td></tr><tr><td>气动枕式呼吸频率监测仪</td><td>SA Instruments Inc, Stony Brook, NY, USA</td><td></td><td></td></tr><tr><td>啮齿类动物直肠温度监测装置</td><td>SA Instruments Inc, Stony Brook, NY, USA</td><td></td><td></td></tr><tr><td>&lt;strong&gt;名称&lt;/strong&gt;</td><td>&lt;strong&gt;公司&lt;/strong&gt;</td><td></td><td></td></tr><tr><td>&lt;strong&gt;化学试剂&lt;/strong&gt;</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>异氟烷：Attane Vet 1000mg/g</td><td>Piramal Healthcare UK Ltd, Northumberland, UK</td><td></td><td></td></tr><tr><td>2,3,5-三苯基氯化四氮唑 = TTC</td><td>Sigma-Aldrich, Gillinham, Dorset, UK</td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

一种用于估计永久性脑缺血中风发作时间的磁共振成像方案

A Magnetic Resonance Imaging Protocol for Stroke Onset Time Estimation in Permanent Cerebral Ischemia

磁共振成像（MRI）通过检测脑组织水分子扩散系数的降低，提供了一种敏感且特异的急性缺血性脑卒中影像学检测工具。在缺血性脑卒中的大鼠模型中，缺血病灶区（以低扩散为特征）与对侧非缺血半球之间的定量T1和T2 MRI弛豫时间（qT1和qT2）差异随卒中发生后的时间延长而逐渐增大。MRI弛豫时间差异的时间依赖性可通过线性函数进行经验性描述，从而为卒中发生时间提供简单估算。此外，缺血病灶内异常qT1和qT2的体积随时间呈线性增长，为卒中时间判断提供了另一种互补方法。本文介绍了一种基于量化扩散系数的（半）自动化计算机程序，用于在大鼠缺血模型中界定急性缺血性卒中组织。该程序还可测定qT1和qT2弛豫时间的半球间差异，以及病灶内异常qT1和qT2体素的位置与体积。基于qT1和qT2 MRI数据对发病时间估算的不确定性在卒中发生后的前5小时内为±25分钟至±47分钟。最精确的发病时间估算可通过量化异常qT1与qT2病灶体积的重叠部分（称为“Voverlap”，±25分钟）实现，或仅通过量化qT2弛豫时间的半球间差异（±28分钟）获得。总体而言，源自qT2的参数性能优于qT1参数。当前MRI方案已在永久性局灶性脑缺血模型的超急性期阶段进行了验证，可能不适用于短暂性局灶性脑缺血情况。

大鼠的血气分析结果如下：SO2 95.8 ± 3.2%，PaCO2 51.6 ± 2.9 mmHg，pH 7.30 ± 0.04。
在MCAO后4个时间点，从一只代表性大鼠的中央切片中获取的典型Dav、qT2和qT1图像显示在图1a的前三个面板中。图1其他面板中的图像显示了自动检测到的缺血性病灶（红色），以及病灶内qT1升高、qT2升高和Voverlap区域（绿色）。在MCAO后2小时内，缺血性病灶内高qT1区域显著大于高qT2区域（p &lt;0.01），但随时间推移逐渐趋同（图1）。在前两小时内，基于Dav定义的缺血性病灶也大于高qT1区域（p &lt;0.05）和高qT2区域（p &lt;0.05）。
qMRI 参数的时间依赖性如图2所示。所有 qMRI 参数均为 MCAO 后时间（ΔT1：R2 = 0.71，ΔT2：R2 = 0.75，f1：R2 = 0.53，f2：R2 = 0.82，Voverlap：R2 = 0.87）的显著预测因子。根据各参数的均方根误差（RMSE），卒中发作时间估计的不确定性分别为：ΔT1 ± 37 分钟，ΔT2 ± 28 分钟，f1 ± 47 分钟，f2 ± 34 分钟，Voverlap ± 25 分钟。因此，Voverlap 对卒中发作以来时间的估计最为准确。
MCAO 术后约 6 小时对脑组织样本进行 TTC 染色，证实缺血性损伤主要发生在灰质，且不可逆（图 1d）。
<img alt="脑部MRI分析；图像处理；病灶检测；MCAO后时间；图表；T2、T1映射。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/55277/55277fig1.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="图1"> 
图1：一例大鼠缺血性脑卒中引起的定量MRI参数变化。（a）显示了在4小时缺血期间的定量MRI图像示例。前四列分别为Dav图、qT2图、qT1图和T2加权图像。其余各列展示了以不同方式表示自动分割病灶的Dav图。第5列中以红色显示自动检测到的Dav病灶。第6列中Dav病灶以红色显示，qT2值较高的体素以绿色显示。第7列中Dav病灶以红色显示，qT1值较高的体素以绿色显示。第8列中Dav病灶以红色显示，同时qT1和qT2均升高的体素（Voverlap）以绿色显示。（b）显示了MCAO后不同时间点Dav病灶内qT2的分布，以及零时点非病灶区域的qT2分布。（c）显示了相应的qT1分布情况，右侧图例同时适用于（b）和（c）两个子图。（d）显示了动物在MCAO后6小时处死后所获得的TTC染色脑切片。<a href="https://cloudfront.jove.com/files/ftp_upload/55277/55277fig1large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的放大版本。</a>
<img alt="脑缺血后时间与各种因素的关系图，含最佳拟合线和均方根误差（RMSE）条形图用于数据分析。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/55277/55277fig2.jpg" data-altupdatedat="1788250015000" data-alt="图2"> 
图2：脑缺血后时间（post-MCAO）与反映缺血时序的定量磁共振成像（qMRI）参数之间的关系。 （a）显示 f1，（b）f2，（c）Voverlap，（d）ΔT1 ，以及（e）ΔT2。每项参数的最佳拟合曲线（红色实线）和均方根误差（RMSE）条形图（黑色实线）均已标出。虚线代表接受MCAO处理的5只大鼠各自的个体数据。 <a href="https://cloudfront.jove.com/files/ftp_upload/55277/55277fig2large.jpg" target="_blank">请点击此处查看该图的高清版本。</a>

本文描述了一种利用定量磁共振成像（qMRI）参数在大鼠脑卒中模型中估算脑卒中发病时间的实验方案。该方法采用扩散磁共振成像来界定急性期脑卒中病灶，并结合定量T1和T2（qT1和qT2）弛豫时间对脑卒中发生时间进行推断。

MRI 通过检测脑内水分子扩散系数的降低，为急性缺血性卒中的诊断提供了一种敏感且特异的成像工具。在大鼠……

磁共振成像通过测定脑组织的表观扩散系数（ADC）来检测急性缺血性脑卒中，是一种敏感且特异的工具。在缺血性脑卒中的大鼠模型中，缺血病灶内半球间定量T1和T2弛豫时间的差异随着卒中发生后时间的延长而增加。这些差异的时间依赖性可通过线性函数进行经验性描述，因此可提供卒中发生时间的简单估算。缺血病灶内T1和T2弛豫时间延长的组织体积也呈线性增加，为卒中发生时间的判断提供了互补的方法。本文介绍了一种半自动化的计算机程序，该程序利用表观扩散系数（ADC）在永久性局灶性缺血的超急性期勾画出急性缺血性卒中组织。同时，利用缺血性卒中组织内升高的弛豫时间来确定卒中发作的时间。选用体重为300至400克的雄性Wistar大鼠，通过永久性大脑中动脉阻塞诱导局灶性缺血性脑卒中。在手术及MRI实验期间，通过面罩给予异氟烷麻醉大鼠。在颈部做切口后，暴露气管，并将肌肉从气管上分离。扩大伤口以暴露通往颈总动脉（CCA）的路径。在暴露颈总动脉时需避开其旁边的神经束。使用显微钩钩住颈总动脉，以显露颈外动脉（ECA）和颈内动脉（ICA）。用手术线阻断颈总动脉（CCA）的血流。结扎颈外动脉（ECA）。分离颈内动脉（ICA）上的颈动脉体，并定位ICA的分叉处，以确保插入阻断线时能够到达并阻塞左侧大脑中动脉。在颈内动脉（ICA）周围引入一根松散的缝线。将一个夹子插入颈内动脉，使其位置深于缝线。颈外动脉（ECA）保持靠近结扎在颈外动脉周围的双结处。烧灼颈外动脉（ECA）多余部分以防止出血。将结扎线插入ECA，并使颈内动脉（ICA）与ECA对齐。随后将结扎线向前推进至动脉瘤夹处。然后拉紧松散的缝线，使缝线仍可在颈外动脉内滑动。随后移除夹子，继续推进阻塞缝线，直至插入约两厘米。再打一个结，使松结变为双结。缝线打结后，移除牵开器，然后关闭切口。阻塞后立即用耳塞和咬合固定器将大鼠固定于9.4特斯拉磁体中心的支架上。成像过程中，使用置于大鼠躯干下方的水加热垫将异氟烷浓度维持在约2%，温度维持在接近37摄氏度。成像期间持续监测呼吸频率和直肠温度。在阻塞后最多五小时内，以每小时为间隔，连续采集12个位置一致的轴向切片，获取扩散张量迹、CPMG T2和Flash T1的MRI数据。序列参数的详细信息见论文原文。实验结束后，处死大鼠并进行氯化三苯基四氮唑（TTC）染色，以确认大鼠脑组织中缺血的存在。TTC染色的具体步骤详见论文原文。在获得 MRI 数据后，我们接下来致力于开发一种半自动化方法，以检测缺血组织并表征其弛豫特征。T2 弛豫被建模为单指数衰减。通过沿回波时间维度取自然对数，并在每个体素处拟合线性函数，从而得到 T2 图谱。T1弛豫被建模为单指数恢复至平衡磁化状态，并采用二值 chalk 法进行拟合。ADC图谱基于信号随b值呈单指数衰减的假设进行计算。在获得所有定量图像后，可通过倒数ADC图谱识别缺血组织。对这些图谱进行阈值处理，当组织的表观扩散系数（ADC）倒数值超过非缺血组织ADC倒数值中位数的一个中位绝对偏差时，即判定为缺血组织。该过程可自动且客观地完成。在明确缺血组织范围后，计算每个感兴趣区域中T1和T2的分布情况。为了获得对侧半球内T1和T2的分布情况，将缺血组织的兴趣体积进行了镜像反射。在此示例中，可见T1和T2的分布在发病后随时间推移向右偏移。为了描述T1和T2分布随时间的变化，我们使用了两个不同的参数。参数 f 的定义如所示。该参数用于表征缺血病灶中具有异常高或低 T1 或 T2 值的体素所占比例的经验性参数化方法。要求在 T1 或 T2 图中，每个体素均可被归类为具有高值、低值或正常值。缺血病灶中的高T1或T2值定义为超过非缺血感兴趣区域T1或T2中位数以上1/2最大值的数值。F1为具有高T1值的缺血体素所占比例，F2为具有高T2值的体素所占比例。其次，计算在ADC识别出的缺血组织区域内同时具有高T1和高T2值部分的重叠体积，并以全脑总体积进行标准化。对所有大鼠在所有测量时间点的 F1、F2 和重叠体积进行计算，随后分别通过拟合线性模型反向推算缺血起始时间。由此可计算出起始时间的不确定性。这些不确定性通过线性拟合的均方根误差进行参数化。在弥散阳性卒中病灶中，所有参数均随时间呈线性增加。根据均方根误差条，本方案对卒中发作时间的估计准确度可达半小时。总体趋势表明，T2 数据的性能优于 T1，而确定发病时间的最佳准确性来自于 T1 和 T2 同时升高的重叠区域的体积。由于这些定量 MRI 参数对缺血引起的病理生理变化具有不同的敏感性，因此 T1 和 T2 异常的区域在缺血病灶内呈异质性分布。这表明定量 MRI 参数可能也能够反映组织状态。本文介绍了一种 MRI 方案，可较为准确地估算卒中发病时间，从而在永久性缺血期间提供有关脑组织状态的信息。量化弛豫时间以估算卒中发作时间的优势在于，其结果不受技术因素（如磁场不均匀性和质子密度）引起的固有变异影响，包括缺血病灶内预期的磁场变化。需要注意的是，当前方案仅适用于永久性缺血，且论文中给出的MRI数据采集参数是针对所使用的9.4特斯拉MRI扫描仪的。我们在附带论文中的前期研究表明，该方法在4.7特斯拉下同样具有准确性。总体而言，我们认为本方案可应用于包括抗缺血治疗研究在内的临床前脑卒中研究。

a-magnetic-resonance-imaging-protocol-for-stroke-onset-time

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科研

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Neuroscience

神经科学

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一种用于估计永久性脑缺血中风发作时间的磁共振成像方案

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